血管瘤外用藥物治療的研究進(jìn)展

血管瘤（infantile hemangioma，IH）是嬰幼兒最常見的先天性良性血管腫瘤，好發(fā)于女性，男女發(fā)病比例約為1：3～1：4。血管瘤在新生兒中的發(fā)病率為2%～3%，1歲以下兒童的發(fā)病率約為10%，而早產(chǎn)兒或低體重新生兒的發(fā)病率可高達(dá)22%～30%。血管瘤可發(fā)生于全身各處，如：皮膚、肌肉、骨以及腦、肝、心臟等臟器，其中發(fā)生于頭頸部（60%）最多，其次是軀干（25%）和四肢（15%）。大多數(shù)血管瘤能夠自行消退，病程可分為增殖期、消退期和消退完成期。一般1 歲以內(nèi)為增殖期，有時(shí)會延長到出生后18個(gè)月內(nèi)，隨后逐漸過渡至消退期。盡管85%～90%的IH在7～10歲時(shí)可自然消退，但一些嚴(yán)重的血管瘤會永久存在，甚至?xí)绊懙綃雰旱暮粑鸵暳皦浩认噜彽闹匾鞴佟Ｒ虼?，部分血管瘤需要治療以加速其縮小的進(jìn)程[1]。

目前，血管瘤的增殖及消退機(jī)制尚未完全明確，治療上也無根治方法。根據(jù)血管瘤的部位、大小、范圍、深度（淺表血管瘤、深部血管瘤、混合型血管瘤）、分期、功能影響以及對患兒的心理影響等不同因素，其治療方法的選擇也不相同。較小、處于穩(wěn)定期或消退期的血管瘤可以采用等待觀察；淺表血管瘤可采用局部外用軟膏、激光、激光+激素治療；深部血管瘤可采用類固醇激素、平陽霉素瘤內(nèi)注射治療；多發(fā)性、重癥或生長迅速的血管瘤首選口服激素或普萘洛爾治療，治療無效時(shí)亦可采用干擾素皮下注射治療；早期血管瘤的首選治療方案一般不推薦手術(shù)治療。但是以上治療效果不一，且全身用藥副反應(yīng)大，給患兒及患兒家屬心理、生理和經(jīng)濟(jì)上帶來極大的負(fù)擔(dān)。近年來，局部藥物外用治療血管瘤取得較滿意的效果，且用藥方便并盡可能避免全身副反應(yīng)。本文就目前血管瘤的局部外用藥物治療現(xiàn)狀及結(jié)合近年來的文獻(xiàn)做一綜述。

1 咪喹莫特

咪喹莫特（ imiquimod）為全新的非核苷類異環(huán)胺類化合物，化學(xué)名1-（2-甲基丙基）-4-氨基-1 H-咪喹并[4，5-C]喹啉。5%咪喹莫特乳膏是1997年美國FDA 批準(zhǔn)上市，作為新型外用免疫調(diào)節(jié)劑，咪喹莫特治療尖銳濕疣效果好、安全、復(fù)發(fā)率低。咪喹莫特還可用于抗皰疹病毒和治療某些皮膚腫瘤，且適應(yīng)證正在不斷擴(kuò)大。臨床用于治療嬰幼兒血管瘤，目前也取得了一定療效。Martinez[2]和美國學(xué)者Hazen等[3]最早開始應(yīng)用咪喹莫特治療嬰幼兒血管瘤。從目前少量的臨床應(yīng)用報(bào)道來看，對中、小型表淺、混合性血管瘤應(yīng)用咪喹莫特治療有一定療效。應(yīng)用咪喹莫特治療79例嬰幼兒血管瘤患者，用法為3～7次/周，療程為12～17周。在治療前、治療中及治療后應(yīng)用皮損面積、顏色、體積、深度變化等來評價(jià)治療效果。79例患者，痊愈19例，好轉(zhuǎn)46例，顯效10例，無效3例，復(fù)發(fā)1例。其主要優(yōu)點(diǎn)是用藥方便、可控，且無全身不良反應(yīng)、血藥濃度低。局部副反應(yīng)有紅斑、瘙癢、脫皮、局部皮膚紋理改變等，輕微可耐受，部分副反應(yīng)，如：糜爛、結(jié)痂、潰瘍、瘢痕或?yàn)榫植恐委熯^度引起[4-7]。外用咪喹莫特后，在用藥局部可誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)和多種細(xì)胞因子產(chǎn)生，包括IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-12、GM-CSF、MCP-1α（單核細(xì)胞趨化蛋白-1α）、MCP-1β等。其中IFN-α可促進(jìn)血管瘤消退，IL-12具有抑制腫瘤以及抗血管生成作用，可能在咪喹莫特誘導(dǎo)血管瘤消退過程中發(fā)揮重要作用[4]。

2 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑

他可莫司（taerolimus，F(xiàn)K506）/吡美莫司（Pimecrolimus），是器官移植領(lǐng)域常用的免疫抑制藥物，近年來也被用于治療嬰兒皮膚血管瘤。通過與細(xì)胞內(nèi)免疫嗜素FK結(jié)合蛋白（FKBP）結(jié)合而抑制Th細(xì)胞釋放IL-2、IL-3、IFN-γ并抑制IL-2R表達(dá)，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，有助損傷退化。在此過程中，Ca2+-CaN-NF-AT信號通路啟動血管發(fā)育及后期血管與周圍組織之間的交聯(lián)[8]，可能是鈣調(diào)磷酸酶抑制劑誘導(dǎo)血管瘤消退過程中發(fā)揮重要作用。Lazaridou 等[9]應(yīng)用0.03%他克莫司或1%吡美莫司局部外用治療局部類固醇治療無效的6例表淺IH患者，其中男3例，女3例。治療方法為第1個(gè)月連續(xù)外用他克莫司或吡美莫司2次/天，以后每月連續(xù)2周用藥、2周停藥間斷進(jìn)行，且連續(xù)用藥不能>6周，直至治療完成，以免引起系統(tǒng)和局部副反應(yīng)。在治療前、治療中及治療后應(yīng)用皮損大小、顏色、皮損體積變化來評價(jià)治療效果。療效分級包括基本痊愈（腫瘤消退大于80%）、顯效（腫瘤消退50%～80%）、好轉(zhuǎn)（腫瘤消退20%～50%）以及無效（腫瘤消退低于20%）。6例患者中，接受0.03%他克莫司治療的4例患者中好轉(zhuǎn)2例，顯效1例，無效1例；接受1%吡美莫司治療的2例患者中，好轉(zhuǎn)1例，顯效1例。所有患者在治療過程中未見出血、過敏反應(yīng)等并發(fā)癥。

3 外用糖皮質(zhì)激素

口服激素治療一直是治療重癥血管瘤的一線藥物。目前，臨床上治療血管瘤的最常用方法為激素療法，比如：使用潑尼松，兒童若長期使用腎上腺皮質(zhì)激素，不良反應(yīng)多且重，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至生命周期，其不良反應(yīng)主要有血糖升高，水鈉潴留，骨質(zhì)疏松、感染以及不利于嬰兒生長等[10]。近年來，不少學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素軟膏局部外用治療嬰幼兒血管瘤有效，尤其適用于顏面淺表、小型血管瘤的治療。Pandey[11]外用糖皮質(zhì)激素軟膏治療45例表淺血管瘤，藥物用法為每日涂擦患處2次，直至皮損治愈，有效率86.5%（39例），消退率50%（23例），好轉(zhuǎn)率36.5%（16例）。其主要優(yōu)點(diǎn)是相比局部注射用藥不良反應(yīng)少、疼痛癥狀輕、方便、可控，無明顯局部刺激性。個(gè)別病例的局部副作用有輕微癢、皮膚刺激性。

4 β-受體阻滯劑

Léauét-Labrèze[12]發(fā)現(xiàn)普萘洛爾（心得安）可以有效控制重癥血管瘤的增殖，并促進(jìn)其消退。普萘洛爾是非選擇性β腎上腺素受體阻滯藥，主要用于治療心律失常、心絞痛及高血壓?？诜蛰谅鍫栔委熢錾谘芰霭踩行В涣挤磻?yīng)遠(yuǎn)低于激素，目前是治療重癥血管瘤的一線推薦藥物。心得安對于治療各型、各期、各年齡段的血管瘤均有效，但臨床口服治療不便之處有療程必須足夠，一般需服藥6個(gè)月以上，即持續(xù)到血管瘤進(jìn)入自然消退期（1歲以上）。停藥后易反彈，尤其在深部（皮下）血管瘤更加明顯，應(yīng)該繼續(xù)服藥，直到血管瘤穩(wěn)定和消退完成。β受體阻滯劑系統(tǒng)治療IH的副作用主要有心動過緩、低血壓、低血糖、支氣管痙攣、電解質(zhì)失調(diào)、影響睡眠、胃腸道不適等。因此，口服治療療程長，副作用較大，限制了其臨床應(yīng)用。Christine Léauté-Labrèze認(rèn)為普萘洛爾治療小兒血管瘤可能的機(jī)制為：①引起血管收縮，致使瘤體局部顏色變暗，質(zhì)地變軟；②通過抑制成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達(dá)，從而促進(jìn)瘤體消退；③加速瘤體增生內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。但確切治療機(jī)制尚須進(jìn)一步研究。有學(xué)者[13]發(fā)現(xiàn)1%普萘洛爾軟膏治療IH有效，用藥方法為2次/日局部外用，直至皮損治愈。45例IH患者中59%（27例）退化效果明顯、6例停止生長、15%（8例）無效。局部外用治療可避免口服給藥的系統(tǒng)副作用，但透皮吸收量少，難以達(dá)到理想的治療效果。

馬來酸噻嗎洛爾也是一種非選擇性β腎上腺能受體阻滯劑，其作用強(qiáng)度為普萘洛爾的8倍。 Khunger等[14]使用0.5%噻嗎洛爾滴眼液治療一例18月大的PHACES綜合癥患者。PHACES綜合征是指患者具有顱后窩畸形（posterior fossa malformations，P）、血管瘤（hemangioma，H）、動脈異常（arteria anormalies，A）、主動脈狹窄和（或）心臟缺損（coarctation of the aorta and/or cardiac defects，C）、眼部異常（eye abnormalities，E） 及胸骨裂隙（sternal defects ，S）。治療方法為2次/日，10滴/次，3天后發(fā)現(xiàn)眼部紅斑消退，1周后皮損變平，減小50%，眼部可睜開且畸形的耳朵也有改善、8周后癥狀完全消失，12周后停藥，停藥1個(gè)月后病變沒有復(fù)發(fā)。用藥4周后唯一的局部副反應(yīng)為局部皮膚瘙癢，未見系統(tǒng)副反應(yīng)。Chakkittakandiyil 等[15]進(jìn)行的一項(xiàng)對0.5%或0.1%噻嗎洛爾凝膠，2次/日局部外用治療表淺、混合血管瘤的多中心研究， 73例患者中，應(yīng)用0.5%噻嗎洛爾62例，0.1%噻嗎洛爾11例。平均年齡4.27月，平均治療時(shí)間3.4月。72例效果顯著（皮損體積、顏色消退明顯）。Oranje 等[16]用0.5%噻嗎洛爾凝膠治療20例IH患者，局部外用3～4次/日，治療1～4個(gè)月，17例淺部IH效果顯著，表現(xiàn)增殖期的IH生長變慢，消退期IH消退加快，但3例深部IH治療無效。提示噻嗎洛爾作為非選擇性β腎上腺素受體阻滯劑對于局部治療嬰兒血管瘤，特別是表淺的血管瘤是安全、有效的，且無系統(tǒng)副反應(yīng)。

目前，國內(nèi)外仍沒有一種外用藥物能根治各種類型的血管瘤，特別是深部血管瘤尚缺乏有效的外用治療藥物，而IH主要存在真皮及皮下，且IH的厚度在5mm以下，普通劑型的藥物無法滲透到瘤體中心，這也是目前局部用藥的療效遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及系統(tǒng)用藥的主要原因，故需要藥物可以達(dá)到足夠深度，才能發(fā)揮作用。因此，迫切需要開發(fā)透皮吸收性強(qiáng)、靶向性好，更加安全有效的外用血管瘤治療藥物。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Storch CH，Hoeger PH.Propranolol for infantile haemangiomas： insights into the molecular mechanisms of action[J].Br J Dermatol，2010，163（2）：269-274.

[2]Martinez MI，Sanchez-Carpintero I，North PE，et al.Infantile hemangioma： clinical resolution with 5% imiquimod cream[J].Jr Arch Dermatol，2002，138（7）：881-884.

[3]Hazen PG，Carney JF，Engstrom CW，et al.Proliferating hemangioma of infancy： successful treatment with topical 5% imiquimod cream[J].Pediatr Dermatol，2005，22（3）：254-256.

[4]Ho NT，Lansang P，Pope E.Topical imiquimod in the treatment of infantile hemangiomas： a retrospective study[J].J Am Acad Dermatol，2007，56（1）：63-68.

[5]Mascarenhas R，Guiote V，Agro J，et al.Ulcerated Infantile Hemangioma Treated With Imiquimod[J].Dermatology，2011，17（9）：13.

[6]Jiang C，Hu X，Ma G，et al.A prospective self-controlled phase II study of imiquimod 5% cream in the treatment of infantile hemangioma[J].Pediatr Dermatol，2011，28（3）：259-266.

[7]McCuaig CC，Dubois J，Powell J，et al.A phase II，open-label study of the efficacy and safety of imiquimod in the treatment of superficial and mixed infantile hemangioma[J].Pediatr Dermatol，2009，26（2）：203-212.

[8]Graef IA，Chen F，Chen L，et al.Signal transduced by Ca2+ / calcineurin and NFATc3/ c4 pattern the developing vasculature[J].Cell，2001，105（7）：863-875.

[9]Lazaridou E，Giannopoulou C，Apalla Z，et al.Calcineurin inhibitors in the treatment of cutaneous infantile haemangiomas[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2010，24（5）：614-615.

[10]Zarem HA，Edgerton MT.Induced resolution of cavernous hemangiomas following prednisone therapy[J].Plast Reconstr Surg，1967，39（1）：76-83.

[11]Pandey A，Gangopadhyay AN，Sharma SP，et al.Evaluation of topical steroids in the treatment of superficial hemangioma [J].Skinmed，2010，8（1）：9-11.

[12]Léauté-Labrèze C，Dumas de la Roque E，Hubiche T，et al.Propranolol for severe hemangiomas of infancy[J].N Engl J Med，2008，358（24）：2649-2651.

[13]Kunzi-Rapp K.Topical，propranolol therapy for infantile hemangiomas[J].Pediatr Dermatol，2012，29（2）：154-159.

[14]Khunger N，Pahwa M.Dramatic response to topical timolol lotion of a large hemifacial infantile haemangiomaassociated with PHACE syndrome[J].Br J Dermatol，2011，164（4）：886-888.

[15]Chakkittakandiyil A，Phillips R，F(xiàn)rieden IJ，et al.Timolol Maleate 0.5% or 0.1% Gel-Forming Solution for Infantile Hemangiomas： A Retrospective， Multicenter， Cohort Study[J].Pediatr Dermatol，2012，29（1）：28-31.

[16]Oranje AP，Janmohamed SR，Madern GC，et al.Treatment of small superficial haemangioma with timolol 0.5% ophthalmic solution： a series of 20 cases [J].Dermatology，2011，223（4）：330-334.