鹽酸氨溴索緩釋微丸片的制備

摘 要 目的：研制鹽酸氨溴索多單元緩釋微丸片。方法：制備含藥顆粒，選用中性甲基丙烯酸共聚物（NE30D）作為顆粒膜包衣材料， 再將包衣顆粒與適當(dāng)?shù)谋澜鈩┑容o料混合，壓制成片。結(jié)果與結(jié)論：制備的制劑體外釋放度符合要求，質(zhì)量可控。

關(guān)鍵詞 鹽酸氨溴索 緩釋微丸片 釋放度

中圖分類號(hào)：R944.4 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533(2012)15-0051-02

鹽酸氨溴索（ambroxol hydrochloride）在臨床上主要用于伴有咳痰及過(guò)多黏液分泌物的各種急慢性呼吸道疾病，20世紀(jì) 80年代初在德國(guó)上市，以后在日本、西班牙、意大利、法國(guó)等多國(guó)上市。 在我國(guó)，鹽酸氨溴索從1991年開(kāi)始臨床應(yīng)用，臨床療效及安全性已得到臨床證實(shí)。鹽酸氨溴索為溴己新的活性代謝產(chǎn)物，能促進(jìn)支氣管纖毛排空運(yùn)動(dòng)，有利于氣道分泌物排出，毒性低，祛痰和改善肺功能作用強(qiáng)。國(guó)外已有多種劑型產(chǎn)品上市，是最常用的祛痰藥物之一。本文制備鹽酸氨溴索緩釋微丸片，一天只需服用1次，制劑在胃腸道中迅速崩散成微小緩釋釋藥單元，作為多單元釋放系統(tǒng)，具有在胃腸道分布均勻，降低因局部藥物過(guò)濃所造成的胃腸道刺激性或不良反應(yīng)[1]、胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)受食物輸送節(jié)律的影響少、個(gè)體內(nèi)及個(gè)體間差異小等優(yōu)勢(shì)[2]；制劑既可以吞服，也可以水沖服，尤其方便吞咽困難的兒童、老人等特殊人群，更增加了治療的順應(yīng)性。

1 儀器與試藥

ZRS-8G型智能溶出試驗(yàn)儀（天津大學(xué)無(wú)線電廠）；片劑硬度測(cè)定儀（上海黃海藥檢儀器廠）；UV-2450型紫外-可見(jiàn)分光光度計(jì)（日本島津公司）；GLATT GPCG-1.1流化床（德國(guó)GLATT公司）；單沖壓片機(jī)（國(guó)藥龍立制藥機(jī)械公司）。

鹽酸氨溴索原料藥（陜西漢江藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：0510007）；尤特奇NE30D (德固賽中國(guó)投資有限公司，批號(hào)：B050812058)。

2 制備方法

2.1 鹽酸氨溴索顆粒的制備

將主藥和微晶纖維素混合均勻，加入適量6%（W：W）聚乙烯吡洛烷酮（K90）水溶液做黏合劑，充分?jǐn)嚢铦?rùn)濕制軟材，過(guò)40目篩制粒，45 ℃干燥2 h，用30目篩整粒，即得含藥顆粒。

2.2 鹽酸氨溴索緩釋包衣微丸的制備

適量水中加入滑石粉用勻漿儀均化5 min，溶液合并，攪拌均勻后緩慢邊攪拌邊加入尤特奇 NE30D 水分散體中。采用底噴技術(shù)對(duì)含藥顆粒進(jìn)行聚合物包衣。包衣物料溫度為25 ℃，霧化壓力為1.5 bar，包衣聚合物增重約為8%。包衣后取出攤于盤中，于40 ℃烘箱中干燥6 h，整粒，即得包衣微丸。

2.3 緩釋微丸片的制備

將含藥的包衣顆粒與一定量的微晶纖維素、羧甲淀粉鈉等輔料按等量遞加原則混合均勻，壓片，即得鹽酸氨溴索緩釋微丸片，每片含鹽酸氨溴索75 mg。

3 結(jié)果

3.1 釋放度的測(cè)定

按照釋放度測(cè)定法（2010年版中國(guó)藥典二部附錄XD第二法），采用溶出度測(cè)定法（2010年版中國(guó)藥典二部附錄XC第二法）的裝置，以氯化鈉-鹽酸溶液1 000 ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/min，1 h時(shí)取樣5 ml濾過(guò)，隨即換以pH 6.8的磷酸鹽緩沖溶液1 000 ml為釋放介質(zhì)，連續(xù)計(jì)時(shí)，經(jīng)2 h和4 h分別取樣，按照紫外-可見(jiàn)分光光度法（2010版中國(guó)藥典二部附錄IV A），在244 nm的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸光度；另精密稱取鹽酸氨溴索對(duì)照品適量，制成每1 ml中約含25 μg的溶液，同法測(cè)定。分別計(jì)算每片在不同時(shí)間的釋放量。緩釋微丸及微丸片的累積釋放度測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表1。

結(jié)果顯示，緩釋包衣微丸壓片前后在各時(shí)間點(diǎn)累積釋放度沒(méi)有明顯變化，說(shuō)明微丸壓片前后釋放行為基本一致。

3.2 包衣聚合物增重的考察

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，制備的緩釋微丸片釋放速度與聚合物增重量有關(guān)。取不同增重量的含藥顆粒測(cè)定其釋放度，釋放度曲線見(jiàn)圖1，聚合物增重分別為5%、8%、15%、20%。

結(jié)果顯示，隨著包衣增重增加，膜衣厚度增加，釋放明顯趨緩。通過(guò)控制適當(dāng)包衣增重可以有效調(diào)節(jié)釋放速度達(dá)到預(yù)定要求。

3.3 壓片力與硬度的考察

相同處方，用不同壓力壓片，壓出不同硬度的緩釋分散片，分別考察其釋放度、崩散時(shí)間及脆碎度，結(jié)果見(jiàn)表2。

結(jié)果顯示，微丸片如果硬度過(guò)小，脆碎度明顯增加，硬度過(guò)大（大于12 kg），釋放度不符合要求（后期釋放過(guò)慢），當(dāng)硬度控制在5～8 kg，釋放度及脆碎度均符合設(shè)計(jì)要求。

4 討論

鹽酸氨溴索緩釋微丸片的制備工藝簡(jiǎn)單，易于產(chǎn)業(yè)化。選用中性甲基丙烯酸共聚物（NE30D）作為顆粒膜包衣材料，可在顆粒表面形成水不溶性的柔軟薄膜，膜衣在水中溶脹，具有滲透性，由于該聚合物包衣膜具有較強(qiáng)的柔韌性，變形較大時(shí)也不會(huì)破裂，能夠承受壓片時(shí)沖模的沖擊，當(dāng)硬度太大（大于12 kg）時(shí)，片劑在后期釋放不完全，可能由于較強(qiáng)的壓片沖擊力使微丸間互相黏合，造成釋放不完全的現(xiàn)象。當(dāng)片劑硬度控制在5～8 kg，釋放度及脆碎度均符合要求。制備過(guò)程中可以通過(guò)調(diào)整聚合物包衣增重，有效調(diào)節(jié)制劑的釋放速度，使制備的緩釋微丸片質(zhì)量可控。

參考文獻(xiàn)

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（收稿日期：2012-04-01）