曲美他嗪在急性心肌梗死患者急診冠脈介入治療中的應(yīng)用價值＊

西安市第四醫(yī)院心內(nèi)科（西安710004） 高 暉 謝芳元 張 清 郭旭昌

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)（Percutaneous coronary intervention，PCI）是治療冠心病，緩解患者癥狀，提高生活質(zhì)量，改善預(yù)后的一種有效方法，已成為急性ST抬高心肌梗死（ST－elevation acute myocardial infarction，STEMI）的首選再灌注治療方法，它使心梗的病死率大大降低［1～2］。然而，某些患者并沒有從中獲益，術(shù)后心血管事件發(fā)生率仍然較高，這可能與PCI術(shù)后心肌的微循環(huán)障礙以及缺血心肌的損傷密切相關(guān)。曲美他嗪（TMZ）是一種具有獨特作用機制的抗心肌缺血藥物［3～4］。本研究擬觀察TMZ在急性心肌梗死患者急診冠脈介入治療中的應(yīng)用價值。

資料與方法

1 臨床資料 選擇我院2010年1月至2012年1月期間急診行PCI治療的急性ST段抬高心梗患者150例，入選均符合：典型臨床表現(xiàn)、心電圖動態(tài)演變及心肌酶異常，符合中華醫(yī)學會心血管病學分會2009年公布的《ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》。也符合排除標準：主動脈夾層及主動脈瘤，急性肺栓塞、心包炎、心肌炎；發(fā)熱、急慢性感染、血液系統(tǒng)性疾病、惡性腫瘤及自身免疫性疾??；嚴重肝、腎、腦、肺等功能障礙。入選病例隨機分為兩組，其中TMZ組：75例（男43例，女32例），年齡58．62±6．78歲。并發(fā)高血壓53例，糖尿病18例，有吸煙史39例。膽固醇5．29±1．18mmol／L，低密度脂蛋白2．14±0．28mmol／L；對照組：75例（男42例，女33例），年齡59．32±7．81歲。并發(fā)高血壓51例，糖尿病17例，有吸煙史38例。膽固醇5．16±1．31mmol／L，低密度脂蛋白2．09±0．33mmol／L。兩組患者在年齡、性別、吸煙率及糖尿病、高血壓、血脂紊亂等疾病構(gòu)成上無顯著性差異（P＞0．05），具有可比性。

2 治療方法 TMZ組除接受常規(guī)治療外，于術(shù)前2h給予負荷量曲美他嗪（TMZ，天津施維雅公司生產(chǎn)）60mg頓服，以后20mg，3次／d，持續(xù)12周。對照組接受常規(guī)治療。兩組均采用相同的基礎(chǔ)治療如抗栓、β－受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、他汀類藥物等。

3 相關(guān)指標的檢測 觀察并記錄PCI術(shù)中TIMI血流的情況，測定由兩位醫(yī)師獨立進行計數(shù)，取其均值。并分別測定PCI術(shù)后24h、48h的cTnI及48h的hs－CRP。術(shù)前、術(shù)后3月分別行心臟彩超，測量左室射血分數(shù)（LVEF，以標準Simpson法測算）。以上各項指標測定均由本院固定專業(yè)技術(shù)人員完成。各項觀察結(jié)果用統(tǒng)一觀察表記錄。

4 統(tǒng)計學處理 本組對數(shù)據(jù)采用SPSS14．0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，兩樣本均數(shù)間的比較采用t檢驗，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗，以P ＜0．05為有顯著性差異，P ＜0．01為有極顯著性差異。

結(jié) 果

1 兩組在PCI后血清cTnI、血清hs－CRP水平的比較 見表1。兩組PCI術(shù)前cTnI的水平無顯著性差異（P ＞0．05）；兩組PCI術(shù)后24h和48h時間點的cTnI水平較術(shù)前均升高（P＜0．05）；對照組升高幅度較TMZ組更高（P ＜0．05）。兩組PCI術(shù)前hs－CRP的濃度無顯著性差異（P ＞0．05）；兩組PCI術(shù)后48h時間點的hs－CRP的濃度均升高，對照組升高幅度較TMZ組更高（P ＜0．05）。

表1 兩組患者血清指標比較（±s）

表1 兩組患者血清指標比較（±s）

指 標 TMZ組 對照組PCI術(shù)前cTnIng／ml） 0．04±0．03 0．04±0．02 24hcTnI（ng／ml） 0．20±0．35 0．53±0．57 48hcTnI（ng／ml） 0．30±0．45 0．73±0．67 PCI術(shù)前hs－CR（mg／L） 4．03±1．35 4．5±1．46 48hhs－CRP（mg／L） 5．14±1．52Δ 8．36±1．25

2 PCI術(shù)中TIMI血流的比較 見表2。術(shù)中TIMI血流為III級的比率，TMZ組（90．67%）略高于對照組（80%），但無顯著性差異（P ＞0．05）。

表2 術(shù)中TIMI血流比較

3 兩組患者左室射血分數(shù)比較 見表3。PCI術(shù)后3月LVEF值，TMZ組高于對照組（P＜0．05）。

表3 兩組患者左室射血分數(shù)比較（±s）

表3 兩組患者左室射血分數(shù)比較（±s）

指 標 TMZ組 對照組PCI術(shù)前LVEF值（%） 51±3 49±5 PCI術(shù)后3月LVEF值（%） 58±2 51±3

討 論

ST段抬高心肌梗死治療的原則是盡早、完全、持續(xù)開通梗死相關(guān)血管，恢復(fù)心肌細胞的再灌注。急診PCI治療是首選再灌注治療方法，但PCI操作可引起局部血管內(nèi)膜損傷及隨后的一系列炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致一定程度的心肌損傷，術(shù)后肌鈣蛋白、肌酸激酶同功酶（CKMB）等心肌損傷標記物升高［5～6］，PCI術(shù)后心肌損傷機制目前認為主要與下述原因有關(guān)：①PCI術(shù)中被擴張的狹窄冠脈及其鄰近側(cè)枝的短暫性閉塞及冠脈痙攣［7］；②由單次球囊擴張、多次球囊擴張時間過長及擴張壓力過高［8］導(dǎo)致的暫時性冠狀動脈供血與心肌代謝失衡，引起心肌缺血缺氧，導(dǎo)致心肌的微小損傷；③PCI術(shù)中出現(xiàn)的血管微顆粒，如血管內(nèi)纖維物質(zhì)的碎屑、斑塊微顆粒、膽固醇結(jié)晶及血凝塊等所導(dǎo)致的微循環(huán)障礙。最主要原因還是由于PCI術(shù)中的微循環(huán)障礙及缺血心肌受損，因此若能在PCI前予以一定的藥物干預(yù)，改善心肌的微循環(huán)，減少缺血心肌的損傷，就可以改善患者的預(yù)后。

曲美他嗪TMZ［1－［2，3，4－三甲基苯唑］哌嗪二氫鹽酸，為哌嗪類衍生物，是一種新型的抗心肌缺血藥，主要通過抑制3－酮酰輔酶A硫解酶而抑制心肌脂肪酸β氧化，增加葡萄糖氧化，改善糖酵解與糖氧化耦聯(lián)，優(yōu)化心肌細胞能量代謝。大量基礎(chǔ)研究證實，TMZ能減少細胞內(nèi)H＋、Ca2＋、Na＋的超載，抑制氧自由基生成，穩(wěn)定線粒體膜功能狀態(tài)，具有抗氧化、抗凋亡等多種細胞保護作用，且不影響血流動力學，無負性肌力作用。缺血－再灌注動物模型的研究證明：TMZ能夠減少缺血－再灌注損傷，限制中性粒細胞浸潤和血小板聚集，還具有抗氧化作用［9］。在我們的研究當中，兩組PCI術(shù)后cTnI平均水平較術(shù)前升高，提示PCI操作可導(dǎo)致一定程度的心肌損傷，但TMZ治療組術(shù)后cTnI水平低于常規(guī)治療組，提示術(shù)前給予TMZ可減少PCI術(shù)引發(fā)的缺血心肌的損傷。

C－ 反應(yīng)蛋白（C－reactive protein，CRP）是一種非特異性炎癥標志物，主要由肝細胞合成是炎癥反應(yīng)的敏感指標，心血管疾病多采用免疫放射分析法（IRMA）或酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）等較敏感的方法來測定血清或體液中較低濃度的CRP，即所謂的高敏CRP（hs－CRP），Azar等［10］研究發(fā)現(xiàn) PCI術(shù)后 hs－CRP即顯著升高，至術(shù)后48h達峰值，術(shù)后hs－CRP升高提示血管內(nèi)膜炎癥反應(yīng)顯著，而炎癥反應(yīng)是心肌再灌注損傷的重要表現(xiàn)，可作為PCI術(shù)后再發(fā)心臟事件的獨立預(yù)測因子［11］。目前有關(guān)TMZ對PCI術(shù)后的心肌損傷的保護機理研究不多，我們認為可能與TMZ抗炎、抑制自由基、抗氧化等作用有關(guān)。本研究觀察急性心?；颊逷CI術(shù)前、術(shù)后hs－CRP的變化，發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后兩組hs－CRP均升高，提示PCI術(shù)存在再灌注損傷，在短時間內(nèi)加重炎癥反應(yīng)，但TMZ治療組術(shù)后hs－CRP水平低于常規(guī)治療組，提示術(shù)前給予TMZ可減少PCI術(shù)引發(fā)的缺血心肌的損傷。本研究還發(fā)現(xiàn)TMZ能顯著提高患者3個月的LVEF該機制：①TMZ通過它的一系列改善心肌代謝的藥理作用，優(yōu)化了處于再灌注不良狀態(tài)下的心肌細胞的能量代謝，增加了其對缺氧的耐受力而存活，沒有發(fā)生壞死或凋亡。國外的List研究亦顯示急性心?；颊呒痹\PCI時應(yīng)用TMZ可使抬高的ST段更快地回到基線［12］。②TMZ減輕了心肌缺血再灌注損傷，改善了心肌功能。③TMZ可減輕心肌細胞內(nèi)酸中毒，糾正跨膜離子轉(zhuǎn)運紊亂與細胞內(nèi)鈣超載，減少氧自由基產(chǎn)生，維持線粒體功能，抑制心肌組織中中性粒細胞侵潤。正是由于上述機制使處于再灌注不良狀態(tài)的心肌細胞增強了對缺氧的抵抗力，從而使心功能得到改善。

冠狀動脈的TIMI血流分級目前仍廣泛應(yīng)用于介入手術(shù)時評價冠狀動脈外膜血管血流情況，并發(fā)揮了重要作用，TIM IIII級是指完全再灌注，造影劑在冠狀動脈內(nèi)迅速充盈和清除。本研究觀察結(jié)果表明：TMZ治療組患者冠脈血流為IIII級的比率略高于對照組，但無顯著性差異，該結(jié)果可能與研究樣本量小及TIMI血流分級的局限性，重復(fù)性差、主觀性強等因素有關(guān)。綜上所述，急性心梗患者急診PCI術(shù)前、術(shù)后應(yīng)用TMZ可改善心肌的微循環(huán)，減少缺血心肌的損傷，使患者心功能得到改善，從而改善患者的預(yù)后。

本研究觀察尚有不足之處，受條件限制，未能通過核磁共振顯像觀察存活心肌情況，后者在臨床上更有說服力。

［1］ Slber S，Albertsson P，Aviles EF，et al.Guidelines for percutaneous coronary intervention．The task force for percutaneous coronary intervention of the european society of cardiology［J］．Eur Heart J，2005，26（2）：804－847．

［2］ Antman EM，Anbe DT，Armstrong PW，et al．ACC／AHA guidelines for the management of patients with ST－elevation myocardial infartion－executive summary．A report of American college of cardiology／American heart association task force on practice guidelines（writing committee to revise the 1999guidelines for the management of patients with acute myocardial infartion）［J］．Am Coll Cardiol，2004，44（4）：671－719．

［3］ Banach M，Rysz J，Goch A，et al．The role of trimetazidine after acute myocardial infartion［J］．Curr Vasc Pharmacol，2008，6（1）：282－291．

［4］ 董曉冬，胡大一，賈三慶，等．曲美他嗪治療急性心肌梗死的臨床研究［J］．中華內(nèi)科雜志，2007，46（8）：633－666．

［5］ 賈永平，楊志健，張寄南，等．經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)后血肌鈣蛋白I對預(yù)后的意義［J］．中國介入心臟病雜志，2000，8（3）：124－126．

［6］ Cantor WJ，Newby LK，Christenson RH，et al．Symphony and 2nd symphony cardiac markers substudy investigators．Prognostic significance of elevated troponin I after percutaneous coronary intervention［J］．J Am Coll Cardiol，2002，39（3）：1738–1744．

［7］ Abdelmeguid A E，Whitlow PL，Sapp SK，et al．Longterm outcome of transient，uncomplicaled in－laboratory coronary artery closure［J］．Circulalion，1995，91（11）：2733－2741．

［8］ Bertinchant JP，polge A，Ledermann B，et al．Relation of minor cardiac troponin I elevation to late cardiac events after uncomplicated elective successful percutaneous transluminal coronary angioplasty for angina pectoris［J］．Am Cardiology，1999，84（1）：51－57．

［9］ Stanley WC，Marzilli M．Metabolic therapy in the treat－ment of ischaemic heart disease：the pharmacology of trimetazidine［J］．Fund Clin Phamacol，2003，17（4）：133－145．

［10］ Azar RR，Mckay RQ，Kieman FJ，et al．Coronary angioplasty induce asystole Inflammation response［J］．Am J Cardiol，1997，50（11）：1476－1475．

［11］ Almagor M，Keren A，Banai S．Increased C－reactive protein level after coronary stent implantation in patients with stable coronary artery disease［J］．Am Heart J，2003，145（2）：248－253．

［12］ Steg PG，Grollier G，Gallay P，et al．A randomized double－blind trial of intravenous trimetazidine as adjunctive therapy to primary angioplasty for acute myocardial infarction［J］．Int J Cardiol，2001，77（3）：263－273．