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    現(xiàn)代分析技術在復方丹參類制劑質(zhì)控中的應用

    2012-12-31 00:00:00范松華
    上海醫(yī)藥 2012年7期

    摘 要 根據(jù)復方丹參類制劑的處方和特點,結合其質(zhì)量控制的制定依據(jù)、質(zhì)量考核的歷史情況和現(xiàn)狀,以及質(zhì)量標準的變更,本文綜述了現(xiàn)代分析技術在復方丹參類制劑質(zhì)控中的應用;由于不同企業(yè)間產(chǎn)品工藝、質(zhì)量等存在差距,現(xiàn)有的質(zhì)量標準仍不能滿足丹參類制劑質(zhì)控的要求,有必要增加對多成分、特別是三七中活性成分的定量檢查項目。

    關鍵詞 復方丹參 質(zhì)量控制 儀器分析

    中圖分類號:R921.2;O657 文獻標識碼:C 文章編號:1006-1533(2012)07-0042-04

    復方丹參制劑是由丹參、三七提取物和冰片一起制成的中成藥制劑。目前臨床應用的有復方丹參片、復方丹參顆粒和復方丹參滴丸等,均用于氣滯血瘀所致的胸痹,胸悶和冠心病、心絞痛[1]。

    1 復方丹參制劑質(zhì)量標準的變更歷程

    在《中國藥典》2000年版頒布實施之前,上市產(chǎn)品存在嚴重的質(zhì)量問題,一次抽檢的59批樣品中28批未檢出丹參酮II A、5批未檢出三七皂苷R1[2],原因在于部分企業(yè)為了降低成本,采用少加、甚至不加貴重藥材、或使用低質(zhì)量的藥材,或擅自改變提取工藝,而落后的質(zhì)量標準無法實現(xiàn)控制質(zhì)量的目的[3]。

    《中國藥典》2000年版開始在復方丹參片正文中增加了丹參酮IIA的含量測定,為產(chǎn)品的質(zhì)量提供了法律保障,促使整體質(zhì)量得以提高。2004年的一次抽驗中, 40批復方丹參片中只有兩批丹參酮II A含量不合格[4]。

    《中國藥典》2005年版針對復方丹參片又增加了丹酚酸B的含量測定。使得對有效成分的控制面更加廣泛。進一步提高了企業(yè)對產(chǎn)品質(zhì)量的重視程度。2009年山東省的抽檢結果顯示,14家企業(yè)生產(chǎn)的34批復方丹參片中,丹酚酸B的合格率為94%[5]。

    表1列出了2000年、2005年和2010年三版《中國藥典》中關于復方丹參片和復方丹參滴丸質(zhì)量標準的變更歷程。

    2 現(xiàn)代分析技術在復方丹參制劑質(zhì)控中的應用

    從復方丹參制劑質(zhì)量標準的變更中可以看出,質(zhì)控手段的提高是建立在現(xiàn)代分析技術不斷發(fā)展的基礎上的。已有技術的成熟和新技術的產(chǎn)生,使制藥工業(yè)對產(chǎn)品的質(zhì)控更好、更準、更快、更全面。復方丹參類制劑作為一種臨床用量較大的中成藥,一直是研究分析的重點。

    2.1 紫外-可見分光光度(UV-Vis)法

    UV法是最早應用于復方丹參制劑定量測定的儀器分析方法之一。顧若卿[6]在1987年報道了UV在測定三七總皂苷中的應用。樣品用乙醚提取后進行大孔樹脂凈化,再用香草醛試液顯色,以人參二醇為對照品,采用比色法進行定量測定。

    丹參酮類成分具有相似的、在270~280 nm處有顯著紫外吸收的母核,文獻[7]據(jù)此建立了復方丹參片中總丹參酮類成分的定量方法。樣品經(jīng)甲醇提取后使用氧化鋁層析柱純化,收集分離出的丹參酮類成分,在269 nm波長處測定總丹參酮的含量。

    文獻[8]建立了采用紫外分光光度法測定復方丹參片溶出度的方法。以丹參素為對照品,以溶出液在283 nm處的吸收度計算不同企業(yè)樣品的溶出度。結果發(fā)現(xiàn)不同企業(yè)的產(chǎn)品,溶出度有較大的差異。

    紫外-可見分光光度法操作便捷,分析速度快;但專屬性差,干擾因素較多,通常只用于注重分析通量,對分析結果的專屬性要求不高的場合;隨著前處理技術的發(fā)展,UV法將會在一些特定領域(例如在線質(zhì)控、流動注射分析等)繼續(xù)發(fā)揮作用。

    2.2 薄層色譜(TLC)法

    薄層色譜(TLC)法具有成本低、速度快、現(xiàn)場操作、結果直觀可視化等特點,在中藥材、中成藥質(zhì)量控制方面有重要的地位。文獻[9]采用TLC法測定了復方丹參片中的丹參酮II A、丹參酮I、隱丹參酮、原兒茶醛和丹參素。樣品經(jīng)甲醇回流提取后用氯仿萃取;在硅膠G板上以石油醚-四氫呋喃-甲醇為水溶性成分展開,掃描定量;以苯-醋酸乙酯-甲酸為脂溶性成分的展開劑,用三氯化鐵-鐵氰化鉀液顯色后掃描定量。

    自2000年以來的《中國藥典》中,復方丹參片正文中都收載有采用TLC法進行三七皂苷類成分鑒別的檢查項目。結合薄層掃描技術,即可實現(xiàn)成分的定量。文獻[10]采用預制硅膠G板,三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-水為展開劑,采用硫酸乙醇溶液顯色后掃描定量測定復方丹參片中人參皂苷Rg1的方法,具有一定的代表性。

    2.3 氣相色譜(GC)法

    復方丹參片的三味藥材中,冰片起醒腦開竅的作用,由于其主要成分龍腦和異龍腦均具有揮發(fā)性,通常采用氣相色譜(GC)法測定。

    文獻[11]中采用極性DB-Wax毛細管柱、以氮氣為載氣、等柱溫測定了12個企業(yè)生產(chǎn)的復方丹參片中冰片的含量,不同企業(yè)產(chǎn)品中的含量差異懸殊,提示對于復方丹參片,冰片也應作為質(zhì)控項目之一。

    GC法還用于復方丹參片的摻假鑒別。文獻[12]中采用SE-30玻璃柱、以氮氣為載氣、100 ℃等溫分離樟腦和冰片,結果與微量升華法和TLC法的鑒定結果一致,確認異常樣品應為假藥。

    2.4 高效液相色譜(HPLC)法

    大量文獻報道了HPLC法在復方丹參制劑質(zhì)量控制方面的應用,且主要用于丹參和三七兩味的質(zhì)量控制。

    表2中列舉了有代表性的HPLC測定方法;表3中列舉了有代表性的HPLC法測定復方丹參制劑中皂苷類成分應用的報道。

    從表2中可以發(fā)現(xiàn),HPLC法廣泛用于測定復方丹參制劑中丹參的相關成分,從高極性/水溶性的多羥基、羧基酚酸類到低極性/脂溶性的丹參酮類。均使用C18柱;大部分脂溶性成分均可以使用甲醇/乙腈-水流動相,而水溶性的酚酸類成分通常需要加酸抑制電離,以得到更好的保留和色譜峰形;由于待測成分均含芳環(huán),可以采用紫外波長260~280 nm檢測。

    如前所述,由于三七藥材價格較高,而現(xiàn)行質(zhì)量標準中缺乏對三七的定量檢查項目、客觀上形成了對企業(yè)為降低成本而擅自更改生產(chǎn)工藝的監(jiān)管缺失。因而有必要研究復方丹參制劑中三七皂苷類成分的測定方法。

    從表3中可以看出,針對極性中等偏高的皂苷類成分,C18柱較為常見,也有使用氨基柱的報道,流動相為常用甲醇/乙腈-水。由于這些成分缺乏長共軛結構,因而只能采用紫外末端吸收檢測,或采用通用性的檢測技術,如蒸發(fā)光散射檢測器(ELSD)。

    HPLC技術的發(fā)展非常迅速,從表2和表3中可以看出,早期多采用10 μm粒徑的填充劑,分辨率較差;5 μm粒徑的填充劑出現(xiàn)后,分辨率得到較大的提高;隨著新的UPLC技術的應用,亞2 μm粒徑色譜柱不但提高了分離度,分析時間也更短;在檢測技術上,為了適應痕量成分的檢測,液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術在生物樣品的分析中得到應用[17],而為了滿足低紫外吸收皂苷類成分的檢測,ELSD的應用[20,21]獲得了滿意的效果。這些技術的引入,體現(xiàn)出了色譜分析技術的發(fā)展,而分析技術的發(fā)展也促使檢測水平的提高,近年來,已有文獻報道了采用C18柱,乙腈- 0.1%磷酸梯度洗脫,變換波長同時分離測定復方丹參制劑中丹參素、三七皂苷R1、丹參酮II A等9個成分的分析方法[22]。

    2.5 指紋圖譜

    指紋圖譜自2001年起在中藥材、中成藥的質(zhì)量控制上開始應用,在一定程度上彌補了多組分成分難以進行質(zhì)控、特別是質(zhì)量和藥效關系難以銜接的缺陷。目前,中藥材、中成藥的指紋圖譜已經(jīng)廣泛應用在產(chǎn)品的質(zhì)量控制上,并自《中國藥典》2010年版起納入正式的藥典標準正文中。

    文獻[23]對復方丹參片建立了一種指紋圖譜的考察方法,使用ODS色譜柱,乙腈-磷酸溶液梯度洗脫,紫外檢測,以丹參素、原兒茶醛和丹參酮II A為參比成分,在50 min內(nèi)完成樣品分析。圖譜中獲得10個特征峰,不同企業(yè)產(chǎn)品的10個成分的信號強度存在差異,顯示原材料及工藝可能存在差別。

    文獻[24]對復方丹參滴丸建立了分別分析丹參類成分和三七類成分的兩套色譜系統(tǒng)組成的指紋圖譜。分別用乙腈-磷酸溶液和乙腈-醋酸溶液梯度洗脫,測定皂苷類成分時使用SPE柱進行了凈化,在丹參部分的圖譜中鑒定了7個化合物,在三七類成分的圖譜中鑒定了16個皂苷類成分。

    2.6 其他檢測技術

    毛細管電泳(CE)在高極性成分的分析方面有著重要的應用價值。很多研究嘗試采用CE分離復方丹參制劑中的高極性成分,均使用了膠束毛細管電泳技術,可以實現(xiàn)丹參素類[25]、皂苷類[26]等成分的快速分析測定或指紋圖譜[27]分析,顯示出CE技術在中高極性成分快速分析方面的優(yōu)勢。

    近紅外(NIR)技術近年來大量用于藥品的無損檢測。文獻[28]使用近紅外光譜建立了復方丹參片定性分析模型,并用驗證集、對照品法進行校正,證明在實際工作中可直接對復方丹參片(薄膜衣片)進行快速無損定性,為生產(chǎn)中無損快速檢測和藥品流通中的打假工作提供了一種新的分析方法。

    文獻[29]將NIR分析技術用于復方丹參滴丸生產(chǎn)過程中的中間體(浸膏)質(zhì)控,對復方丹參滴丸料液中有效成分的含量進行快速測定,并在中試生產(chǎn)中進行了驗證。

    3 結語

    復方丹參制劑質(zhì)量標準的變更過程體現(xiàn)了現(xiàn)代分析技術的發(fā)展,許多新的分析化學方法不斷應用到質(zhì)控中,從早期的UV法,TLC法,發(fā)展到更專屬、精確的氣相色譜法,高效液相色譜法,從單一的組分鑒別,發(fā)展到組分的含量測定、多組分的綜合質(zhì)控和譜毒學研究[30];從單純的產(chǎn)品放行質(zhì)量標準,發(fā)展到生產(chǎn)中的快速測定和在線監(jiān)測。這些變革和發(fā)展體現(xiàn)了現(xiàn)代分析技術在提高產(chǎn)品質(zhì)量方面的重要價值。

    同時還應看到,現(xiàn)行質(zhì)量標準中仍缺乏對三七中的活性成分進行定量測定的技術,在客觀上形成了產(chǎn)品可能的質(zhì)量隱患。因此,應該研究、制定基于三七中化學成分的質(zhì)控方法,制定合理、可靠的檢查項目,使復方丹參產(chǎn)品的質(zhì)量標準更全面、更嚴密。

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    (收稿日期:2011-12-08)

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