ROC曲線及Logistic回歸評(píng)價(jià)腫瘤標(biāo)志物對(duì)胃癌的診斷價(jià)值

[摘要] 目的 通過分析腫瘤標(biāo)志物（TM）癌胚抗原（CEA）、糖類抗原CA724、糖類抗原CA199、糖類抗原CA125的ROC曲線及逐步Logistic擬合曲線探討其在胃部腫瘤診斷中的應(yīng)用價(jià)值。 方法 應(yīng)用化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定130例胃腫瘤組、49例胃良性病組、92例正常對(duì)照組血清中CEA、CA724、CA125和CA199水平，通過ROC曲線分析和逐步Logistic回歸結(jié)果的ROC曲線下面積（AUC），對(duì)TM 單獨(dú)及不同組合方式的敏感性、特異性進(jìn)行比較分析。 結(jié)果 各TM在胃腫瘤組的濃度顯著高于胃病良性病組和正常對(duì)照組。胃惡性腫瘤中，逐步Logistic回歸曲線聯(lián)合四種腫瘤標(biāo)志物預(yù)測(cè)概率的AUC高于單一TM的AUC。CA724、CEA、CA199聯(lián)合應(yīng)用的敏感性最高。 結(jié)論 基于Logistic回歸的ROC分析可以改善診斷的準(zhǔn)確性。在胃腫瘤的鑒別診斷中，CA724、CEA及CA199聯(lián)合分析是較好組合。Ⅲ+Ⅳ期胃癌患者腫瘤標(biāo)志物水平明顯高于Ⅰ+Ⅱ期患者（P < 0.05）。

[關(guān)鍵詞] 胃腫瘤；癌胚抗原；甲胎蛋白類；糖類抗原CA724；糖類抗原CA199；診斷；ROC曲線；Logistic回歸分析

[中圖分類號(hào)] R735.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2012）28-0065-03

血清CEA、CA125、CA199、CA724等腫瘤標(biāo)志物已成為消化道腫瘤患者常用的檢測(cè)指標(biāo)，但如何能使多種TM合理使用以達(dá)到最佳效果仍是目前臨床診斷急需解決的問題[1]。本研究通過分析以上指標(biāo)在胃癌患者中的差異，同時(shí)應(yīng)用ROC曲線和Logistic回歸評(píng)價(jià)上述單個(gè)指標(biāo)和不同組合對(duì)胃腫瘤的診斷能力，探討其對(duì)胃癌的診斷、預(yù)后判斷的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2010年6月～2011年3月在我院住院胃惡性腫瘤患者130 （男96，女34）例，平均年齡65.5（34～85）歲，其中未分化型9例、低分化型78例、中分化型36例、高分化型7例；根據(jù)UICC/TNM分期法（2002）Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分別為7、44、53、26例。另選臨床明確診斷的胃良性病組49（男29，女20）例，平均年齡62.6（21～72）歲。其中消化性潰瘍28例、慢性胃炎19例、胃平滑肌瘤1例、黏膜下血管球瘤1例。所有病例均經(jīng)內(nèi)窺鏡檢查、手術(shù)及病理活檢確診。正常對(duì)照組92（男50，女42）例，平均45.7（16～83）歲，各項(xiàng)體檢指標(biāo)均正常，肝腎功能正常，無心、肺疾病，無胃腸道病變。全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀E170及配套試劑（德國(guó)羅氏公司）、全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀i2000及配套試劑（美國(guó)雅培公司）。

1.2 方法

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，定量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；繪制ROC曲線并進(jìn)行逐步Logistic回歸，分析腫瘤標(biāo)志物單一和聯(lián)合檢測(cè)對(duì)胃腫瘤的鑒別診斷價(jià)值。

2 結(jié)果

2.1 各組TM濃度

2.2 胃腫瘤組、胃良性病組Logistic回歸和ROC曲線

2.2.1胃腫瘤組與胃良性病組血清CEA、CA125、CA724和CA199單一變量的ROC曲線 TM的ROC曲線下面積分別為CEA：0.668（95%可信區(qū)間：0.59～0.75，P < 0.01）；CA724：0.822（0.76～0.88，P < 0.01）；CA199：0.713（0.63～0.79，P < 0.01）；CA125：0.562（0.48～0.65，P > 0.05），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。圖1。

2.2.2逐步Logistic回歸法和模擬變量的ROC曲線 運(yùn)用軟件逐步回歸計(jì)算出胃腫瘤組與胃良性病組血清CEA、CA125、CA724和CA199的Logistic回歸方程，CA125被剔除（P > 0.1，P表示根據(jù)CEA、CA724和CA199聯(lián)合推測(cè)胃惡性腫瘤發(fā)生的概率）。X = 1.446-0.229×lnCEA-0.04×lnCA199-0.458×lnCA724用逐步Logistic回歸建立模型，通過模型中的概率值（PRE）來擬合ROC曲線（圖1）。單一TM和逐步Logistic回歸曲線聯(lián)合三種TM預(yù)測(cè)概率的AUC（如表2所示），當(dāng)4種TM單獨(dú)檢測(cè)時(shí)，CA724的AUC最大，CA199次之，CA125最小，而逐步Logistic回歸模型中（剔出CA125）聯(lián)合3種TM的AUC要大于各項(xiàng)TM單項(xiàng)檢測(cè)的AUC。

2.3 TM 評(píng)價(jià)參數(shù)

2.4 腫瘤標(biāo)志物與胃癌分期的關(guān)系

3討論

腫瘤標(biāo)志物（TM）是指惡性腫瘤發(fā)生和增殖過程中，由于正常細(xì)胞基因調(diào)控失調(diào)或病毒基因誘發(fā)細(xì)胞突變，使細(xì)胞癌變并表達(dá)某種正常情況下沒有的或含量極低的一類抗原物質(zhì)，或是宿主對(duì)體內(nèi)新生物反應(yīng)而產(chǎn)生，反映腫瘤存在和生長(zhǎng)的一類物質(zhì)，對(duì)腫瘤的輔助診斷、鑒別診斷、觀察療效、監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)和預(yù)后評(píng)價(jià)具有一定臨床價(jià)值。但現(xiàn)用的腫瘤標(biāo)志物敏感性和特異性均十分有限，并且有些腫瘤細(xì)胞可產(chǎn)生多種標(biāo)志物，單一腫瘤標(biāo)志物難以準(zhǔn)確反映腫瘤的復(fù)雜性。因此，采用聯(lián)合檢測(cè)將是提高腫瘤標(biāo)志物診斷價(jià)值的有效方法。CEA、CA125、CA724和CA199在胃惡性腫瘤的診斷均有一定的臨床價(jià)值[2-4]。CEA是癌組織和胎兒細(xì)胞共有的一種細(xì)胞膜上的一種結(jié)構(gòu)蛋白，胃癌發(fā)生發(fā)展中受原癌基因、細(xì)胞因子、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)物和抑癌基因等多種因素的影響，CEA表達(dá)率為19%～56%。CA199是從癌細(xì)胞株中分離出來的一種腫瘤相關(guān)抗原，由癌細(xì)胞產(chǎn)生經(jīng)胸導(dǎo)管引流到血液循環(huán)中，導(dǎo)致外周血CA199水平升高。有報(bào)道胃癌與腫瘤大小、局部浸潤(rùn)和淋巴結(jié)、肝轉(zhuǎn)移相關(guān)，隨臨床分期增高而增大，其缺點(diǎn)是特異性不高。CA125主要存在于上皮卵巢癌組織和患者血清中，目前認(rèn)為是上皮性卵巢癌最敏感的標(biāo)志物，有報(bào)道稱其在胃癌、結(jié)腸癌、胰腺癌有較高的陽(yáng)性率。CA724屬糖蛋白類癌胚胎抗原，其濃度上升與腫瘤分期有關(guān)，且對(duì)胃癌有較高的特異性；CA199在多種消化道腺癌中升高。

ROC曲線指受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve），是反映敏感性和特異性連續(xù)變量的綜合指標(biāo)，用構(gòu)圖法揭示敏感性和特異性的相互關(guān)系，通過將連續(xù)變量設(shè)定出多個(gè)不同的臨界值，從而計(jì)算出一系列敏感性和特異性，再以敏感性為縱坐標(biāo)、（1-特異性）為橫坐標(biāo)繪制成曲線，曲線下面積越大，診斷準(zhǔn)確性越高[5]。通過繪制ROC曲線，以Youden指數(shù)最大為原則，比較不同TM的AUC，同時(shí)按照AUC原則提供“界值”，將CEA、CA125、CA724和CA199等多指標(biāo)經(jīng)Logistic回歸曲線轉(zhuǎn)化綜合為一個(gè)參數(shù)Logistic回歸模型的AUC[6，7]，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行單一指標(biāo)和多指標(biāo)的聯(lián)合分析得出CA724是胃腫瘤研究中的最佳單一指標(biāo)，其AUC為0.822，多項(xiàng)聯(lián)合分析以CA724+CEA+CA199為最好，其AUC為0.850，與逐步Logistic回歸建立模型結(jié)果一致。用逐步Logistic回歸擬合最佳曲線時(shí)，CA125（P > 0.1）預(yù)測(cè)價(jià)值相對(duì)較小而被剔除。多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合相對(duì)單一指標(biāo)在一定程度上克服了診斷敏感度不足的問題，且Youden指數(shù)增加，而特異度無明顯變化。因此，用幾種聯(lián)合分析，動(dòng)態(tài)觀察，有助于胃癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療。

本研究發(fā)現(xiàn)，CEA、CA724和CA199水平明顯高于正常對(duì)照組及胃良性病組，在Ⅲ+Ⅳ 期胃癌患者中明顯高于Ⅰ+Ⅱ期患者（P < 0.05），說明其在一定程度上可判斷腫瘤患者的分期，而CA125在Ⅲ+Ⅳ 期胃癌患者與Ⅰ+Ⅱ期患者中無明顯差異（P = 0.101）。

然而，本文Logistic回歸擬合模型的效果有待在有病理學(xué)組織檢查為標(biāo)準(zhǔn)的更大患者人群中驗(yàn)證。至于評(píng)價(jià)胃腫瘤外科治療、化療、放療的效果、判斷預(yù)后、腫瘤轉(zhuǎn)移情況以及能否單獨(dú)用作療效評(píng)估，還需作進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2012-03-13）