骨質(zhì)疏松癥藥物治療研究進(jìn)展

摘 要 隨著老齡化社會(huì)的來(lái)臨，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率逐漸升高，成為影響絕經(jīng)后婦女和中、老年人健康的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問(wèn)題，造成巨大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)。治療骨質(zhì)疏松癥的藥物的作用機(jī)制主要包括兩個(gè)方面，即抑制骨吸收和促進(jìn)骨形成。本文綜述骨質(zhì)疏松癥藥物治療的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞 骨質(zhì)疏松癥 藥物治療 進(jìn)展

中圖分類號(hào)：R977 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533(2012)15-0016-04

Research progress of osteoporosis drug treatment

GAO Kai， LI Yun-xia， CHEN Shi-yi

（Sports Medicine Center， Department of Sports Medicine and Arthroscopy Surgery

of Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

Abstract With the coming of the aging society， the morbidity of osteoporosis has gradually been increasing and has become a serious public health problem affecting the health of postmenopausal women and the elderly so that it results in a huge economic and social burden. The action mechanism of the drugs to treat osteoporosis mainly includes two categories: antiresorptive and promote bone formation. This article reviews the research progress of the osteoporosis drug treatment.

Key Words osteoporosis; drugs treatment; advancement

骨質(zhì)疏松癥是一種代謝性骨骼疾病。此時(shí)，破骨細(xì)胞所致骨吸收增加、成骨細(xì)胞性骨形成不足，從而導(dǎo)致骨密度降低、骨的脆性增加，患者極易發(fā)生骨折。骨質(zhì)疏松癥主要發(fā)生于絕經(jīng)后婦女和中、老年人中。隨著老齡化社會(huì)的來(lái)臨，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率逐漸升高，嚴(yán)重影響著絕經(jīng)后婦女和中、老年人的健康。據(jù)調(diào)查，上海地區(qū)60歲以上老年人中約有40%患骨質(zhì)疏松癥。美國(guó)每年用于治療骨質(zhì)疏松性骨折的費(fèi)用達(dá)200億美元[1-3]。治療骨質(zhì)疏松癥的藥物的作用機(jī)制主要包括兩個(gè)方面，即抑制骨吸收和促進(jìn)骨形成。本文綜述近年來(lái)臨床常用的骨質(zhì)疏松癥治療藥物的研究進(jìn)展。

1 抑制骨吸收的藥物

1.1 鈣和維生素D

鈣和維生素D是維持正常骨骼代謝平衡及其功能所必需的。中、老年人易發(fā)生維生素D缺乏。鈣和維生素D攝入不足會(huì)導(dǎo)致鈣吸收減少、代償性甲狀旁腺激素增加，使骨吸收增加、骨密度降低。維生素D缺乏還會(huì)使肌肉功能降低并增加跌倒的危險(xiǎn)。鈣和維生素D的水平與骨密度呈正相關(guān)關(guān)系。

補(bǔ)充維生素D可增加腸鈣吸收、減少甲狀旁腺激素、增加骨密度、改善肌肉功能并降低跌倒的危險(xiǎn)，能顯著降低骨質(zhì)疏松癥患者發(fā)生骨折的危險(xiǎn)[4，5]。最近有研究發(fā)現(xiàn)，僅補(bǔ)充鈣而沒(méi)有同時(shí)補(bǔ)充維生素D會(huì)致骨質(zhì)疏松癥患者發(fā)生心肌梗死的危險(xiǎn)增加。因此，對(duì)骨質(zhì)疏松癥患者不能只補(bǔ)充鈣，應(yīng)同時(shí)給予維生素D和（或）其他骨質(zhì)疏松癥治療藥物[6，7]。

1.2 雙膦酸鹽類藥物

雙膦酸鹽類藥物的作用機(jī)制是阻斷破骨細(xì)胞骨吸收的關(guān)鍵信號(hào)通路，優(yōu)先與鈣結(jié)合而在骨內(nèi)累積、由破骨細(xì)胞攝取。雙膦酸鹽類藥物能明顯增加骨密度和降低骨質(zhì)疏松癥患者的骨折危險(xiǎn)，不良反應(yīng)較少，已廣泛用于骨質(zhì)疏松癥的治療[8-14]。

雙膦酸鹽類藥物包括阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉和唑來(lái)膦酸等。阿侖膦酸鈉和利塞膦酸鈉常用的是每周服用1次的口服劑型，唑來(lái)膦酸則只需每年靜脈滴注1次用藥。大量臨床研究表明，阿侖膦酸鈉能使骨質(zhì)疏松癥婦女的髖部和脊柱骨折分別減少44%～50%[8，9]。利塞膦酸鈉能提高骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度并降低骨折危險(xiǎn)，使脊柱和非脊柱骨折分別減少41%和49%、髖部骨折減少30%[10，11]。如按藥品說(shuō)明書(shū)上的推薦方法服用，口服雙膦酸鹽類藥物的耐受性良好、安全性很高。研究表明，唑來(lái)磷酸對(duì)婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和男性骨質(zhì)疏松癥均有效，能使脊柱和髖部骨折的年發(fā)生率分別減少70%和41%，同時(shí)顯著降低患者的死亡率和復(fù)發(fā)性骨折的發(fā)生率[12，13]。

1.3 雌激素

一些臨床隨機(jī)、對(duì)照研究表明，雌激素能使絕經(jīng)后婦女的骨密度下降減緩、從而減少骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生[14]。但是，傳統(tǒng)的雌激素類藥物治療因可使骨質(zhì)疏松癥患者的乳腺癌、冠心病、卒中和靜脈血栓的發(fā)生率上升，故不能用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的一線治療。

選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑治療骨質(zhì)疏松癥的療效較好，而且不良反應(yīng)較少。雷洛昔芬是用于治療骨質(zhì)疏松癥的第一個(gè)選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。一項(xiàng)對(duì)絕經(jīng)后婦女用藥3年的大型臨床研究證實(shí)，雷洛昔芬能顯著降低脊柱骨折危險(xiǎn)并降低曾有嚴(yán)重脊柱骨折患者發(fā)生新的脊柱和非脊柱骨折的危險(xiǎn)[15]。雖然選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑治療骨質(zhì)疏松癥的療效已經(jīng)臨床研究證實(shí)，但其潛在的不良反應(yīng)是可能使靜脈血栓形成的危險(xiǎn)增加3倍[16]。

1.4 降鈣素

降鈣素能抑制破骨細(xì)胞受體的活性、使骨組織釋放的鈣減少，同時(shí)不斷攝入血漿中的鈣、使血鈣水平下降，最終產(chǎn)生抑制骨吸收的作用。降鈣素還能抑制疼痛因子的釋放，故有止痛作用。降鈣素有注射劑和噴鼻劑，無(wú)口服制劑[17，18]。

2 促進(jìn)骨形成的藥物

甲狀旁腺激素能通過(guò)刺激前成骨細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞而促進(jìn)骨形成，一般在經(jīng)皮下注射給藥后1個(gè)月內(nèi)開(kāi)始起效。在預(yù)防骨折的臨床試驗(yàn)中，有脊柱骨折史的絕經(jīng)后婦女經(jīng)隨機(jī)接受甲狀旁腺激素20或40 μg治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者的腰椎骨密度分別增加9%和13%、股骨頸骨密度分別增加3％和6％，但兩組患者的脊柱和非脊柱骨折危險(xiǎn)下降程度相似。甲狀旁腺激素20 μg組的不良反應(yīng)較40 μg組少[17]。

與用于治療骨質(zhì)疏松癥的其他藥物相比，骨質(zhì)疏松癥患者接受甲狀旁腺激素治療后出現(xiàn)骨密度增加的時(shí)間最早且增加的幅度也更大。因此，甲狀旁腺激素對(duì)骨質(zhì)疏松性骨折患者最有效[17]。

甲狀旁腺激素治療骨質(zhì)疏松癥超過(guò)18個(gè)月后其促進(jìn)骨形成的作用進(jìn)入“平臺(tái)期”，故使用甲狀旁腺激素治療的時(shí)間一般最長(zhǎng)為2年。臨床研究證實(shí)，停用甲狀旁腺激素治療后應(yīng)再使用其他抑制骨吸收的藥物治療，以維持甲狀旁腺激素治療期間所增加的骨密度[19]。

3 抑制骨吸收并促進(jìn)骨形成的藥物

雷尼酸鍶具有抑制骨吸收、減少骨重塑和促進(jìn)骨形成的雙重作用。一項(xiàng)為期3年的臨床研究評(píng)價(jià)了每日服用雷尼酸鍶治療對(duì)脊柱骨折的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雷尼酸鍶能使絕經(jīng)后婦女的脊柱骨折危險(xiǎn)降低41%，同時(shí)增加腰椎骨密度14.4%、增加股骨頸骨密度8.3%。另一項(xiàng)包括5 000例絕經(jīng)后婦女的評(píng)價(jià)雷尼酸鍶預(yù)防非脊柱骨折作用的臨床研究顯示，雷尼酸鍶治療可使骨質(zhì)疏松性骨折的危險(xiǎn)度降低19%，且其安全性和耐受性良好[20，21]。

雷尼酸鍶的不良反應(yīng)包括暫時(shí)性惡心、腹瀉和頭痛等。有些研究發(fā)現(xiàn)，有血栓形成病史的患者使用雷尼酸鍶后的靜脈血栓形成危險(xiǎn)稍有增加，但另一些研究并未發(fā)現(xiàn)存在這一關(guān)聯(lián)。最近出版的一項(xiàng)大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，與非骨質(zhì)疏松癥患者相比，骨質(zhì)疏松癥患者有較高的血栓形成發(fā)生率；但與阿侖膦酸鈉組相比，雷尼酸鍶組的血栓形成發(fā)生率并沒(méi)有增加[22]。

4 治療骨質(zhì)疏松癥的新藥

狄諾塞麥?zhǔn)且环N人單克隆抗體，是破骨細(xì)胞性骨吸收的一種關(guān)鍵介質(zhì)——NF-κB配體（RANKL）的受體RANK的激活劑，對(duì)RANK具有高親和力和特異性，能通過(guò)減少RANKL與RANK的結(jié)合而使破骨細(xì)胞的分化、活動(dòng)和存活減少，最終呈現(xiàn)骨吸收抑制作用[23]。有研究比較了狄諾塞麥與阿侖磷酸鈉治療骨質(zhì)疏松癥的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)狄諾塞麥組的腰椎骨密度增加6.7%，阿侖膦酸鈉組增加4.6%；狄諾塞麥組的全髖骨密度增加3.6%，阿侖膦酸鈉組增加2.1%[24]。在另一項(xiàng)大型研究中，1 189例絕經(jīng)后婦女經(jīng)隨機(jī)接受狄諾塞麥每6個(gè)月用藥1次60 mg或阿侖膦酸鈉每周1次70 mg治療12個(gè)月，結(jié)果顯示狄諾塞麥組的骨密度增加值顯著高于阿侖磷酸鈉，兩藥的安全性則相似[25]。與每周1次口服阿侖磷酸鈉相比，每6個(gè)月1次皮下注射狄諾塞麥的患者的依從性更高[26]。

一項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)將7 868例女性骨質(zhì)疏松癥患者分為兩組：狄諾塞麥60 mg組和安慰劑組，均每6個(gè)月皮下注射給藥1次共持續(xù)36個(gè)月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，狄諾塞麥組的脊柱骨折危險(xiǎn)減少68%、髖部骨折危險(xiǎn)減少40%、非脊柱骨折危險(xiǎn)減少20%。狄諾塞麥的不良反應(yīng)與安慰劑組相似，顯示出良好的安全性。在這項(xiàng)大型研究中，患者的癌癥、感染、心血管疾病、骨折延遲愈合或低鈣血癥的危險(xiǎn)都沒(méi)有增加。狄諾塞麥已在歐美獲準(zhǔn)治療骨質(zhì)疏松癥[27]。

總之，隨著對(duì)骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制的深入了解，將會(huì)有更多新的骨質(zhì)疏松癥治療藥物用于臨床，骨質(zhì)疏松癥的治療效果將會(huì)得到進(jìn)一步提高。

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（收稿日期：2012-06-11）