銀杏達(dá)莫注射液治療早期糖尿病腎病療效的Meta分析

[摘要] 目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)銀杏達(dá)莫注射液治療早期糖尿病腎病（DN）的療效。 方法 計(jì)算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)字化期刊數(shù)據(jù)庫，納入銀杏達(dá)莫注射液治療早期DN的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)和療效指標(biāo)合并分析。 結(jié)果 經(jīng)檢索得到13個(gè)RCT，合計(jì)768例患者，所納入試驗(yàn)方法質(zhì)量學(xué)較低且樣本含量較小，“漏斗圖”呈不對(duì)稱分布，提示可能存在發(fā)表偏倚及試驗(yàn)方法質(zhì)量低下，發(fā)表偏倚提示陰性結(jié)果的試驗(yàn)可能未發(fā)表。 結(jié)論 Meta分析結(jié)果顯示，銀杏達(dá)莫注射液試驗(yàn)組在降低早期糖尿病腎病患者24 h尿微量白蛋白排泄率、血尿素氮、甘油三酯、血液黏度、纖維蛋白原、MDA并提高SOD方面均尚需要設(shè)計(jì)嚴(yán)格、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以證實(shí)。

[關(guān)鍵詞] 銀杏達(dá)莫注射液；糖尿病腎?。籑eta分析

[中圖分類號(hào)] R587.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2012）28-0103-05

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病主要的慢性并發(fā)癥，也是糖尿病患者主要的死亡原因。微量白蛋白尿被認(rèn)為是DN腎臟早期損害的臨床標(biāo)志。此期積極而有效的治療有可能逆轉(zhuǎn)腎臟形態(tài)和功能的改變或阻止其進(jìn)展；反之，多數(shù)患者將進(jìn)展為臨床期腎病，出現(xiàn)臨床蛋白尿，最終發(fā)展為腎功能不全。

研究結(jié)果表明，銀杏葉制劑所含有效成分具有多方位的藥理作用，已被廣泛應(yīng)用于心腦血管及相關(guān)疾病的防治中[1]。銀杏達(dá)莫注射液是一種新型的銀杏葉提取物復(fù)合制劑，其主要成分為銀杏黃酮甙、銀杏苦內(nèi)酯、白果內(nèi)酯及雙嘧達(dá)莫，有抗氧化應(yīng)激、拮抗血小板活化因子（PAF）、降血脂、改善血液流變學(xué)狀態(tài)等作用[2，3]。目前已有許多有關(guān)銀杏達(dá)莫注射液治療早期糖尿病腎病的小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但由于樣本量偏小，檢驗(yàn)效能偏低，其結(jié)果的可靠性不高。因此有必要進(jìn)行銀杏達(dá)莫注射液治療早期糖尿病腎病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），無論是否采用盲法和隱藏分組。

1.1.2 研究對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病的診斷均符合WHO（1980、1985、1999年）或ADA（1997年）的標(biāo)準(zhǔn)；②依照Mogensen分期法，測(cè)定24 h尿微量白蛋白排泄率（24hUAER）（30～300） mg/24 h者；③年齡>18歲的1、2型糖尿病人群，性別無限制。排除標(biāo)準(zhǔn)：①因泌尿系統(tǒng)感染、發(fā)熱、心力衰竭、酮癥酸中毒及近期用腎毒性藥物等引起尿微量白蛋白尿情況。②1、2型糖尿病以外的其他糖尿病所致的腎損害（例如妊娠糖尿?。?。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組行常規(guī)降糖、抗高血壓等治療；試驗(yàn)組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用銀杏達(dá)莫注射液。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要指標(biāo)：24 h尿微量白蛋白排泄率（24 h UAER）、血尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）；次要指標(biāo)：紅細(xì)胞變形指數(shù)、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、全血黏度、血漿黏度、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、纖維蛋白原、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（P2 hBG）及糖化血紅蛋白（HbA1c）。

1.1.5 文獻(xiàn)剔除標(biāo)準(zhǔn) ①原始文獻(xiàn)未設(shè)對(duì)照組；②實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)奈墨I(xiàn)；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④綜述性文獻(xiàn)；⑤原始文獻(xiàn)未含全文；⑥數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)。

1.2文獻(xiàn)檢索策略

以“糖尿病腎病，銀杏達(dá)莫，銀杏達(dá)莫注射液”為檢索詞計(jì)算機(jī)檢索以下數(shù)據(jù)庫：中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI，1980～2011年）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（1989～2011年）、萬方數(shù)字化期刊數(shù)據(jù)庫（1982～2011年），顯示方法為概要顯示。同時(shí)，采用文獻(xiàn)追溯使資料盡可能詳盡。最后， 根據(jù)摘要查出與本研究相關(guān)的文獻(xiàn)并獲取全文。

1.3數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.3.1 數(shù)據(jù)提取 用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表，由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立提取資料數(shù)據(jù)，提取的數(shù)據(jù)包括研究特征、研究設(shè)計(jì)、受試者及治療方法的特征、測(cè)量結(jié)果、不良反應(yīng)等。提取數(shù)據(jù)不一致時(shí)，相互核對(duì)是否有提取錯(cuò)誤，發(fā)生分歧時(shí)通過討論或由第3位研究者協(xié)助解決。

1.3.2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)按Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.0.0版關(guān)于RCT的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行：①隨機(jī)方法是否正確；②是否采用盲法；③是否做到分配隱藏；④有無失訪或退出；如有失訪或退出時(shí)，是否采用意向治療分析（ITT）。所有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均滿足者，發(fā)生選擇性偏倚、實(shí)施偏倚、損耗性偏倚和測(cè)量偏倚的可能性最低，評(píng)為A級(jí)；如其中任何一條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅部分滿足（或不清楚），則該研究存在相應(yīng)偏倚的可能性為中等，評(píng)為B級(jí)；如其中任何一條或多條完全不滿足（未使用或不正確），則該研究存在相應(yīng)偏倚的高度可能性，評(píng)為C級(jí)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

用Rev Man4.2軟件進(jìn)行Meta分析。對(duì)具有同一療效指標(biāo)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析。首先對(duì)各研究效應(yīng)量進(jìn)行異質(zhì)性Q檢驗(yàn)，P > 0.05說明各研究同質(zhì)性較好，選擇固定效應(yīng)模型；P < 0.05說明各研究同質(zhì)性較差， 選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，并進(jìn)行合并效應(yīng)量估計(jì)。連續(xù)變量計(jì)算加權(quán)均數(shù)差（WMD）及其95%置信區(qū)間（CI）；二分類資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）和95%CI表示。同時(shí)對(duì)研究效應(yīng)量作敏感性分析并用漏斗圖檢測(cè)潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果和質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.1.1 檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)特征 經(jīng)檢索、篩選后納入符合標(biāo)準(zhǔn)的研究13個(gè)[4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，]，受試者768例，其中試驗(yàn)組388例，對(duì)照組380例。其中8個(gè)研究[4，5，7，8，9，11，14，16]使用的銀杏達(dá)莫注射液（國藥準(zhǔn)字H52020032）由貴州益佰制藥股份有限公司生產(chǎn)，1個(gè)研究[15]使用的是山西普德藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的銀杏達(dá)莫注射液（國藥準(zhǔn)字H14023515），4個(gè)研究[6，10，12，13]未提及藥品生產(chǎn)廠家。各納入研究樣本量、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)及不良反應(yīng)見表1。

2.1.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 本研究納入的13篇RCT中所有文獻(xiàn)均對(duì)分組后試驗(yàn)組和對(duì)照組的基線相似性情況進(jìn)行了報(bào)道，并進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，都具有可比性；所有文獻(xiàn)均在文中提及“隨機(jī)分組”，但僅有一篇文獻(xiàn)[5]說明采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分組，而其余文獻(xiàn)均未進(jìn)行詳細(xì)描述；所有文獻(xiàn)均未報(bào)道盲法、分配隱藏以及失訪和退出情況。所有文獻(xiàn)評(píng)級(jí)均為C級(jí)，質(zhì)量都不高。

2.2療效及安全性評(píng)價(jià)

2.2.1 主要指標(biāo) （1）腎功能改善 ①24 hUAER：13篇文獻(xiàn)中均報(bào)道了早期DN患者治療后的24 hUAER（mg/24 h），異質(zhì)性檢驗(yàn)P < 0.000 01，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖1，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組的24hUAER差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-36.87，95%CI（-40.36，-33.38），P < 0.000 01，表明在降低DN患者24hUAER方面，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組。②Scr：6篇文獻(xiàn)[8，9，12，14-16]中報(bào)道了早期DN患者治療后的Scr（μmol/L），異質(zhì)性檢驗(yàn)P = 0.76，各試驗(yàn)間異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖2，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組的Scr差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.85， 95%CI（-5.13，3.44），P = 0.70]，表明在降低早期DN患者Scr方面，試驗(yàn)組并不優(yōu)于對(duì)照組。③BUN：6篇文獻(xiàn)[8，9，12，14-16]中報(bào)道了早期DN患者治療后的BUN（mmol/L），異質(zhì)性檢驗(yàn)P = 0.67，各試驗(yàn)間異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖3，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組的BUN差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.47，95%CI（-0.86，-0.08），P = 0.02]，表明在降低早期DN患者BUN方面，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組。（2）血脂的改善 ①TC：7篇文獻(xiàn)[4，8，9，12-14，16]中報(bào)道了早期DN患者治療后的TC（mmol/L），異質(zhì)性檢驗(yàn)P = 0.27，各試驗(yàn)間異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖4，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組的TC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.10， 95%CI（-0.23，0.04），P = 0.17]，表明在降低早期DN患者TC方面，試驗(yàn)組并不優(yōu)于對(duì)照組。②TG：3篇文獻(xiàn)[4，8，9]中報(bào)道了早期DN患者治療后的TG（mmol/L），異質(zhì)性檢驗(yàn)P = 0.80，各試驗(yàn)間異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖5，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組的TG差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.44，95%CI（-0.59，-0.29），P < 0.000 01]，表明在降低早期DN患者TG方面，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組。

2.2.2 次要指標(biāo) 結(jié)果見表2。

2.2.3 不良反應(yīng) 納入的13個(gè)試驗(yàn)中，4個(gè)試驗(yàn)[5，7，8，15]提及銀杏達(dá)莫注射液治療期間無明顯副作用或未見不良反應(yīng)；1個(gè)試驗(yàn)[9]報(bào)道用藥后出現(xiàn)輕微上消化道出血，用胃黏膜保護(hù)劑治療后消除。其余8個(gè)試驗(yàn)均未提及銀杏達(dá)莫注射液的不良反應(yīng)問題。由于數(shù)據(jù)不全，因此，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)未能進(jìn)行銀杏達(dá)莫注射液致嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率的比較。謝海麗[17]報(bào)道銀杏達(dá)莫注射液的不良反應(yīng)發(fā)生率低，程度輕微，主要為神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、消化系統(tǒng)反應(yīng)以及過敏反應(yīng)。

2.2.4 敏感性分析 由于納入的13個(gè)試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量均較差，無一篇高質(zhì)量試驗(yàn)，故無法進(jìn)行高質(zhì)量研究的敏感性分析；此外，由于13個(gè)試驗(yàn)均未提及盲法，故本系統(tǒng)評(píng)價(jià)無法進(jìn)行排除未采用盲法的臨床試驗(yàn)的敏感性分析。

2.2.5 發(fā)表偏倚評(píng)估 以每個(gè)研究的效應(yīng)量（WMD）大小為橫坐標(biāo)，以每項(xiàng)研究效應(yīng)量的標(biāo)準(zhǔn)誤[SE（WMD）]為縱坐標(biāo)作散點(diǎn)圖來了解文獻(xiàn)潛在的發(fā)表偏倚情況。對(duì)涉及比較試驗(yàn)組與常規(guī)治療組對(duì)早期糖尿病腎病患者24 hUAER 的影響的13個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行了“漏斗圖”分析。漏斗圖顯示不對(duì)稱（圖6），提示可能存在發(fā)表偏倚及試驗(yàn)方法學(xué)質(zhì)量低下，陰性結(jié)果的試驗(yàn)可能未發(fā)表。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，銀杏達(dá)莫注射液能夠降低早期DN患者24 hUAER、BUN，改善患者腎功能，降低早期DN患者TG、血液黏度、纖維蛋白原、MDA并提高SOD，降低患者血脂，改善微循環(huán)，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，而且對(duì)常規(guī)降糖治療療效無影響。

糖尿病腎病是糖尿病患者最常見的慢性微血管并發(fā)癥之一。目前按Mogenson分期法[18]，DN分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ期共5期，其中Ⅲ期尿白蛋白排出率持續(xù)高于正常[（30～300） mg/24 h]，屬于DN早期。若此期進(jìn)行有效的藥物干預(yù)，可使病變逆轉(zhuǎn)，故在臨床上早期DN的治療顯得尤為重要[19]。有研究證明微循環(huán)障礙是DN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，微血管病變的嚴(yán)重程度也是決定預(yù)后的重要因素，而高脂血癥能影響腎臟局部血液動(dòng)力學(xué)，促進(jìn)腎小球硬化，且糖尿病患者血脂異常能加速DN的進(jìn)展，糖尿病腎病患者積極控制高血脂能明顯改善蛋白尿，延緩腎功能損傷的進(jìn)展[20-22]。近年對(duì)DN發(fā)病機(jī)制的研究表明，長(zhǎng)期高血糖將導(dǎo)致腎素-血管緊張素系統(tǒng)和蛋白激酶C的激活、氧化應(yīng)激產(chǎn)物及晚期糖基化終產(chǎn)物增多、細(xì)胞因子及生長(zhǎng)因子表達(dá)增加等都可能是DN發(fā)病和進(jìn)展的重要原因[23]。本研究結(jié)果顯示，銀杏達(dá)莫注射液能降低早期糖尿病腎病患者TG，改善微循環(huán)，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，這是銀杏達(dá)莫注射液能改善早期糖尿病腎病患者腎功能的可能機(jī)制。

綜上所述，銀杏達(dá)莫注射液聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)DN有一定的療效，是治療DN行之有效的方法。但由于本次納入研究的質(zhì)量普遍較低，“漏斗圖”顯示不對(duì)稱分布提示存在發(fā)表性偏倚的可能性較大，再加上未以臨床期腎病的發(fā)生率為終末指標(biāo)為測(cè)量指標(biāo)，均在不同程度上降低了本次Meta分析結(jié)果的可靠性。因此，今后的臨床研究要進(jìn)一步觀察銀杏達(dá)莫注射液治療DN的療效，應(yīng)注意采用正確的隨機(jī)方法、分配隱藏方案及盲法，報(bào)告失訪情況，以減少選擇性、實(shí)施性、測(cè)量性等各種偏倚。同時(shí)，應(yīng)開展大樣本、多中心、規(guī)范完整報(bào)道測(cè)量指標(biāo)的RCT。

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（收稿日期：2012-04-09）