皮質(zhì)下動(dòng)脈硬化性腦病研究進(jìn)展

[摘要] 皮質(zhì)下動(dòng)脈硬化性腦病是一種較為常見的小血管性病變。筆者就近年SAE的病理解剖、發(fā)病相關(guān)危險(xiǎn)因素、可干預(yù)危險(xiǎn)因素、生化指標(biāo)檢測(cè)意義、影像學(xué)特征及臨床診斷和治療等進(jìn)展綜述如下。

[關(guān)鍵詞] 皮質(zhì)下動(dòng)脈硬化性腦?。谎芯窟M(jìn)展

[中圖分類號(hào)] R743.1[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A[文章編號(hào)] 1673-9701（2012）10-0035-03

Advances in subcortical arteriosclerotic encephalopathy

HUANG Gongchun

Department of Neurology， the First People’s Hospital of Pinghu City， Zhejiang Province， Pinghu 314200， China

[Abstract] Subcortical arteriosclerotic encephalopathy (SAE) is a common small vascular disease. The author has reviewed development of this disease in recent years from several aspects， including pathology， risk factors， preventable risk factors， biochemical indicators， imaging characters， diagnosis and therapy.

[Key words] Subcortical arteriosclerotic encephalopathy; Development

皮質(zhì)下動(dòng)脈硬化性腦?。╯ubcortical arteriosclerotic encephalopathy，SAE）也稱皮層下動(dòng)脈硬化性腦病，又稱Binswanger?。˙inswanger disease，BD）或進(jìn)行性皮層下血管性腦病。其主要病變?yōu)槔夏耆四X小動(dòng)脈硬化基礎(chǔ)上出現(xiàn)的大腦半球白質(zhì)彌漫性脫髓鞘性疾病。該病與老年人學(xué)習(xí)、記憶能力和認(rèn)知功能下降有密切關(guān)系，常表現(xiàn)為逐漸加重的智能減退，嚴(yán)重者可出現(xiàn)癡呆。

1 病理解剖

Binswanger病是由德國學(xué)者Binswanger 1894年對(duì)老年癡呆患者進(jìn)行病理解剖而得名[1]。其主要病理改變是腦白質(zhì)。從肉眼上觀察可見腦室周圍的區(qū)域白質(zhì)變薄，堅(jiān)硬，呈灰黃色橡皮樣顆粒狀，腦室擴(kuò)大、腦萎縮?；坠?jié)區(qū)、大腦及腦白質(zhì)部位通常出現(xiàn)腔隙性腦梗死，動(dòng)脈硬化也較明顯。顯微鏡下則可見皮質(zhì)下白質(zhì)廣泛的髓鞘脫失[2，3]。原因?yàn)榇竽X深部白質(zhì)區(qū)廣泛的小動(dòng)脈硬化造成該區(qū)域長期處于低灌注狀態(tài)，局部出現(xiàn)缺氧、酸中毒和腦室周圍水腫，引起腦白質(zhì)彌漫性和局限性脫髓鞘、星形膠質(zhì)細(xì)胞變性、小血管周圍間隙擴(kuò)大，最終導(dǎo)致大腦皮質(zhì)及皮髓質(zhì)交界處的弓形神經(jīng)纖維則相對(duì)保留，而腦實(shí)質(zhì)多發(fā)的腔隙性腦梗死、囊變及液化。原因可能是大腦深部白質(zhì)處于皮質(zhì)長髓支和白質(zhì)深穿支等終末動(dòng)脈供血交界區(qū)，此類血管缺少側(cè)支循環(huán)，更易導(dǎo)致腦組織缺血，而皮質(zhì)和皮髓交界區(qū)血運(yùn)較為豐富。

2 發(fā)病相關(guān)因素

發(fā)生缺血性白質(zhì)腦病的一個(gè)重要因素是年齡。SAE的發(fā)病率隨著年齡增長增加，國外文獻(xiàn)報(bào)道老年人發(fā)病率在亞洲及拉丁美洲＞5%，而印度及亞非拉國家發(fā)病率在1%～3%，其中約30%～60%為血管性癡呆[3]。60歲以上的人群LA（腦白質(zhì)疏松）和年齡的相關(guān)性獨(dú)立于血管危險(xiǎn)因素而存在。甚至有大樣本研究報(bào)道35歲以下者未見LA。Rotterdam等，Cardiovascular Health及Atherosclerosis Risk in Communities研究均發(fā)現(xiàn)女性比男性更易發(fā)生白質(zhì)損害，皮質(zhì)下白質(zhì)和腦室周圍白質(zhì)損害同性別相關(guān)，這主要是由于額區(qū)的白質(zhì)缺損在性別間的明顯差異引起。因此，老年女性癡呆的發(fā)生率要比男性高。女性腦室周圍額區(qū)膽堿、肌酸酐和乙酰天冬氨酸的比例以及整個(gè)大腦中這些物質(zhì)的代謝產(chǎn)物濃度都較男性高，其可能是女性絕經(jīng)后雌激素水平下降，提高了腦對(duì)缺氧的敏感性，絕經(jīng)后雌激素下降使腦血流減少（缺血）和神經(jīng)元修復(fù)機(jī)制受阻。因此，女性比男性更易發(fā)生缺血性白質(zhì)腦病，且損害程度較嚴(yán)重。SAE還與基因有關(guān)，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)土著非洲人及亞洲人的早年癡呆由淀粉樣變前提蛋白和早老素導(dǎo)致，而麥德林人和哥倫比亞人癡呆與早老素1基因有關(guān)[3-8]。

3 SAE可控危險(xiǎn)因素

SAE可控危險(xiǎn)因素包括高血壓病、血脂紊亂、2型糖尿病，高胰島素血癥、肥胖、亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化和心律不齊等。例如拉丁美洲多項(xiàng)研究表明代謝綜合征使癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加1倍[9]；而中國老年普遍吸煙導(dǎo)致血管退化也是引起老年人認(rèn)知障礙進(jìn)展的因素[10]。長期高血壓、糖尿病、高脂血癥及其他原因造成大腦深部白質(zhì)區(qū)廣泛的小動(dòng)脈硬化，使該區(qū)域長期處于低灌注狀態(tài)，缺血、缺氧、酸中毒和腦室周圍水腫狀態(tài)，進(jìn)而引起腦白質(zhì)變性，甚至神經(jīng)脫髓鞘[3，9]。

4 生化及基因指標(biāo)檢測(cè)與SAE關(guān)系進(jìn)展

4.1 血漿同型半胱氨酸

血漿同型半胱氨酸（Hcy）是體內(nèi)一種含硫氨基酸，是心腦血管疾病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其濃度受多種因素的調(diào)節(jié)，一般老年人多為年齡、營養(yǎng)不良、飲食習(xí)慣、腎功能改變等引起葉酸、B族維生素含量異常，進(jìn)而造成輕中度高Hcy血癥。SAE患者血漿Hcy及Fbg水平明顯高于健康人，Hcy及Fbg增高與SAE的病變關(guān)系密切。SAE中Hcy水平隨癡呆程度加重而升高，甚至存在量效關(guān)系，血Hcy水平是Alzheimers病等癡呆的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尤以Hcy濃度大于14 μmol/L者明顯[11]。

4.2 選擇素

P-選擇素又稱膜粒蛋白140，是體內(nèi)血栓形成和血小板活化程度的標(biāo)志物，通常儲(chǔ)存于內(nèi)皮細(xì)胞棒管（weibelpalade）小體和血小板顆粒內(nèi)。近年研究顯示SAE患者血漿P-選擇素水平明顯高于健康者的血漿P-選擇素水平，說明SAE患者存在明顯的血小板活化，較正常人更易形成血栓。另一研究表明SAE患者的Hcy水平和P選擇素通過NO的參與，共同參與血栓的形成，兩者的表達(dá)和調(diào)控影響SAE的發(fā)生和發(fā)展，呈顯著正相關(guān)（P ＜ 0.05）[11]。另有動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)反復(fù)攝入重組E-選擇素可激發(fā)黏膜耐受及免疫調(diào)節(jié)，激活血管活性，從而抑制腦白質(zhì)損害和動(dòng)脈活性因子，顯示免疫調(diào)節(jié)可能可以有效阻斷血管認(rèn)知進(jìn)展的戰(zhàn)略性方法[12]。

4.3 ApoE及超氧化酶基因

近年有學(xué)者提出，ApoE及超氧化酶基因可能是腦白質(zhì)病變的危險(xiǎn)因素，大約占流行病學(xué)20%載脂蛋白E4等基因片段與血管性癡呆有關(guān)；超氧化酶基因缺陷患者，氧化應(yīng)激是Binswanger病的早期病理類型之一，氧化應(yīng)激產(chǎn)生的活性氧在Binswanger病發(fā)病中起到至關(guān)重要的作用[13，14]。

5 臨床診斷及影像學(xué)研究進(jìn)展

5.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

過去由于診斷SAE主要依靠病例尸檢，大量的患者未能生前得到診斷。多年來，對(duì)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未形成一種統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。有的學(xué)者認(rèn)為診斷主要依據(jù)臨床，且必須具備癡呆；也有學(xué)者認(rèn)為有典型的神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)也可診斷。然而Loebct NJ則認(rèn)為同樣的白質(zhì)變化可以發(fā)生在正常老年人及其他疾病中，不同的生化機(jī)制可以導(dǎo)致相同的神經(jīng)影像結(jié)果，故單純影像學(xué)不能診斷。1990年Bennett提出較為完整的皮質(zhì)下動(dòng)脈硬化性腦病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，一直被大家廣泛采用。近幾年雖有所補(bǔ)充，但其診斷標(biāo)準(zhǔn)仍具有實(shí)用價(jià)值，值得注意的是應(yīng)強(qiáng)調(diào)智能障礙，而不應(yīng)過分強(qiáng)調(diào)癡呆。有學(xué)者對(duì)早期SAE則提出了諸如腦白質(zhì)疏松等名稱，強(qiáng)調(diào)無抽搐、癡呆、昏迷等嚴(yán)重神經(jīng)精神障礙的患者不能診斷為SAE[15]，綜合眾多學(xué)者的觀點(diǎn)，現(xiàn)在皮質(zhì)下動(dòng)脈硬化性腦病的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：①具備危險(xiǎn)因素：如高血壓、糖尿病、嚴(yán)重的高脂血癥，冠心病或淀粉樣血管病。②臨床特征：發(fā)病年齡在55～75歲，男性略多于女性，常有腔隙性梗死的癥狀及體征。③伴有局灶的神經(jīng)癥狀，如癲癇發(fā)作，運(yùn)動(dòng)、步態(tài)、行為異常，可出現(xiàn)錐體束征，錐體外系表現(xiàn)，如假性球麻痹、步態(tài)不穩(wěn)?？捎欣s肌障礙，逐漸出現(xiàn)理解力、記憶力、判斷力下降，最終發(fā)展為癡呆。④神經(jīng)影像學(xué)特點(diǎn)：CT或MRI表現(xiàn)為側(cè)腦室前角、后角及周圍不規(guī)則異常改變，同時(shí)有多發(fā)腔隙性腦梗死、腦萎縮。當(dāng)有典型的CT或者M(jìn)RI表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)結(jié)合臨床其他癥狀作出是否有早期SAE的診斷[16]。有學(xué)者研究低場(chǎng)MRI對(duì)32例SAE患者早中期檢出率，其中Ⅰ型7例，占21.9%，Ⅱ型10例，占31.2%，說明低場(chǎng)MRI對(duì)SAE早中期檢出率明顯提高[20]。SAE早期診斷應(yīng)該重視影像學(xué)檢查。

5.2 CT及磁共振（MRI）

目前國內(nèi)外診斷SAE主要依靠CT及磁共振（MRI），大大提高了診斷率。近年報(bào)道，頭部CT的典型表現(xiàn)：①對(duì)稱性腦室周圍低密度，并廣泛的腦室周圍白質(zhì)萎縮，雙側(cè)腦室不同程度擴(kuò)大；②重者發(fā)展融合到半卵圓中心，顯示對(duì)稱低密度影并萎縮；③基底核區(qū)單發(fā)、多發(fā)的腦梗死或腔隙性腦梗死。MRI典型表現(xiàn)為：①側(cè)腦室前角、后角及體部周圍對(duì)稱性月暈樣異常信號(hào)，在T1加權(quán)像上呈低信號(hào)，在T2加權(quán)像上呈高信號(hào)；②嚴(yán)重患者的異常信號(hào)可與放射冠、半卵圓中心的異常信號(hào)融合，雙側(cè)側(cè)腦室擴(kuò)大；③基底核、丘腦、腦干的腔隙性腦梗死或腦梗死灶。CT具有良好的密度分辨率，價(jià)格便宜，在廣大中、小醫(yī)院已經(jīng)普及，因此，CT掃描是診斷SAE的首選方法和重要手段。

5.3 MRI在顯示SAE方面比CT優(yōu)越

在SAE的診斷中，CT或MRI的特征性改變是必備條件，然而MRI在顯示SAE方面比CT優(yōu)越。30%年齡大于65歲的正常老年人，MRI檢查出現(xiàn)中度白質(zhì)高信號(hào)，7%的患者甚至存在重度信號(hào)改變。CT雖然在明確SAE病變部位、范圍比較有優(yōu)勢(shì)，掃描腦內(nèi)血腫更敏感，但是MRI優(yōu)點(diǎn)在于可以多平面成像，多序列，且無骨性偽影，軟組織分辨率比CT高，特別是磁轉(zhuǎn)化率（MTR）和擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）的應(yīng)用，能比較清晰地顯示腦內(nèi)病灶，從而提高其對(duì)腦白質(zhì)病變的識(shí)別能力[16-20]。MRI以其對(duì)脫髓鞘病變、缺血性病灶的敏感性及三維成像的優(yōu)勢(shì)，能發(fā)現(xiàn)較微小病灶，故MRI對(duì)SAE的檢出可獲得較CT更早更全面的信息，必要時(shí)行MRI檢查有助于進(jìn)一步明確診斷。由于多種疾病中存在LA，另外醫(yī)學(xué)界越來越強(qiáng)調(diào)對(duì)SAE病灶的量化檢測(cè)以及明確病變程度與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系，均使MRI和CT等傳統(tǒng)方式表現(xiàn)出明顯的不足。目前更多的研究關(guān)注SAE患者磁共振波譜（magnetic resonan cespectroscopy，MRS）及功能MRI的影像學(xué)特征。常規(guī)的CT和MRI檢查只能顯示發(fā)展到較重程度的白質(zhì)病變，難以準(zhǔn)確顯示白質(zhì)損傷區(qū)域，無法檢測(cè)病變白質(zhì)內(nèi)的血流和代謝變化。MRS及功能MRI等新興檢查手段彌補(bǔ)了以上缺陷，能夠更好地評(píng)估SAE患者的認(rèn)知障礙，但由于檢查技術(shù)復(fù)雜、費(fèi)用較高等原因，短期內(nèi)在SAE的檢查上還不能完全取代傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查。

5.4 SAE的鑒別診斷

SAE主要應(yīng)與阿爾茨海默?。ˋD）、多發(fā)性硬化及滲出性腦積水相鑒別。AD癡呆為皮質(zhì)性癡呆，是大腦的一種變性疾病，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性智能下降，通常不伴有皮質(zhì)下動(dòng)脈硬化性腦病的危險(xiǎn)因素。CT或MRl有助于鑒別，對(duì)于伴有腦室周圍高信號(hào)的AD，MRI彌散成像中的彌散系數(shù)比率（ADC比率）有助于鑒別。在皮質(zhì)下動(dòng)脈硬化性腦病中白質(zhì)的前半部分ADC比率升高，而在AD中白質(zhì)的后半部分比率升高。多發(fā)性硬化好發(fā)于青壯年女性，可自行緩解，但易反復(fù)發(fā)作，急性期病變CT掃描有輕度占位效應(yīng)，注藥后病灶略有強(qiáng)化。而皮質(zhì)下動(dòng)脈硬化性腦病CT上主要為腦室周圍白質(zhì)低密度，可伴有多發(fā)腔隙性梗死，注藥后無強(qiáng)化。滲出性腦積水常見腦室系統(tǒng)均勻擴(kuò)大。腦室周圍對(duì)稱性低密度灶，但腦溝多正常，不伴有腦萎縮，故可與皮質(zhì)下動(dòng)脈硬化性腦病相鑒別。除上述3種常見腦白質(zhì)病外，SAE還需與特發(fā)性腦白質(zhì)病鑒別，如急性播散性腦脊髓膜炎、缺氧、病毒感染、中毒等。根據(jù)病史和CT表現(xiàn)，這些疾病都各自有明顯的特點(diǎn)，不難鑒別。

6 治療

目前SAE缺乏較好的治療，但最近臨床報(bào)道有取得了一定的療效。有研究[21]觀察了奧氮平治療皮層下動(dòng)脈硬化性腦?。˙E）的療效和副作用。起始劑量為2.5 mg，最大劑量為15 mg，每天服用一次，結(jié)果顯示總有效率為90%。奧氮平治療1周后BPRS總分顯著下降（P ＜ 0.01），不良反應(yīng)為頭暈和嗜睡。目前中醫(yī)有較多的治療手段，李氏運(yùn)用埋線療法對(duì)50例皮層下動(dòng)脈硬化性腦病智能障礙患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示腦復(fù)康片口服組比較，總療效有顯著性差異（P ＜ 0.01）。魏氏[22]觀察了溫陽益腎健腦方合“靳三針”治療皮層下動(dòng)脈硬化性腦病的臨床療效。溫陽益腎健腦方為主辨證加減治療，日1劑，30 d為1個(gè)療程。以“靳三針”為主辨證加減治療，日1次，10次為1個(gè)療程，共3個(gè)療程。與西醫(yī)對(duì)癥治療，不應(yīng)用腦細(xì)胞活化劑作比較。結(jié)果：顯效4例，有效10例，改善4例，無效3例。趙氏[23]研究了運(yùn)用地黃飲子治療SAE，并與吡啦西坦片（0.8 g，每日3次，口服）組作對(duì)照比較，30 d為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程，結(jié)果顯示，地黃飲子與對(duì)照組有效率分別為90.0%和55.0%，兩組臨床療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05）；HDS積分和ADL評(píng)分均高于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.01），提示地黃飲子能顯著改善SAE患者的認(rèn)知功能及日常生活能力。

總之，SAE在老年人群中發(fā)病率較高，伴有認(rèn)知功能障礙，危害性較大。隨著我國人口結(jié)構(gòu)老齡化改變，該病會(huì)帶來更多的家庭和社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)。該病的一些高危因素具有可預(yù)防性，因此積極的一級(jí)預(yù)防具有重要的臨床和社會(huì)價(jià)值，值得社區(qū)醫(yī)療單位作為未來工作的重點(diǎn)。

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（收稿日期：2011-12-26）