氨基糖苷類藥物在重度感染患者中的應用

摘 要 氨基糖苷類藥物主要用于敏感需氧革蘭陰性桿菌所致感染治療。因耳毒性和腎毒性等不良反應，使其在臨床上、尤其是在重度感染中的應用受到較大限制。但氨基糖苷類藥物屬靜止期殺菌劑，對常見革蘭陰性桿菌如銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌等的抗生素后效應較長、殺菌作用完全，在治療需氧革蘭陰性桿菌和陽性菌所致重度感染治療中有著不可替代的作用。

關(guān)鍵詞 氨基糖苷類藥物 重度感染 治療

中圖分類號：R978.12 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2012)07-0008-05

The application of aminoglycoside antibiotics in severe infections

Li Feng， Wang Chun-hua

(The Intensive Care Unit of the First People’s Hospital of Nantong City， Nantong， 226001)

Abstract Aminoglycoside antibiotics are a class of antibacterial agents having the structure of amino sugar and aminocyclitol， which is effective against the infections caused by the sensitive aerobic Gram-negative bacilli. Because of its side effects of ototoxicity and nephrotoxicity and so on， it is restricted in the clinical usage especially in severe infections. But the aminoglycoside antibiotics are a quiescent bactericide. It has longer post antibiotic effect on the common Gram-negative bacilli such as Pseudomonas aeruginosa， Klebsiella pneumonia， Escherichia coli and complete bactericidal action. So aminoglycoside antibiotics play an irreplaceable role in treatment of severe infections caused by aerobic Gram-negative bacilli and positive bacteria.

Key words aminoglycoside antibiotics; severe infection; treatment

氨基糖苷類藥物是指具有氨基糖與氨基環(huán)醇結(jié)構(gòu)的一類抗菌藥物，主要用于敏感需氧革蘭陰性桿菌所致感染治療。近20年來，由于頭孢菌素類和喹諾酮類等抗菌藥物在臨床上得到廣泛應用，加上氨基糖苷類藥物有明顯的耳毒性和腎毒性，故此類藥物在臨床上、尤其是在重度感染患者中的應用受到較大限制。但氨基糖苷類藥物屬靜止期殺菌劑，對常見革蘭陰性桿菌如銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌等的抗生素后效應（PAE）較長、殺菌作用完全，可與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物或萬古霉素等糖肽類抗菌藥物聯(lián)合用藥治療需氧革蘭陰性桿菌和陽性菌所致重度感染，在臨床上仍有著不可替代的作用。

1 分類及藥效學特點

氨基糖苷類藥物易溶于水，按來源可分為兩大類：1）由鏈霉菌產(chǎn)生的抗生素，包括鏈霉素、新霉素、巴龍霉素、利維霉素、卡那霉素、卡那霉素B、妥布霉素、核糖霉素和半合成的阿米卡星等；2）由小單孢菌產(chǎn)生的抗生素，包括慶大霉素、西索米星、小諾米星和半合成的異帕米星、奈替米星等。氨基糖苷類藥物以細菌的RNA為靶點，參與干擾基因復制和表達的許多步驟是該類藥物的作用特點。

1.1 藥動學和藥效學的關(guān)系

氨基糖苷類藥物為濃度依賴性抗菌藥物，殺菌活性隨血藥峰濃度升高而增強。當藥物血藥濃度很高時，可在很短時間內(nèi)殺滅細菌。與氨基糖苷類藥物臨床療效有關(guān)的主要藥效學參數(shù)為血藥峰濃度（Cmax）與最低抑菌濃度（MIC）的比值Cmax/MIC值：隨著Cmax/MIC值增加，臨床有效率升高；當Cmax/MIC值為8～12時，可獲90%以上的臨床有效率。Kashuba等[1]分析了78例用氨基糖苷類藥物治療的院內(nèi)感染患者數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示Cmax/MIC值＞4.5時，86%患者在治療第7天時的體溫和白細胞數(shù)恢復正常；Cmax/MIC值＞4.7時，臨床有效率為89%；Cmax/MIC值≥l0時，臨床有效率達90%以上。目前認為氨基糖苷類藥物的最佳Cmax/MIC值為8～l2。

1.2 耐藥菌發(fā)展

1.2.1 選擇性耐藥

抗菌藥物亞致死劑量的使用會對病原體產(chǎn)生耐藥選擇壓力，使具有一定耐藥水平的突變株優(yōu)勢生長，導致高水平耐藥株的出現(xiàn)。這是一個易在危重患者、特別是嚴重感染患者治療中被忽視的問題。因此，在應用抗菌藥物治療細菌感染時，選擇最佳給藥方案不僅要考慮到最優(yōu)殺菌效果，而且要考慮到防止耐藥菌株產(chǎn)生。氨基糖苷類藥物采用一日量1次給藥時，如Cmax/MIC值能達到10，可有效防止耐藥菌株的產(chǎn)生。

1.2.2 適應性耐藥

適應性耐藥是指細菌暴露于抗菌藥物后會很快出現(xiàn)對抗菌藥物殺菌作用的暫時的、可逆的不應答反應的現(xiàn)象，主要見于氨基糖苷類藥物治療革蘭陰性桿菌、尤其是銅綠假單胞菌感染時。適應性耐藥發(fā)生的確切機制尚未闡明，可能與藥物進入細菌體后影響主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的關(guān)閉有關(guān)。當革蘭陰性細菌暴露于氨基糖苷類藥物時，氨基糖苷類藥物的陽離子和細菌膜脂多糖上的陰離子首先發(fā)生濃度依賴的被動結(jié)合，然后通過至少兩個能量依賴過程（EDP I和EDP Ⅱ）將被結(jié)合的藥物主動轉(zhuǎn)運到細菌細胞內(nèi)，使細胞內(nèi)的藥物濃度達到細胞外的100倍以上。適應性耐藥可能是EDP Ⅱ的主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)關(guān)閉、使藥物不能被轉(zhuǎn)運到細菌細胞內(nèi)所致。使用14C標記的慶大霉素進行的研究顯示，在適應性耐藥期間攝入轉(zhuǎn)運系統(tǒng)關(guān)閉；當細菌在無慶大霉素的培養(yǎng)基上生長時，適應性耐藥消失后轉(zhuǎn)運系統(tǒng)會恢復正常運轉(zhuǎn)。動物及臨床試驗均顯示，當革蘭陰性菌暴露于氨基糖苷類藥物時，在給藥后2 h開始發(fā)生顯著的適應性耐藥，6～16 h間耐藥性最高，24 h時細菌的敏感性部分恢復，40 h左右完全恢復。耐藥性持續(xù)的時間與藥物的清除半衰期有直接關(guān)系，一般為14～18個半衰期。細菌連續(xù)不斷地暴露于氨基糖苷類藥物后會使其耐藥性加強，而且由1種氨基糖苷類藥物誘導的適應性耐藥也會對其它氨基糖苷類藥物呈現(xiàn)耐藥。傳統(tǒng)的氨基糖苷類藥物給藥方案采用一日量分次給藥，其中在第2次及以后給藥時通常間隔8～12 h，但此時細菌耐藥性最強。氨基糖苷類藥物的再次給藥不僅起不到殺菌作用，而且會使耐藥性加強。若采用一日量1次給藥方案，則因在再次給藥時細菌的敏感性已大部分恢復，可獲得良好的療效[2]。

1.3 PAE

PAE是指細菌與抗菌藥物短暫接觸后，盡管藥物濃度已低于MIC或消除、但細菌生長仍持續(xù)受到抑制的效應，可能的機制是藥物誘導的非致死性損傷，如氨基糖苷類藥物與細菌核糖體30S亞基不可逆的結(jié)合即可引起細菌非致死性損傷。有多種因素會影響PAE的存在和時間，包括細菌的種類、抗菌藥物的種類及濃度、暴露于抗菌藥物的時間和抗菌藥物的聯(lián)合應用等。體內(nèi)、外實驗證實，氨基糖苷類藥物作用于革蘭陽性和陰性細菌時均可產(chǎn)生PAE，從而使此類藥物延長給藥間隔、一日量1次給藥方案的應用成為可能。但在體內(nèi)、外試驗中的PAE存在差異。多數(shù)情況下，體內(nèi)PAE比體外PAE的時間更長，可能的相關(guān)因素有：1）藥物進入體內(nèi)并達到血藥峰濃度后濃度開始下降，即在一段時間內(nèi)的血藥濃度為亞MIC濃度，這可使PAE延長。在藥時曲線下面積相同時，消除半衰期為2 h（人）的亞MIC濃度比消除半衰期為20 min（小鼠）的存在時間更長，可使PAE相對延長40％～100％。2）在PAE期間，細菌對中性粒細胞的吞噬作用更敏感，此現(xiàn)象也可使體內(nèi)PAE比體外PAE的時間更長。通常情況下，中性粒細胞的存在可使革蘭陰性細菌暴露于氨基糖苷類藥物后產(chǎn)生的PAE延長1倍[3]。體外研究結(jié)果顯示，氨基糖苷類藥物的PAE在延長給藥間隔或反復給藥時減少或消失，但體內(nèi)研究沒有觀察到這些現(xiàn)象。氨基糖苷類藥物的PAE呈濃度依賴性，即PAE時間隨藥物濃度增高而延長。體外試驗顯示，黏質(zhì)沙雷菌暴露于2倍MIC的慶大霉素和奈替米星后，PAE持續(xù)時間分別為2.7和2.8 h；暴露于4倍MIC的慶大霉素和奈替米星后，PAE持續(xù)時間分別為5.9和8.2 h。氨基糖苷類藥物一日量1次給藥方案可使血藥峰濃度升高，PAE時間延長。

2 劑量和監(jiān)測

2.1 劑量

在動物實驗中，對氨基糖苷類藥物一日1次給藥方案的效果，不同的研究得出了不同的結(jié)論。在中等大小的、不伴有中性粒細胞減少的銅綠假單胞菌感染動物模型中發(fā)現(xiàn)，一日1次與一日多次給藥方案的效果相似。在伴有中性粒細胞減少的小型嚙齒動物研究中，當動物感染各種腸桿菌科細菌時，一日1次給藥方案的效果差于一日多次的給藥方案。這是由于小型嚙齒動物的腎臟對氨基糖苷類藥物的清除作用很快所致，而這個速率在大型動物和人中則慢得多。此外，銅綠假單胞菌在體內(nèi)的生長較大多數(shù)腸桿菌科細菌緩慢，其在PAE后的完全恢復需要更長的時間。對腎功能正常、但中性粒細胞減少的小鼠，每日給予同樣劑量的阿米卡星或異帕米星，一日1次給藥方案的效果次于每6 h1次或每12 h1次的給藥方案。不過，在使用雙氧鈾硝酸鹽誘導的腎功能損害的小鼠模型（藥物的半衰期與在人中相似）研究中，對相同的日給藥總量，一日1次給藥方案與每6 h1次或每12 h1次給藥方案的抗菌效果相當。

氨基糖苷類藥物一日量1次給藥方案的劑量目前還無統(tǒng)一標準，對成人患者一般為：慶大霉素或妥布霉素4～7 mg/kg、阿米卡星l0～15 mg/kg，均一日1次靜脈給藥。美國FDA批準的最大日劑量為：慶大霉素或妥布霉素5 mg/kg、奈替米星6.5 mg/kg、阿米卡星15 mg/kg；有研究者推薦慶大霉素的日劑量可用至7 mg/kg。對腎功能不全患者需延長給藥間隔或減少給藥劑量，一般以固定劑量而延長給藥間隔方法為佳。

2.2 血藥濃度監(jiān)測

氨基糖苷類藥物的臨床療效與血藥峰濃度有關(guān)、毒性則可能與血藥谷濃度有關(guān)，故臨床上常通過監(jiān)測血藥峰濃度和谷濃度來調(diào)整給藥方案，使療效最佳、毒性最低。但因一日量1次給藥方案可使血藥峰濃度很高、能達到治療水平，所以此時不必測定血藥峰濃度。

針對氨基糖苷類藥物一日量1次給藥方案的監(jiān)測已提出了數(shù)個不同的方法。Parker等提出，應在第2次給藥前監(jiān)測血藥谷濃度：若血藥谷濃度＞2 μg/ml，則可減少給藥劑量或延長給藥間隔。此法的缺點是會延遲給藥方案的調(diào)整。也可采用在1次給藥后6～14 h測定1次血藥濃度、然后使用殘線圖來估計給藥間隔，但此法不適用于肌酐清除率＜20 ml/min的患者。測定給藥后l8 h的血藥濃度，慶大霉素或妥布霉素以0.6～2.0 μg/ml、阿米卡星以2.5～5.0 μg/ml為宜。后兩種方法克服了第一種方法的缺陷，都可及時調(diào)整給藥方案。雖然有研究者提出，肌酐清除率＞60 ml/min的患者在接受一日量1次給藥方案＜5 d時不需要測定血藥濃度，但對某些患者尤其是老年、合并使用其它腎毒性藥物、嚴重感染、療程超過5 d或治療前已有腎功能不全等患者，監(jiān)測血藥濃度及血肌酐值還是必要的。

有研究顯示，在采用氨基糖苷類藥物一日量1次給藥方案時，血藥濃度和唾液中的藥物濃度有顯著相關(guān)性。所以，在一些受限情況下，如對嬰、幼兒患者可采用唾液標本代替血清標本進行藥物濃度監(jiān)測[4]。

3 不良反應

氨基糖苷類藥物都有不同程度的耳毒性、腎毒性和神經(jīng)肌肉阻滯作用。最新研究顯示，氨基糖苷類藥物耳、腎毒性的病理機制是：內(nèi)耳毛細胞和腎皮質(zhì)細胞主動攝取藥物，內(nèi)耳中的藥物與毛細胞核糖體RNA結(jié)合，引起mRNA錯譯，生成有毒的超氧自由基，導致毛細胞壞死；腎臟中的藥物與腎皮質(zhì)細胞內(nèi)的溶酶體結(jié)合，引起溶酶體磷脂質(zhì)病，導致腎小管上皮壞死、凋亡。影響氨基糖苷類藥物耳、腎毒性的因素主要有兩個方面：1）分子結(jié)構(gòu)中自由氨基和自由甲氨基的數(shù)量；2）藥物從內(nèi)耳和腎臟組織中清除的半衰期。表1列出了各種氨基糖苷類藥物的相對毒性排序[5]。

4 在重度感染中的應用

重度感染中單獨或聯(lián)合使用氨基糖苷類藥物是可供選擇的一種治療方案，但在治療中對應用指征的把握和相關(guān)監(jiān)測較其它類藥物更重要。

多個系統(tǒng)回顧研究的結(jié)果顯示，單獨使用氨基糖苷類藥物治療嚴重革蘭陰性桿菌感染的效果不如β-內(nèi)酰胺類或氟喹諾酮類藥物。氨基糖苷類藥物應主要聯(lián)合β-內(nèi)酰胺類藥物一起使用，但也可與氟喹諾酮類藥物合并使用。最近的研究表明，對革蘭陰性桿菌感染所致休克的危重病患者，使用聯(lián)合療法（如聯(lián)合氨基糖苷類和β-內(nèi)酰胺類藥物治療）可較單一療法降低早期死亡率。對于有中性白細胞減少癥的重度革蘭陰性桿菌感染患者，使用聯(lián)合治療方案的預后也有改善，有力地支持了聯(lián)合療法在臨床中的應用[6-8]。

4.1 菌血癥

Goscinski等[9]的研究顯示，加用1種氨基糖苷類藥物的治療方案的效果更顯著。這項研究還發(fā)現(xiàn)，氨基糖苷類藥物的抗菌譜比氟喹諾酮類藥物廣。在革蘭陰性桿菌的接種物中僅加入氨基糖苷類藥物，細菌釋放的內(nèi)毒素比同時加入β-內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類藥物的少。其它對多種革蘭陰性桿菌的臨床研究也顯示，與頭孢呋辛加妥布霉素相比，單獨使用氨基糖苷類藥物的內(nèi)毒素釋放更少，且妥布霉素起始濃度越高、內(nèi)毒素釋放越少。在克雷伯菌肺炎引起的敗血癥模型中，阿米卡星組的內(nèi)毒素釋放比頭孢他啶加氧氟沙星組低。在對休克患者的聯(lián)合治療中，氨基糖苷類藥物引起的內(nèi)毒素減少降低了早期死亡率。這些研究提示：單獨使用氨基糖苷類藥物治療對由這些細菌引起的感染性休克危重患者有益。氨基糖苷類藥物通常和β-內(nèi)酰胺類藥物聯(lián)用治療葡萄球菌引起的菌血癥和心內(nèi)膜炎，但對腎功能損害者的研究沒有顯示出有明確的臨床價值，故此方案仍存在爭議。還有研究證實，氨基糖苷類藥物的使用對葡萄球菌性心內(nèi)膜炎患者有顯著的縮短退熱期作用（從平均4 d縮短為2 d)[10]。

4.2 肺炎

醫(yī)院獲得性肺炎通常由銅綠假單胞菌、大腸埃希菌和克雷伯菌等引起。盡管單獨使用氨基糖苷類藥物可獲滿意結(jié)果，但聯(lián)合β-內(nèi)酰胺類藥物治療的效果更佳。聯(lián)合治療顯示對休克患者有益，但沒有改善腸桿菌科細菌引起的肺炎患者的預后。聯(lián)合治療對由銅綠假單胞菌引起的肺炎的效果不太明確，但仍有研究者基于小型研究結(jié)果提倡使用聯(lián)合治療方案。

氨基糖苷類藥物霧化吸入治療也可用于機械通氣的肺炎患者。在回顧性的匹配研究中，吸入氨基糖苷類藥物大多數(shù)被用來與氨基糖苷類和β-內(nèi)酰胺類藥物聯(lián)合治療相比較[11]。研究中的絕大多數(shù)患者的致病菌為銅綠假單胞菌，結(jié)果顯示與那些靜脈給藥的患者相比，使用吸入氨基糖苷類藥物治療患者更可能達到臨床癥狀的完全緩解（分別為81%和31%），且在吸入治療患者中沒有并發(fā)腎功能不全的情況，而靜脈給藥患者的腎功能不全發(fā)生率達31%。其它研究也顯示，氨基糖苷類藥物霧化吸入治療由銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌引起的呼吸機相關(guān)肺炎有較好的效果。吸入氨基糖苷類藥物似能增強抗菌活性而不會損害腎功能，但還需要進行更多的大樣本對照試驗來予于驗證。

4.3 腹腔內(nèi)感染

兩項薈萃分析發(fā)現(xiàn)[12，13]，對腹腔內(nèi)感染，氨基糖苷類藥物的效果不如β-內(nèi)酰胺類或其它抗革蘭陰性桿菌藥物，且氨基糖苷類藥物（加上克林霉素）較β-內(nèi)酰胺類藥物單一療法更可能引致腎臟損害。因此，臨床上一般不將氨基糖苷類藥物作為腹腔內(nèi)感染治療的一線用藥。但是，當患者同時合并膿毒血癥和休克時，加用數(shù)天的氨基糖苷類藥物也是合理的選擇之一。

4.4 腎盂腎炎和復雜尿路感染

近期一項系統(tǒng)性綜述發(fā)現(xiàn)，對下尿路感染和腎盂腎炎，單獨使用氨基糖苷類藥物治療可達到和β-內(nèi)酰胺類或喹諾酮類藥物相同的效果，但前者有腎毒性的高風險[14]。基于已有的研究證據(jù)，對腎盂腎炎和泌尿系統(tǒng)感染，使用氨基糖苷類藥物治療5～7 d或更長時間的效果仍不確定，但可觀察到在停用氨基糖苷類藥物后4 d時，患者尿液中的氨基糖苷類藥物濃度仍然高于大多數(shù)革蘭陰性桿菌的MIC。

5 結(jié)語

氨基糖苷類藥物有多種毒性，故臨床應用受到很大限制，但若嚴格選擇治療患者、注意給藥方案、嚴密監(jiān)測則可大大減少其副作用。隨著對氨基糖苷類藥物與rRNA相互作用和結(jié)合模式的進一步研究和了解，新型氨基糖苷類藥物可能在治療由耐藥菌株引起的重度感染方面起到一定作用。已有的研究結(jié)果顯示，在使用氨基糖苷類藥物時應注意以下幾點：1）每日1次大劑量給藥、使用時間不超過5～6 d，建議和β-內(nèi)酰胺類或喹諾酮類藥物聯(lián)合治療休克和低血壓的感染患者；2）對呼吸機相關(guān)肺炎患者，如果肺炎難以好轉(zhuǎn)且致病菌出現(xiàn)了耐藥，可選擇給予氨基糖苷類藥物霧化吸入治療。

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（收稿日期：2012-02-01）