重癥醫(yī)學(xué)科病人中肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥

摘 要 肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）是一種與肝素相關(guān)的嚴(yán)重副反應(yīng)。其中II型HIT是一種免疫介導(dǎo)的常發(fā)生在使用普通肝素、但較少發(fā)生在使用低分子量肝素病人中的血栓形成并發(fā)癥，可見于各臨床?？?，但易被臨床醫(yī)師忽視或漏診，特別是重癥醫(yī)學(xué)科危重病人普遍存在血小板減少現(xiàn)象且通常可由HIT外的其它病癥所致，診斷較為困難。應(yīng)用4T評分表有助于這類病人的確診與治療用藥的選擇。確診HIT需實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)存在HIT抗體，而血小板功能檢測與抗原檢測相結(jié)合可提高診斷試驗(yàn)的特異性和敏感度。HIT治療較棘手，嚴(yán)重者會危及生命，故臨床疑診HIT即應(yīng)盡早開始替代抗凝治療，治療藥物可選擇直接凝血酶抑制劑和Xa因子抑制劑。

關(guān)鍵詞 肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥 達(dá)那肝素 磺達(dá)肝素 來匹盧定 阿加曲班

中圖分類號：R973.2; R558.2 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533(2012)07-0012-05

Heparin-induced thrombocytopenia in intensive care patients

Zhang Bin

（ICU， Affiliated Hospital of Nantong University， Nantong， 226001）

Abstract Heparin-induced thrombocytopenia (HIT) is one of the most serious adverse events associated with heparin. HIT type II is an immune-mediated prothrombotic complication， which is more often caused by unfractionated heparin than low-molecular-weight heparin. It can be found in every clinical special department that diagnosis is often missed or ignored by the clinicians. There are a lot of difficulties in the diagnosis of HIT in the ICU as thrombocytopenia is universal in these patients and usually caused by rather conditions than HIT. The 4T’s score may be helpful in establishing the diagnosis and treatment of these patients. The diagnosis of HIT requires HIT antibodies existence found in the laboratory testing. The combination of functional and antigen assays has the highest performance in terms of specificity and sensitivity. The treatment of HIT is difficult， and there is a life-threatening in severe patients. To avoid serious bad consequence of HIT， alternative therapeutic anticoagulation should be initiated as soon as possibly based on high clinical suspicion. For treatment of HIT， the alternative anticoagulants such as the direct thrombin inhibitors and factor Xa inhibitors are approved.

Key Words heparin-induced thrombocytopenia; danaproid; fondaparinux; lepirudin; argatroban

肝素是一種在凝血過程中由肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞釋放的抗凝物質(zhì)，在體內(nèi)、體外均具有很強(qiáng)的抗凝活性，是臨床上常用的抗凝劑、尤其是用于血栓栓塞性疾病的防治[1]。肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）是一種肝素誘發(fā)、免疫介導(dǎo)的促血栓形成并發(fā)癥，常見于普通肝素（UFH）、但較少發(fā)生在低分子量肝素（LMWH）治療中或治療后，是與肝素有關(guān)的最嚴(yán)重的副反應(yīng)。盡管HIT的發(fā)生率不高（在UFH治療者中約為1%～5%）[1]，但可見于各臨床?？魄乙妆慌R床醫(yī)師忽視、常造成漏診，治療亦較棘手，嚴(yán)重者會危及生命。為避免HIT對病人造成嚴(yán)重不良后果，臨床醫(yī)師應(yīng)給予高度關(guān)注。本文就重癥醫(yī)學(xué)科（ICU）中HIT的病理生理學(xué)、發(fā)病率、診斷和治療的最新進(jìn)展作一綜述。

1 病理生理學(xué)與分類

在活體試驗(yàn)、特別是存在活化血小板的病人中，肝素可引起輕度的血小板聚集，導(dǎo)致病人脾臟中的血小板滯留增加和血小板減少[2]。臨床上根據(jù)血小板減少發(fā)生機(jī)制將HIT分為兩類：I型由非免疫機(jī)制觸發(fā)，II型則是由PF4/肝素（PF4/H）復(fù)合物抗體引起并經(jīng)免疫介導(dǎo)的綜合征。

非免疫介導(dǎo)的I型HIT多發(fā)生在暴露于肝素4 d內(nèi)的病人中，是一種自限性的沒有嚴(yán)重并發(fā)癥的綜合征，常見于膿毒癥、燒傷和血管疾病病人。肝素與PF4緊密結(jié)合并抑制腺嘌呤環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)的環(huán)腺苷酸水平下降，隨后降低血小板活化閾值并致輕度血小板聚集和血小板減少[3]。I型HIT相關(guān)血小板減少程度較輕，病人的血小板計(jì)數(shù)很少低于100×109/L[4]。

免疫介導(dǎo)的II型HIT是一種暴露于肝素所引起的免疫反應(yīng)觸發(fā)的功能失調(diào)，以絕對或相對血小板減少為特點(diǎn)并伴有矛盾性血栓形成增加[2]，而導(dǎo)致這一綜合征的主要抗原是PF4。肝素的使用可使PF4易位、產(chǎn)生結(jié)構(gòu)改變，從而形成PF4/H復(fù)合物。這種復(fù)合物被識別為外源性抗原，可觸發(fā)以釋放PF4/H復(fù)合物IgG抗體為特點(diǎn)的免疫反應(yīng)，隨后導(dǎo)致血小板激活并形成明顯的動脈和靜脈血栓[3]。此外，血管內(nèi)皮細(xì)胞連續(xù)性受損、喪失了生理學(xué)抗血栓形成特性亦是導(dǎo)致血栓形成的危險(xiǎn)因素[5]。肝素分子結(jié)合PF4與其多聚糖鏈長度成比例，肝素的劑量和結(jié)構(gòu)、循環(huán)中的PF4數(shù)量等是與HIT發(fā)生的相關(guān)因素。健康人抗PF4/H抗體亦可能呈陽性，這可以解釋并非所有的存在肝素抗體者都會發(fā)展為血小板活化及其相關(guān)HIT[6]。肝素治療結(jié)束后4～14 d內(nèi)，血小板計(jì)數(shù)回升；血中存在的HIT抗體通常短暫，多于4個月內(nèi)消失[7]。

II型HIT在臨床上甚為重要，目前所說的HIT多特指免疫介導(dǎo)的II型HIT，略稱為HIT。HIT常不為人察覺，故使用肝素治療的病人一旦出現(xiàn)血小板減少癥（不論是否存在血栓）都應(yīng)疑為HIT[4]。提高對HIT的認(rèn)識程度和警覺意識對于及時發(fā)現(xiàn)、診治HIT及降低HIT相關(guān)死亡率至關(guān)重要。

2 流行病學(xué)

暴露于肝素病人的HIT發(fā)生率高低不等，其中肝素的來源是影響因素之一。使用來源于豬的普通肝素易觸發(fā)血小板活化，使用來源于牛的普通肝素次之。使用UFH病人的HIT發(fā)生率為1%～5%，但使用LMWH者多＜1%[1]。女性與男性的HIT發(fā)生率相近，術(shù)后病人比內(nèi)科ICU病人的HIT發(fā)生率高。肝素劑量亦對HIT發(fā)生起到很重要的作用：預(yù)防劑量的肝素會增加抗體形成風(fēng)險(xiǎn)，但抗體形成更多地發(fā)生在使用治療劑量的肝素病人中[7]，隨后有一小部分、最多5%～30%形成HIT-IgG的病人進(jìn)展成為HIT病人[6]。HIT的發(fā)生率從接受LMWH孕婦的0到使用UFH的整形外科手術(shù)病人的5%不等。盡管在心臟外科手術(shù)病人中抗PF4/H抗體水平普遍增高，但這些病人的HIT發(fā)生率僅約為2.4%[2]。另一些研究對ICU病人中的HIT發(fā)生率作了評價(jià)，發(fā)現(xiàn)總發(fā)生率低于2%[8]。

3 診斷

3.1 臨床表現(xiàn)

HIT是一種具有一種或幾種臨床表現(xiàn)的臨床病理綜合征（血小板減少癥伴或不伴血栓形成），且與肝素使用時間相關(guān)并由其抗體導(dǎo)致[9]。

發(fā)作時間：1）在HIT病人中，典型的血小板減少癥發(fā)生在開始使用肝素治療后的5～10 d內(nèi)，這是因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)需要幾天時間才能產(chǎn)生足夠量的抗PF4/H抗體；2）“快速發(fā)作”HIT即暴露于肝素24 h內(nèi)出現(xiàn)的血小板減少癥，多是因?yàn)榘l(fā)作前100 d（多為3周）內(nèi)曾暴露于肝素并已產(chǎn)生抗PF4/H抗體所致，發(fā)作時通常伴隨使用肝素后30 min內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱、寒顫和注射部位皮膚損害（皮損）等表現(xiàn)[8]；3）“延遲發(fā)作”HIT即在出院后數(shù)天甚至數(shù)周才誘發(fā)的HIT，可能與肝素抗體的滴度過高、導(dǎo)致沒有肝素的血小板活化有關(guān)[8]。

血小板減少：血小板減少是85%～90%的HIT病人的首發(fā)表現(xiàn)，血小板計(jì)數(shù)常低于150×109/L或自基線水平降低＞50%[8]，通常下降到（40～80）×109/L，只有5%～10%病人的血小板計(jì)數(shù)低至20×109/L，多無出血傾向。

血栓栓塞并發(fā)癥：30%～70%的HIT病人有血栓栓塞并發(fā)癥且可是HIT的首發(fā)癥狀，最常見的并發(fā)癥包括深靜脈血栓（50%）和肺栓塞（25%），其它較少見的并發(fā)癥有心肌梗死、心血管意外、動脈堵塞所致下肢缺血、靜脈竇血栓形成、腸系膜靜脈或動脈血栓形成、皮膚壞死等[10]。靜脈血栓形成比動脈血栓形成高4～10倍[8]。

HIT的其它并發(fā)癥：即使是血小板計(jì)數(shù)＜20×109/L的HIT病人，其出血的風(fēng)險(xiǎn)亦相對較低[8]，多與血小板減少無直接關(guān)系。10%～20%的HIT病人會發(fā)生皮損，包括紅色斑丘疹、皮下斑疹或壞死性皮損等。

3.2 預(yù)測

HIT評分系統(tǒng)即“4T”評分表根據(jù)血小板減少、起始時間、血栓形成和血小板減少其它原因這4方面來預(yù)測HIT發(fā)生的可能性（表1），其中低總分（0～3分）病人出現(xiàn)HIT抗體陽性的可能性不大（0～1.6%），但中和高總分（4～5和6～8分）病人大多HIT抗體檢測呈陽性（21.4%～100%）。該評分系統(tǒng)的評估提示，普通人群和ICU病人存在高的陰性預(yù)測值，總分低可在多種臨床病癥中排除HIT。

3.3 實(shí)驗(yàn)室檢測

對疑診HIT病人，須依據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢測存在HIT抗體予于確診。

1）血小板功能檢測。

這類試驗(yàn)以體外血小板活化、聚集作為存在HIT相關(guān)IgG抗體的證據(jù)，其中以肝素誘導(dǎo)的血小板活化和5-羥色胺釋放試驗(yàn)為代表：將健康志愿者的洗滌血小板與病人血清混合，然后用低或高濃度肝素孵育，若存在HIT抗體，則低濃度肝素即可使血小板活化、聚集。血小板功能檢測的優(yōu)點(diǎn)是，如能進(jìn)行恰當(dāng)?shù)馁|(zhì)量控制，就具有高度的特異性。但該檢測的技術(shù)要求（血小板供體的選擇、血小板洗滌、內(nèi)部質(zhì)量控制和放射學(xué)操作）較高、檢測周期較長，僅有少數(shù)有經(jīng)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)室能完成[11]。

2）抗原檢測。

酶聯(lián)免疫測定（ELISA）最常用于檢測HIT抗體，系非特異性檢測抗PF4/H IgG、IgA和IgM抗體方法，靈敏度高，但特異性較血小板功能檢測法低[8]。微量膠免疫試驗(yàn)的特異性和靈敏度介于血小板功能檢測法與ELISA之間，是另一種HIT抗體檢測方法，可作為快速過篩試驗(yàn)應(yīng)用，確診還需作血小板功能檢測。

總之，抗原檢測因具有高靈敏度，故可用來排除HIT，但其特異性相對較低，而聯(lián)合應(yīng)用血小板功能檢測和抗原檢測則可同時獲得高特異性與高靈敏度[8]。不過，盡管實(shí)驗(yàn)室檢測有助于HIT診斷，但并不是所有PF4/H抗體都是病理性的，抗原檢測陽性者中僅有少數(shù)進(jìn)展為血小板減少和隨后發(fā)生血栓栓塞，故HIT的診斷應(yīng)綜合考慮病人的臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果。

4 治療

4.1 一般措施

I型HIT病人沒有肝素依賴性抗體且無癥狀或僅出現(xiàn)輕度血小板減少，不需中止肝素治療。但I(xiàn)型與II型HIT在早期很難識別，需每周隨訪血小板計(jì)數(shù)2～3次，一旦疑診II型HIT即應(yīng)停用所有肝素、包括用來沖洗血管內(nèi)導(dǎo)管的肝素以及透析時用于體外抗凝和浸泡管路濾器的肝素。高度疑診或確診為HIT、但無活動性出血的病人不需預(yù)防性地輸注血小板，因?yàn)檫@會導(dǎo)致繼發(fā)性的血小板活化聚集、增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)而血小板計(jì)數(shù)卻不會增加。對HIT并有血栓形成的病人主張?jiān)缙谑褂锰娲钥鼓幬锶绲头肿恿扛嗡?、類肝素制劑等，而對急性冠脈綜合征治療最好采用直接凝血酶抑制劑如來匹盧定（lepirudin）[12]。

4.2 替代抗凝治療

停用肝素后最初幾天存在新發(fā)、加重或反復(fù)發(fā)生血栓的高度風(fēng)險(xiǎn)。為了避免延誤治療，應(yīng)在高度疑診、等待確診試驗(yàn)結(jié)果或出現(xiàn)血小板減少時盡早開始替代抗凝治療[7]，可選擇的藥物包括直接凝血酶抑制劑和Xa因子抑制劑，但具體應(yīng)用仍有爭議。替代抗凝治療的選擇取決于其有效性、相關(guān)病情和醫(yī)務(wù)人員的偏好。

4.2.1 肝素類制劑

主要有達(dá)那肝素（danaproid）、磺達(dá)肝素（fonda-parinux）等。其中達(dá)那肝素是這類直接Xa因子抑制劑中用于HIT病人唯一有效的類肝素制劑，是一種低分子量硫酸氨基葡聚糖的混合物，含有類肝素、硫酸軟骨素B（dermatan）和硫酸軟骨素等，主要通過抑制Xa因子抑制凝血酶形成。達(dá)那肝素抗Xa因子的活性的半衰期為24 h，且靜脈注射或皮下注射給藥后均具有可靠的量-效曲線，生物利用度幾乎達(dá)到100%。達(dá)那肝素部分通過腎排泄，故對腎功能不全者應(yīng)監(jiān)測其抗Xa因子活性。另外，為了避免過量，對體重明顯異常（極高或極低）或有危及生命的血栓癥、出血并發(fā)癥、或有顯著器官功能障礙的危重病人亦推薦監(jiān)測Xa因子活性[8]。

有關(guān)報(bào)道已顯示，達(dá)那肝素替代治療HIT病人有效，但在一些病例中可能存在HIT IgG抗體的交叉反應(yīng)，致使治療期間仍有血栓形成并發(fā)癥或治療超過4 d后仍存在血小板減少，此時須考慮選用其它抗凝藥物[8]。達(dá)那肝素治療的這些不足由其自身長效和缺乏特異性拮抗劑所致。達(dá)那肝素已于2002年4月撤出美國市場，但在加拿大、歐洲、日本、澳大利亞和新西蘭等國仍被用來治療和（或）預(yù)防HIT相關(guān)的血栓形成。

磺達(dá)肝素是一種人工合成的肝素類似物，通過與抗凝血酶III結(jié)合增加Xa因子抑制作用，半衰期為18 h、每天僅需給藥1次，量-效曲線呈線性，主要經(jīng)腎清除，故禁用于終末期腎衰竭病人?；沁_(dá)肝素的抗凝效果優(yōu)于依諾肝素（enoxaparin），且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)[13]。使用磺達(dá)肝素治療病人產(chǎn)生抗PF4/H抗體的可能性與使用LMWH者相似，但磺達(dá)肝素誘導(dǎo)的HIT非常少。不推薦ICU中的腎功能不全或多器官衰竭病人使用磺達(dá)肝素，因?yàn)橛酗@著增加藥物蓄積的風(fēng)險(xiǎn)[8]。

4.2.2 直接凝血酶抑制劑

主要有來匹盧定、阿加曲班等。其中來匹盧定是一種重組水蛭素，能經(jīng)與凝血酶不可逆地結(jié)合而抑制其血栓形成活性，在歐美各國已廣泛用于治療HIT相關(guān)血栓形成并發(fā)癥，活化部分凝血酶時間（aPTT）應(yīng)達(dá)到病人基線aPTT或?qū)嶒?yàn)室平均正常值的1.5～2.0倍。來匹盧定靜脈給藥后15 min達(dá)到峰濃度，并在血漿中維持1～2 h的穩(wěn)態(tài)血藥濃度。為了避免過量和出血并發(fā)癥，一些研究者建議，除非出現(xiàn)急劇的血栓形成，來匹盧定一般不用靜脈推注而僅予靜脈滴注[8]。來匹盧定經(jīng)腎清除，用于腎功能不全病人需作劑量調(diào)整。使用來匹盧定治療的部分病人會形成抗水蛭素IgG抗體，但未發(fā)現(xiàn)其與較高風(fēng)險(xiǎn)的血栓形成、出血或過敏反應(yīng)相關(guān)，故不必因此而中斷來匹盧定治療。來匹盧定的過敏反應(yīng)很罕見，但研究發(fā)現(xiàn)同時使用乙酰水楊酸會增加出血風(fēng)險(xiǎn)[8]。

阿加曲班是一種合成的直接凝血酶抑制劑，能可逆性地抑制可溶和與血凝塊結(jié)合的凝血酶，靜脈用藥的半衰期為50 min，輸注速率應(yīng)調(diào)節(jié)到目標(biāo)aPTT維持在基線值的1.5～3倍。不過，對心力衰竭、多器官衰竭、嚴(yán)重全身性水腫或早期心臟手術(shù)后病人應(yīng)適當(dāng)減慢阿加曲班的輸注速率。另外，阿加曲班主要經(jīng)肝臟代謝、在肝功能不全病人中的半衰期明顯延長，而ICU中的病人常伴肝灌注異常、肝功能不全，使用時應(yīng)注意減量[8]。阿加曲班的結(jié)構(gòu)與肝素不同，與LMWH和類肝素制劑沒有交叉反應(yīng)且不會像來匹盧定那樣形成抗體，但其治療病人的血栓栓塞并發(fā)癥發(fā)生率較高[4]。

4.3 HIT病人的肝素和維生素K拮抗劑治療

為避免使用缺乏特異性的拮抗劑在替代抗凝藥物治療時可能出現(xiàn)的出血并發(fā)癥，已知之前100 d內(nèi)未使用肝素的HIT病人（如那些使用人工心肺機(jī)的外科病人）可短期使用肝素抗凝治療，但存在抗HIT抗體的病人在圍手術(shù)期內(nèi)應(yīng)避免使用肝素[9]。

由于存在血小板減少癥的HIT會增加血栓形成危險(xiǎn)，而此時使用維生素K拮抗劑治療會致下肢靜脈壞疽或嚴(yán)重皮膚壞死，故不宜使用維生素K拮抗劑。維生素K拮抗劑應(yīng)在至少重疊使用替代抗凝藥物5 d且血小板計(jì)數(shù)升至穩(wěn)定狀態(tài)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）達(dá)到目標(biāo)值后才能使用，并仍應(yīng)從小劑量開始治療。對診斷HIT時正接受維生素K拮抗劑治療的病人，可繼續(xù)使用維生素K拮抗[14]。

4.4 ICU HIT診斷和治療中的爭議

防治血栓形成是危重病人治療的重點(diǎn)。在德國，99%的入住ICU病人將接受預(yù)防性的抗凝治療，其中88%接受LMWH、45%使用UFH治療[15]。ICU病人中約有30%～50%出現(xiàn)血小板減少，但其常見病因?yàn)槟摱景Y、藥物副反應(yīng)、輸血反應(yīng)或重大外科手術(shù)等，故對在ICU中診斷HIT爭議較大。事實(shí)上，肝素治療過程中新發(fā)生的血栓形成并發(fā)癥、反復(fù)的血液透析濾器堵塞和肝素注射部位皮膚壞死或紅斑損害能更好地提示HIT診斷[8]，而前述的4T評分表有助于HIT確診。對中、高度疑診HIT病人，必須停用肝素等待實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，且需盡早開始替代抗凝治療[8]。雖然通過血小板功能試驗(yàn)檢測HIT抗體比抗原檢測的特異性更強(qiáng)，但目前尚無完全的特異性HIT檢測方法[15]。

5 結(jié)語

HIT是一種免疫介導(dǎo)的常發(fā)生在使用UFH、但較少發(fā)生在使用LMWH病人中的血栓形成并發(fā)癥，確診需實(shí)驗(yàn)室檢測出現(xiàn)HIT抗體，而血小板功能檢測和抗原檢測相結(jié)合可提高診斷的特異性與敏感度。臨床疑診HIT即應(yīng)盡早開始替代抗凝治療，治療藥物可選擇直接凝血酶抑制劑或Xa因子抑制劑。對在ICU中診斷HIT存在較大爭議，因?yàn)榇藭r的病人普遍存在血小板減少且通常是由HIT之外的原因所致。應(yīng)用4T評分法有助于對這類病人的確診與治療。

致謝：本文已經(jīng)南通大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科主任徐瑞容審校。

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（收稿日期：2012-01-30）