• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    氨基葡萄糖在骨性關節(jié)炎治療中的應用

    2012-12-31 00:00:00吳子英李云霞陳世益
    上海醫(yī)藥 2012年15期

    摘 要 骨性關節(jié)炎是一種常見的慢性關節(jié)疾病,治療方法種類繁多,但尚缺乏理想的藥物來逆轉(zhuǎn)疾病的進程。氨基葡萄糖由結合氨基的單糖、黏多糖和殼多糖組成,是參與關節(jié)內(nèi)多種分子的結構組成。近10多年來,氨基葡萄糖已廣泛用于臨床治療骨性關節(jié)炎。本文就氨基葡萄糖的藥動學、藥理作用和臨床應用作一綜述。

    關鍵詞 骨性關節(jié)炎 氨基葡萄糖 藥動學 藥理學 臨床應用

    中圖分類號:R971.1 文獻標識碼:A 文章編號:1006-1533(2012)15-0008-04

    Application of glucosamine in management of osteoarthritis

    WU Zi-ying, Li Yun-xia, CHEN Shi-yi

    (Sports Medicine Center, Department of Sports Medicine and Arthroscopy Surgery

    of Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)

    Abstract Osteoarthritis is a common, chronic arthritis disease. Despite of being many measurements for its treatment, modifying-osteoarthritis medicine has not come into being for reversing the disease process. Glucosamine is composed of amino-bound monosaccharide, mucopolysaccharide and chitin participates in forming the structures of several articular moleculars in joints. During recent ten years, glucosamine has been widely applied to treat osteoarthritis. This review discusses the pharmacokinetics, pharmacologic effects and clinical application of glucosamine.

    Key words osteoarthritis; glucosamine; pharmacokinetics; pharmacology; clinical application

    骨性關節(jié)炎是一種慢性關節(jié)疾病,主要病變是關節(jié)軟骨的退行性變和繼發(fā)性骨質(zhì)增生,按致病因素可分為原發(fā)性和繼發(fā)性骨性關節(jié)炎。該病可發(fā)生于各年齡段、尤以老年人中最為多見。隨著我國老齡人口的增加,發(fā)病人數(shù)逐年上升。骨性關節(jié)炎??蓪е禄颊哧P節(jié)疼痛及其功能障礙、甚至因此殘疾,而使用非甾體抗炎藥(NSAID)等傳統(tǒng)藥物治療主要是對癥處理,無法逆轉(zhuǎn)疾病的發(fā)生和發(fā)展。但即便NSAID的有效性受到質(zhì)疑且會帶來諸如消化道潰瘍、出血和腎衰竭等并發(fā)癥,由于尚未開發(fā)出理想的藥物,NSAID依然是治療骨性關節(jié)炎的主要藥物。治療骨性關節(jié)炎的理想藥物既要能夠緩解癥狀、改善功能,又要能夠逆轉(zhuǎn)疾病的進程。開發(fā)出這樣的理想藥物已成為骨科領域的最重要任務之一。

    氨基葡萄糖作為關節(jié)軟骨細胞外基質(zhì)的重要成分,參與了關節(jié)內(nèi)糖胺聚糖、硫酸肝素、硫酸角質(zhì)素和透明質(zhì)酸等多種分子的結構組成。氨基葡萄糖是一種氨基單糖,由結合氨基的單糖、黏多糖和殼多糖組成,目前多提取自天然甲殼素。后者是一種線型氨基多糖,廣泛存在于海洋無脊椎動物外骨骼、節(jié)肢動物的翅膀或外殼和真菌或藻類的細胞壁中。在美國,氨基葡萄糖作為營養(yǎng)補充劑得到廣泛使用。歐洲風濕病學會(EULAR)在治療指南中明確將硫酸氨基葡萄糖作為治療膝骨性關節(jié)炎的處方藥物,并認為其能逆轉(zhuǎn)骨性關節(jié)炎的癥狀[1]。

    1 藥動學

    目前想要徹底闡明人體內(nèi)氨基葡萄糖的藥動學機制仍然具有不小的難度,這主要是由于氨基葡萄糖進入人體后被機體迅速吸收之故。另外,現(xiàn)有氨基葡萄糖濃度測定方法的敏感度不夠,很難檢測出低濃度的氨基葡萄糖代謝產(chǎn)物[2]。還有,由于道德倫理的限制,僅有少數(shù)健康志愿者參加了人體放射性示蹤14C-氨基葡萄糖的藥動學研究,致使被掌握的氨基葡萄糖藥動學參數(shù)較少,僅僅是一些近似的評估值,而對老年患者和肝損害、腎損害患者的藥動學參數(shù)則完全缺乏。

    健康志愿者的血清氨基葡萄糖濃度約為0.04 mmol/L。經(jīng)靜脈每注射9.7 g的氨基葡萄糖,血清氨基葡萄糖濃度將增加約0.65 mmol/L[3]??诜被咸烟呛笃溲帩舛鹊脑黾又荡蠹s只有靜脈注射的增加值的20%[4]。

    氨基葡萄糖在機體肝臟內(nèi)最終代謝分解為二氧化碳、水和尿素,其中以二氧化碳形式排泄的占約50%[5]。氨基葡萄糖靜脈注射和口服的半衰期基本相同,大約為70 h,而肌肉注射的半衰期約為57 h。

    Setnikar等[6]給16只比格犬(8只公狗、8只母狗)靜脈注射和口服均勻標記14C的鹽酸氨基葡萄糖(使用未標記的硫酸氨基葡萄糖稀釋)。給藥后即刻檢測發(fā)現(xiàn),靜脈注射后大約有10%的14C-鹽酸氨基葡萄糖以游離氨基葡萄糖形式存在于血漿中,但會很快被肝臟和腎臟清除并通過尿液排泄,其余90%的14C-鹽酸氨基葡萄糖則與血漿球蛋白結合,而血漿球蛋白的活性很快開始增強且在8 h后達到峰值。在這個過程中,14C-鹽酸氨基葡萄糖會很快地依次分布至肝臟、腎臟、骨骼和關節(jié)軟骨。其中口服14C-鹽酸氨基葡萄糖后,大約有87%被吸收后即與血漿球蛋白結合。兩種給藥途徑都不存在性別差異。Setnikar等[7]還曾以大鼠為實驗對象進行了相似的研究,結果發(fā)現(xiàn):①14C-鹽酸氨基葡萄糖的吸收和分布沒有性別差異;②50%的14C-鹽酸氨基葡萄糖最終以二氧化碳形式被排泄;③40%的14C-鹽酸氨基葡萄糖通過尿液排泄;④14C-鹽酸氨基葡萄糖能夠迅速進入所有組織、包括關節(jié)軟骨,8 h后達到峰值。

    Setnikar等[8]于2001年證實,人口服氨基葡萄糖后的吸收率約為90%;氨基葡萄糖能通過血液分布到全身組織和器官(包括肝、腎、胃壁、小腸、腦、骨骼、肌肉和關節(jié)軟骨),特別是對關節(jié)軟骨有高親和性,可彌散到關節(jié)軟骨基質(zhì)和軟骨細胞中。氨基葡萄糖通常在口服后4 h達到血藥濃度峰值,半衰期約18 h。

    Persiani等[9]給12名骨性關節(jié)炎患者口服治療劑量(1 500 mg/d)的硫酸氨基葡萄糖共14 d。采用液相色譜描記串聯(lián)質(zhì)譜法檢測發(fā)現(xiàn),患者的硫酸氨基葡萄糖血漿濃度平均值達到1 282 ng/ml,較治療前增加20.5倍;滑液中的濃度平均值達到777 ng/ml,較治療前增加21.5倍。這表明硫酸氨基葡萄糖的血漿濃度與滑液濃度高度相關,口服硫酸氨基葡萄糖可為機體全身利用且能到達受累關節(jié)、從而發(fā)揮治療作用。

    Laverty等[10]證實,氨基葡萄糖經(jīng)馬口服后能夠進入關節(jié)滑液,但滑液中的氨基葡萄糖濃度僅相當于血清濃度的5%~11%。而后Laverty等[11]又證實,受累關節(jié)滑液中的氨基葡萄糖濃度是正?;褐械?倍,表明氨基葡萄糖對受累關節(jié)具有更高的親和性。

    Pastorinia等[12]研究發(fā)現(xiàn),硫酸氨基葡萄糖經(jīng)兔口服后可到達關節(jié)軟骨。采用液相色譜描記電離串聯(lián)質(zhì)譜法檢測發(fā)現(xiàn),口服3 h后,兔關節(jié)軟骨內(nèi)的硫酸氨基葡萄糖濃度較服藥前增加了50%,血藥濃度也顯著增加并在服藥后1.5~2 h達到峰值,表明關節(jié)軟骨中的硫酸氨基葡萄糖濃度與血藥濃度相關。

    氨基葡萄糖的給藥途徑不同,生物利用度也不同。在健康男性志愿者中,靜脈內(nèi)注射氨基葡萄糖的生物利用度最高(100%)。相對于靜脈內(nèi)注射,肌肉內(nèi)注射的相對生物利用度達96%,而口服的相對生物利用度只有26%,這主要是肝臟的首過代謝作用所致[13]。

    氨基葡萄糖的給藥途徑不同,排泄方式也不盡相同。研究表明,肌肉內(nèi)注射氨基葡萄糖120 h后,給藥量的37%經(jīng)尿液和糞便排泄,而靜脈內(nèi)注射和口服后的這一比例分別為28%和21%。此外,靜脈內(nèi)和肌肉內(nèi)注射氨基葡萄糖后,經(jīng)糞便排泄的量不到給藥量的1%,而口服后24~72 h經(jīng)糞便排泄的量即可達給藥量的11%。

    2 藥理作用

    氨基葡萄糖的作用機制尚未徹底闡明。已知內(nèi)源性或外源性氨基葡萄糖均可促進糖胺聚糖、蛋白聚糖和透明質(zhì)酸的合成[14]。氨基葡萄糖是糖胺聚糖合成的最重要前體[15]。在健康人群中,蛋白聚糖主要經(jīng)“優(yōu)先途徑”合成,即軟骨細胞利用谷氨酰胺提供的氨基基團將葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)榘被咸烟?、最終合成蛋白聚糖。但在骨性關節(jié)炎患者中,因葡萄糖數(shù)量不足,蛋白聚糖改由“替代途徑”合成,即以氨基葡萄糖為起始點合成蛋白聚糖[16],而不再需要谷氨酰胺提供氨基基團。透明質(zhì)酸是關節(jié)液具有高黏度、保護性潤滑和沖擊力吸收作用的重要原因。體外實驗發(fā)現(xiàn),氨基葡萄糖是透明質(zhì)酸和其它黏多糖合成的重要前體[17]。氨基葡萄糖通過加強蛋白聚糖合成的“替代途徑”和提高關節(jié)液中的透明質(zhì)酸含量而發(fā)揮治療作用。

    研究表明,氨基葡萄糖能降低大鼠骨性關節(jié)炎的發(fā)生率:在通過向大鼠脛跗關節(jié)注射0.2 ml的10%高嶺土懸浮液誘導關節(jié)炎發(fā)生的過程中,如于誘導前1 h開始每天2次給予口服氨基葡萄糖共5 d,則可有效預防關節(jié)炎的發(fā)生[18]。

    體外實驗證實,氨基葡萄糖具有逆轉(zhuǎn)骨性關節(jié)炎的潛能。氨基葡萄糖能促進蛋白聚糖的合成,但對II型膠原蛋白及其DNA合成沒有影響。Bassleer等[19]分離出骨性關節(jié)炎患者軟骨中的氨基葡萄糖,將此氨基葡萄糖按0、1、10和100 mg/L濃度分別在含有人軟骨細胞的培養(yǎng)基(106個細胞/2 ml)中培養(yǎng)4、8和12 d。在濃度為10和100 mg/L的培養(yǎng)基中,氨基葡萄糖顯著促進了蛋白聚糖的增加。12 d后,蛋白聚糖的增加率分別達到38%和54%。撤去氨基葡萄糖后,蛋白聚糖的增加仍能至少持續(xù)4 d。

    氨基葡萄糖還能調(diào)控骨性關節(jié)炎患者的骨代謝。Igarashi等[20]研究發(fā)現(xiàn),氨基葡萄糖可顯著促進小鼠成骨細胞(MC3T3-E1細胞)骨橋蛋白和骨鈣素等分化中、晚期標志的表達增加、同時抑制破骨細胞RANKL等分化標志的表達,表明氨基葡萄糖能通過促進成骨細胞分化及抑制破骨細胞分化而增強骨質(zhì)沉積和減少骨質(zhì)吸收、最終達到對骨代謝的調(diào)控作用。

    只有高濃度的氨基葡萄糖才具有抗炎效應。Setnikar等[21]等比較了氨基葡萄糖和吲哚美辛對右旋糖酐誘發(fā)的大鼠跖趾關節(jié)炎的抑制作用后發(fā)現(xiàn),氨基葡萄糖僅具有輕度抑制蛋白水解酶釋放的效應,而要達到與吲哚美辛相同的抑制效應,氨基葡萄糖的濃度必須較吲哚美辛高10倍以上。Li等[22]同樣認為,只有高濃度的氨基葡萄糖才可抑制前列腺素合成。他發(fā)現(xiàn)這種抑制效應的作用點在前列腺素E受體,而此受體是前列腺素攝取和促炎癥反應所必須的。硫酸氨基葡萄糖的其它抗炎作用還包括可抑制體外核因子κB的核轉(zhuǎn)運、從而抑制白介素-1誘導基因的表達[23]。氨基葡萄糖也可降低基質(zhì)金屬蛋白酶等分解代謝酶的活性[24]。

    3 臨床應用

    自20世紀60年代以來,已有多項臨床研究評價了氨基葡萄糖治療骨性關節(jié)炎的臨床療效,其中比較重要的是GAIT(Glucosamine/chondroitin Arthritis Intervention Trial)[25]和GUIDE[Glucosamine Unum In Die (once-a-day) Efficacy][26]兩項研究。

    GAIT是由美國國立衛(wèi)生研究所發(fā)起的一項多中心、雙盲研究,比較了安慰劑、鹽酸氨基葡萄糖(500 mg、tid)、硫酸軟骨素(400 mg、tid)、鹽酸氨基葡萄糖合用硫酸軟骨素以及塞來昔布(celecoxib,200 mg、qd)治療膝骨性關節(jié)炎的臨床效果。結果顯示,對有中、重度疼痛的患者,合用鹽酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素治療能使79.2%患者的WOMAC評分顯著改善,而安慰劑組達到這一指標的患者比例僅為54.3%。

    GUIDE研究是在西班牙和葡萄牙同時進行的6個月多中心、雙盲研究,比較了安慰劑、硫酸氨基葡萄糖(1 500 mg、qd)和對乙酰氨基酚(3 000 mg、qd)治療膝骨性關節(jié)炎的臨床療效。結果顯示,與安慰劑組和對乙酰氨基酚組相比,口服硫酸氨基葡萄糖患者的Lequesne評分和WOMAC評分得到顯著改善。

    在一項為期3年的隨機、雙盲、對照臨床療效研究中,212名膝骨性關節(jié)炎患者分別接受硫酸氨基葡萄糖(1 500 mg、qd)和安慰劑治療。每年拍攝膝關節(jié)負重前后位片,同時使用數(shù)字圖像分析軟件評價脛股關節(jié)內(nèi)側間室間隙寬度。3年后發(fā)現(xiàn),安慰劑組患者的關節(jié)間隙狹窄量增加了0.31 mm(0.13~0.48 mm),而硫酸氨基葡萄糖組患者的相應指標值僅增加0.06 mm(0.09~0.22 mm)(P = 0.043)[27]。在另一項為期3年的隨機、雙盲、對照試驗中,275名膝骨性關節(jié)炎患者被隨機分成兩組,其中治療組患者(144名)口服硫酸氨基葡萄糖至少12個月,對照組患者(131名)服用安慰劑。試驗結束后隨訪5年,結果發(fā)現(xiàn)對照組(14.5%)施行人工全膝關節(jié)置換術的比例較治療組(6.3%)高1倍多[28]。

    隨著氨基葡萄糖的廣泛使用,人們越發(fā)關注氨基葡萄糖是否會影響機體的葡萄糖代謝。Scroggie等[29]在一項隨機、雙盲、對照試驗中給34名2型糖尿病患者口服治療劑量(1 500 mg/d)的鹽酸氨基葡萄糖90 d,發(fā)現(xiàn)糖代謝沒有受到影響。在Albert等[30]進行的另一項試驗中,研究對象包括2名1型糖尿病患者和10名2型糖尿病患者,結果也顯示糖代謝未受到影響。

    參考文獻

    [1] Jordan KM, Arden NK, Doherty M, et al. EULAR recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: report of a task force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT) [J]. Ann Rheum Dis, 2003, 62(12): 1145-1155.

    [2] Pastorinia E, Rotinib R, Guardiglia M, et al. Development and validation of a HPLC–ES-MS/MS method for the determination of glucosamine in human synovial fluid [J]. J Pharm Biomed Anal, 2009, 50(5): 1009-1014.

    [3] Monauni T, Zenti MG, Cretti A, et al. Effects of glucosamine infusion on insulin secretion and insulin action in humans [J]. Diabetes, 2000, 49(6): 926-935.

    [4] Pouwels MJ, Jacobs JR, Span PN, et al. Short-term glucosamine infusion does not affect insulin sensitivity in humans [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2001, 86(5): 2099-2103.

    [5] Rotta Pharmaceuticals. Glucosamine sulfate: summary of product characteristics [M]. Milan: Rotta Pharmaceuticals, 1999, 2423-2430.

    [6] Setnikar I, Giacchetti C, Zanolo G. Pharmacokinetics of glucosamine in the dog and man [J]. Arzneimittel-Forschung, 1986, 36(4): 729-735.

    [7] Setnikar I, Giacchetti C, Zanolo G. Absorption, distribution and excretion of radioactivity after a single intravenous or oral administration of [14C]-glucosamine to the rat [J]. Pharmacotherapeutica, 1984, 3(8): 538-558.

    [8] Setnikar I, Rovati LC. Absorption, distribution, metabolism and excretion of glucosamine sulfate [J]. Arzneimittel-Forschung, 2001, 51(9): 699-725.

    [9] Persiani S, Rotini R, Trisolino G, et al. Synovial and plasma glucosamine concentrations in osteoarthritic patients following oral crystalline glucosamine sulphate at therapeutic dose [J]. Osteoarthritis Cartilage, 2007, 15(7): 764-772.

    [10] Laverty S, Sandy JD, Celeste C, et al. Synovial fluid levels and serum pharmacokinetics in a large animal model following treatment with oral glucosamine at clinically relevant doses [J]. Arthritis Rheum, 2005, 52(1): 181-191.

    [11] Meulyzer M, Vachon P, Beaudry F, et al. Joint inflammation increases glucosamine levels attained in synovial fluid following oral administration of glucosamine hydrochloride [J]. Osteoarthritis Cartilage, 2009, 17(2): 228-234.

    [12] Pastorinia E, Vecchiottia S, Colliva C, et al. Identification and quantification of glucosamine in rabbit cartilage and correlation with plasma levels by high performance liquid chromatography-electrospray ionization-tandem mass spectrometry [J]. Analytica Chimica Acta, 2011, 695(1): 77-83.

    [13] Barclay TS, Tsourounis C, McCart GM, et al. Glucosamine [J]. Ann Pharmacother, 1998, 32(5): 574-579.

    [14] Bassleer C, Reginster JY, Franchimont P. Effects of glucosamine on differentiated human chondrocytes cultivated in clusters [J]. Clin Rheumatol, 1992, 11(1): 60-65.

    [15] Thakral R, Debnath UK, Dent C. Role of glucosamine in osteoarthritis [J]. Curr Orthop, 2007, 21(5): 386-389.

    [16] Rotta Pharmaceuticals. Osteoartritis a new therapeutic focus [M]. Milan: Rotta Pharmaceuticals, 1999, 828-830.

    [17] McCarty MF. Enhanced synovial production of hyaluronic acid may explain rapid clinical response to high-dose glucosamine in osteoarthritis [J]. Med Hypotheses, 1998, 50(6): 507-510.

    [18] Setnikar I, Pacini MA, Revel L. Antiarthritic effects of glucosamine sulfate studied in animal models [J]. Arzneimittel-Forschung, 1991, 41(5): 542-545.

    [19] Bassleer C, Rovati L, Franchimont P. Stimulation of proteoglycan production by glucosamine sulfate in chondrocytes isolated from human osteoarthritic articular cartilage in vitro [J]. Osteoarthritis Cartilage, 1998, 6(6): 427-434.

    [20] Igarashi M, Sakamoto K. Effect of glucosamine, a therapeutic agent for osteoarthritis, on osteoblastic cell differentiation [J]. Int J Mol Med, 2011, 28(3): 373-379.

    [21] Setnikar I, Cereda R, Pacini MA, et al. Antireactive properties of glucosamine sulfate [J]. Arzneimittel-Forschung, 1991, 41(2): 157-161.

    [22] Li X, Ellman M, Muddasani P, et al. Prostaglandin E and its cognate EP receptors control human adult articular cartilage homeostasis and are linked to the pathophysiology of osteoarthritis [J]. Arthritis Rheum, 2009, 60(2): 513-523.

    [23] Largo R, Alvarez-Soria MA, Díez-Ortego I, et al. Glucosamine inhibits IL-1beta-induced NFkappaB activation in human osteoarthritic chondrocytes [J]. Osteoarthritis Cartilage, 2003, 11(4): 290-298.

    [24] Piperno M, Reboul P, Graverand MP, et al. Glucosamine sulfate modulates dysregulated activities of human osteoarthritic chondrocytes in vitro [J]. Osteoarthritis Cartilage, 2000, 8(3): 207-212.

    [25] Clegg DO, Reda DJ, Harris CL, et al. Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis [J]. N Engl J Med, 2006, 354(8): 795-808.

    [26] Herrero-Beaumont G, Ivorra JAR, Del Carmen Trabado M, et al. Glucosamine sulfate in the treatment of knee osteoarthritis symptoms: a randomized, double-blind, placebo-controlled study using acetaminophen as a side comparator. [J] Arthritis Rheum, 2007, 56(2): 555-567.

    [27] Reginster JY, Deroisy R, Rovati LC, et al. Long-term effects of glucosamine sulphate on osteoarthritis progression: a randomised, placebo-controlled clinical trial [J]. Lancet, 2001, 357(9252): 251-256.

    [28] Bruyere O, Pavelka K, Rovati LC, et al. Total joint replacement after glucosamine sulphate treatment in knee osteoarthritis: results of a mean 8-year observation of patients from two previous 3-year, randomised, placebo-controlled trials [J]. Osteoarthritis Cartilage, 2008, 16(2): 254-260.

    [29] Scroggie DA, Albright A, Harris MD. The effect of glucosaminee chondroitin supplementation on glycosylated hemoglobin levels in patients with type 2 diabetes mellitus: a placebo-controlled, double-blinded, randomized clinical trial [J]. Arch Intern Med, 2003, 163(13): 1587-1590.

    [30] Albert SG, Oiknine RF, Parseghian S, et al. The effect of glucosamine on serum HDL cholesterol and apolipoprotein AI levels in people with diabetes [J]. Diabetes Care, 2007, 30(11): 2800-2803.

    (收稿日期:2011-11-18)

    亚洲 欧美一区二区三区| 久久影院123| 久久这里只有精品19| 青草久久国产| 亚洲av第一区精品v没综合| 亚洲中文av在线| 亚洲视频免费观看视频| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 老司机靠b影院| 国产精品免费视频内射| 中文字幕精品免费在线观看视频| 日日夜夜操网爽| 久久人妻av系列| 高清av免费在线| 大码成人一级视频| 免费在线观看亚洲国产| 99香蕉大伊视频| 国产精品成人在线| 欧美精品一区二区免费开放| 亚洲五月婷婷丁香| av网站免费在线观看视频| 国产伦人伦偷精品视频| 国产有黄有色有爽视频| 欧美日本中文国产一区发布| 国产成年人精品一区二区 | 欧美日韩福利视频一区二区| 亚洲五月婷婷丁香| 嫁个100分男人电影在线观看| 欧美成人性av电影在线观看| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 亚洲熟妇熟女久久| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 1024香蕉在线观看| 日韩欧美一区视频在线观看| 一级a爱片免费观看的视频| 亚洲精品在线观看二区| www.自偷自拍.com| 日韩免费av在线播放| 亚洲专区中文字幕在线| 国产成人欧美| 天堂俺去俺来也www色官网| 国产精品一区二区精品视频观看| 在线观看舔阴道视频| 国产成人精品久久二区二区免费| 人人澡人人妻人| 久久久久久久久免费视频了| 久久影院123| 最新美女视频免费是黄的| 色尼玛亚洲综合影院| 欧美另类亚洲清纯唯美| 欧美另类亚洲清纯唯美| √禁漫天堂资源中文www| 一级片'在线观看视频| 欧美成人免费av一区二区三区| 首页视频小说图片口味搜索| 桃色一区二区三区在线观看| e午夜精品久久久久久久| av片东京热男人的天堂| 精品久久久久久电影网| 日韩有码中文字幕| 久99久视频精品免费| 免费在线观看黄色视频的| 国产国语露脸激情在线看| 国产1区2区3区精品| 色综合欧美亚洲国产小说| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 操美女的视频在线观看| 亚洲一区高清亚洲精品| 少妇的丰满在线观看| 成年女人毛片免费观看观看9| 久久久久国产一级毛片高清牌| 成年女人毛片免费观看观看9| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 国产成人啪精品午夜网站| 多毛熟女@视频| 高清在线国产一区| 男女高潮啪啪啪动态图| 久久影院123| 免费在线观看日本一区| 国产精品电影一区二区三区| 亚洲在线自拍视频| 高潮久久久久久久久久久不卡| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 欧美大码av| 久久午夜综合久久蜜桃| 亚洲色图综合在线观看| xxxhd国产人妻xxx| 久久久久久久久中文| 精品卡一卡二卡四卡免费| 精品卡一卡二卡四卡免费| av电影中文网址| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 久久精品成人免费网站| 91国产中文字幕| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 中国美女看黄片| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 成年女人毛片免费观看观看9| 狂野欧美激情性xxxx| 亚洲一区高清亚洲精品| 大码成人一级视频| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 国产单亲对白刺激| 少妇的丰满在线观看| 老司机午夜福利在线观看视频| 国产激情久久老熟女| 色尼玛亚洲综合影院| 久久午夜综合久久蜜桃| 中文字幕最新亚洲高清| 制服人妻中文乱码| 最近最新中文字幕大全电影3 | 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 久久国产精品影院| 丰满饥渴人妻一区二区三| 国产亚洲av高清不卡| 在线观看免费视频日本深夜| 在线观看www视频免费| 色哟哟哟哟哟哟| 欧美日韩亚洲高清精品| 神马国产精品三级电影在线观看 | 亚洲伊人色综图| 亚洲精品一区av在线观看| 日本欧美视频一区| 久久久国产欧美日韩av| 在线视频色国产色| 精品久久久久久,| 搡老岳熟女国产| 日本 av在线| 久久中文看片网| 亚洲精品美女久久av网站| 视频区欧美日本亚洲| 99精国产麻豆久久婷婷| 亚洲av熟女| 又大又爽又粗| 69精品国产乱码久久久| 精品久久久久久电影网| 中文字幕色久视频| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 久久久久久久久免费视频了| 黄色毛片三级朝国网站| 国产伦一二天堂av在线观看| 女性被躁到高潮视频| 一级黄色大片毛片| 日韩中文字幕欧美一区二区| 一进一出抽搐gif免费好疼 | tocl精华| 极品人妻少妇av视频| 欧美丝袜亚洲另类 | 女人被狂操c到高潮| 久久草成人影院| 欧美中文综合在线视频| 午夜日韩欧美国产| 咕卡用的链子| 欧美激情久久久久久爽电影 | 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 女性被躁到高潮视频| 国产视频一区二区在线看| 国产成人欧美| 精品久久久久久,| 两个人免费观看高清视频| 岛国视频午夜一区免费看| 成人亚洲精品一区在线观看| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| av超薄肉色丝袜交足视频| 国产色视频综合| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 亚洲精品国产一区二区精华液| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 午夜福利影视在线免费观看| 国产精品99久久99久久久不卡| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 亚洲一区二区三区色噜噜 | 深夜精品福利| 欧美激情高清一区二区三区| 黄片大片在线免费观看| 美女 人体艺术 gogo| 午夜成年电影在线免费观看| 免费观看精品视频网站| 一本综合久久免费| av免费在线观看网站| 久久久久久人人人人人| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 美女大奶头视频| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 黄色视频,在线免费观看| 日韩av在线大香蕉| 一级作爱视频免费观看| www.精华液| 麻豆一二三区av精品| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 日韩中文字幕欧美一区二区| 成人国产一区最新在线观看| 一进一出好大好爽视频| 色综合站精品国产| 电影成人av| 在线观看免费日韩欧美大片| 69精品国产乱码久久久| 国产区一区二久久| 久久久久久久久免费视频了| 无限看片的www在线观看| 一级黄色大片毛片| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 午夜a级毛片| 欧美日本中文国产一区发布| 亚洲九九香蕉| 一级,二级,三级黄色视频| 极品人妻少妇av视频| 免费av中文字幕在线| 怎么达到女性高潮| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 国产精品亚洲一级av第二区| 神马国产精品三级电影在线观看 | 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| av欧美777| 99精国产麻豆久久婷婷| 最近最新免费中文字幕在线| 99精品久久久久人妻精品| 久久久久国产一级毛片高清牌| 日韩大尺度精品在线看网址 | 亚洲国产欧美网| 国产精品1区2区在线观看.| 日本五十路高清| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 国产有黄有色有爽视频| 两性夫妻黄色片| 99久久综合精品五月天人人| 久久午夜综合久久蜜桃| 欧美性长视频在线观看| 亚洲精品中文字幕在线视频| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 啦啦啦 在线观看视频| 亚洲七黄色美女视频| 欧美乱妇无乱码| 国产97色在线日韩免费| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 亚洲精品国产区一区二| 日韩欧美一区视频在线观看| 国产亚洲欧美在线一区二区| 欧美在线一区亚洲| 亚洲成a人片在线一区二区| 91大片在线观看| 日韩精品中文字幕看吧| 大型黄色视频在线免费观看| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 国产成人精品在线电影| 欧美色视频一区免费| 国产97色在线日韩免费| 窝窝影院91人妻| 日韩精品中文字幕看吧| av天堂在线播放| 1024香蕉在线观看| 最近最新中文字幕大全免费视频| 欧美日韩福利视频一区二区| svipshipincom国产片| 午夜日韩欧美国产| 麻豆久久精品国产亚洲av | 国产精品1区2区在线观看.| 新久久久久国产一级毛片| 午夜福利,免费看| 黄频高清免费视频| 99久久精品国产亚洲精品| 成人18禁在线播放| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 久久久久久人人人人人| 亚洲精品一二三| 狠狠狠狠99中文字幕| 国产极品粉嫩免费观看在线| 成人18禁在线播放| 757午夜福利合集在线观看| 91字幕亚洲| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 久9热在线精品视频| 法律面前人人平等表现在哪些方面| av电影中文网址| 国产精品综合久久久久久久免费 | 欧美性长视频在线观看| 亚洲精品一区av在线观看| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 亚洲国产欧美网| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 久久久久久久久中文| 欧美一区二区精品小视频在线| 99热只有精品国产| 国产精品偷伦视频观看了| 国产精品一区二区在线不卡| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 亚洲成人免费av在线播放| 欧美激情极品国产一区二区三区| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 正在播放国产对白刺激| 国产精品1区2区在线观看.| 日本 av在线| 大型av网站在线播放| 亚洲一区高清亚洲精品| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 91字幕亚洲| 久久精品人人爽人人爽视色| 欧美精品一区二区免费开放| 国产成人av激情在线播放| 亚洲精品成人av观看孕妇| 少妇被粗大的猛进出69影院| 夜夜爽天天搞| 午夜成年电影在线免费观看| 日韩国内少妇激情av| 亚洲成人免费av在线播放| 淫秽高清视频在线观看| 后天国语完整版免费观看| 精品一区二区三区av网在线观看| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 亚洲视频免费观看视频| 老鸭窝网址在线观看| 亚洲男人的天堂狠狠| www日本在线高清视频| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 91成年电影在线观看| 视频区图区小说| 黄片播放在线免费| 国产亚洲av高清不卡| 国产精品国产av在线观看| 麻豆av在线久日| 国产单亲对白刺激| 日韩免费高清中文字幕av| av中文乱码字幕在线| 美女高潮到喷水免费观看| 久久久国产成人免费| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 一级黄色大片毛片| 午夜a级毛片| 亚洲精华国产精华精| 久久久久精品国产欧美久久久| 国产精品一区二区精品视频观看| 国产主播在线观看一区二区| 满18在线观看网站| 国产亚洲欧美98| 美国免费a级毛片| 亚洲少妇的诱惑av| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 免费人成视频x8x8入口观看| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 国产精品久久久av美女十八| 一个人免费在线观看的高清视频| 日本一区二区免费在线视频| 久久 成人 亚洲| 涩涩av久久男人的天堂| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 精品久久蜜臀av无| 国产亚洲精品一区二区www| 亚洲 国产 在线| 国产免费现黄频在线看| 很黄的视频免费| 搡老熟女国产l中国老女人| 日韩欧美国产一区二区入口| 久久精品人人爽人人爽视色| 很黄的视频免费| 又黄又粗又硬又大视频| 涩涩av久久男人的天堂| 欧美日韩乱码在线| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 9热在线视频观看99| 午夜福利一区二区在线看| 大型av网站在线播放| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 亚洲av五月六月丁香网| 午夜a级毛片| 国产成人影院久久av| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 免费高清视频大片| 操出白浆在线播放| 精品国产国语对白av| 久久久国产欧美日韩av| avwww免费| 中亚洲国语对白在线视频| 国产精品一区二区免费欧美| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | a级毛片黄视频| 美女大奶头视频| 啪啪无遮挡十八禁网站| 国产人伦9x9x在线观看| 精品一区二区三区视频在线观看免费 | 无遮挡黄片免费观看| 一夜夜www| 免费av中文字幕在线| 动漫黄色视频在线观看| 天堂动漫精品| aaaaa片日本免费| 黑人操中国人逼视频| 国产xxxxx性猛交| 精品福利永久在线观看| svipshipincom国产片| 午夜两性在线视频| 国产精品一区二区三区四区久久 | 国产高清国产精品国产三级| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 欧美日本中文国产一区发布| 美女 人体艺术 gogo| 757午夜福利合集在线观看| 精品国产乱码久久久久久男人| av片东京热男人的天堂| 老司机亚洲免费影院| 亚洲激情在线av| 精品熟女少妇八av免费久了| 香蕉久久夜色| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 久久久久九九精品影院| 精品国产乱子伦一区二区三区| av天堂在线播放| 久久精品91无色码中文字幕| 脱女人内裤的视频| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 99国产精品一区二区蜜桃av| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 日本免费一区二区三区高清不卡 | 国产一区二区在线av高清观看| 欧美丝袜亚洲另类 | 亚洲 国产 在线| 黄频高清免费视频| 在线播放国产精品三级| 18禁观看日本| 久久亚洲真实| 脱女人内裤的视频| 成人三级黄色视频| 桃红色精品国产亚洲av| 麻豆一二三区av精品| 在线观看免费视频网站a站| 国产精品偷伦视频观看了| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 大码成人一级视频| 丰满饥渴人妻一区二区三| 一个人免费在线观看的高清视频| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 久久人人97超碰香蕉20202| 久久久久久久精品吃奶| av国产精品久久久久影院| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 亚洲五月婷婷丁香| 欧美乱色亚洲激情| 亚洲av美国av| 精品日产1卡2卡| 日韩免费av在线播放| 色精品久久人妻99蜜桃| 热re99久久国产66热| 欧美午夜高清在线| 最新在线观看一区二区三区| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 99精国产麻豆久久婷婷| 久久久久久久久免费视频了| 免费少妇av软件| 极品人妻少妇av视频| 一二三四在线观看免费中文在| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 国产高清国产精品国产三级| 在线视频色国产色| 久久午夜亚洲精品久久| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 日日夜夜操网爽| 在线观看免费视频网站a站| 热99re8久久精品国产| 成人特级黄色片久久久久久久| 视频区欧美日本亚洲| 久久草成人影院| 丰满饥渴人妻一区二区三| 视频区欧美日本亚洲| 久久久久久久精品吃奶| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 国产精品99久久99久久久不卡| 男人舔女人下体高潮全视频| 母亲3免费完整高清在线观看| 高潮久久久久久久久久久不卡| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 日本 av在线| a在线观看视频网站| 国产精华一区二区三区| 亚洲avbb在线观看| 国产视频一区二区在线看| 久久天堂一区二区三区四区| 男人操女人黄网站| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 日本五十路高清| 51午夜福利影视在线观看| 狂野欧美激情性xxxx| 欧美成人午夜精品| 嫩草影院精品99| 性色av乱码一区二区三区2| 国产区一区二久久| av国产精品久久久久影院| 搡老岳熟女国产| 午夜福利在线观看吧| 免费观看精品视频网站| 99国产精品99久久久久| 久久久久久免费高清国产稀缺| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 婷婷丁香在线五月| 麻豆成人av在线观看| 99在线人妻在线中文字幕| tocl精华| 国产精品免费视频内射| 天堂√8在线中文| 色婷婷av一区二区三区视频| 香蕉久久夜色| 国产一区二区三区视频了| 丝袜美腿诱惑在线| 精品久久蜜臀av无| 黄色成人免费大全| 国产精品九九99| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 在线观看舔阴道视频| 欧美激情 高清一区二区三区| 久久久国产成人免费| 亚洲午夜理论影院| 啦啦啦免费观看视频1| 桃红色精品国产亚洲av| 免费日韩欧美在线观看| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 精品一区二区三区四区五区乱码| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 在线免费观看的www视频| 日韩有码中文字幕| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 日本欧美视频一区| 99热国产这里只有精品6| www日本在线高清视频| 日本黄色日本黄色录像| 性少妇av在线| 免费在线观看影片大全网站| 99国产综合亚洲精品| 久久国产精品人妻蜜桃| 丰满饥渴人妻一区二区三| 性色av乱码一区二区三区2| 久久伊人香网站| 亚洲中文字幕日韩| 久久精品人人爽人人爽视色| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 国产精品98久久久久久宅男小说| 在线观看一区二区三区激情| 天堂中文最新版在线下载| 久久人妻av系列| 亚洲欧美日韩无卡精品| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 欧美日韩av久久| 午夜福利免费观看在线| 99精品在免费线老司机午夜| 啦啦啦免费观看视频1| 国产成人欧美在线观看| 999久久久国产精品视频| 真人一进一出gif抽搐免费| 国产亚洲精品一区二区www| 亚洲人成77777在线视频| 久久午夜综合久久蜜桃| 亚洲精品在线美女| 一级,二级,三级黄色视频| 成人精品一区二区免费| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 啦啦啦在线免费观看视频4| 悠悠久久av| 丝袜美腿诱惑在线| 校园春色视频在线观看| 国产精品影院久久| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 久久人妻av系列| 成人三级黄色视频| 欧美精品一区二区免费开放| 91老司机精品| 91精品三级在线观看| www国产在线视频色| 999久久久国产精品视频| 欧美色视频一区免费| www日本在线高清视频| 男女床上黄色一级片免费看| 亚洲五月婷婷丁香| 一边摸一边做爽爽视频免费| 女性生殖器流出的白浆| 成人影院久久| 日本欧美视频一区| 欧美中文日本在线观看视频| 亚洲精品中文字幕在线视频| 精品免费久久久久久久清纯| 久久精品国产综合久久久| 一进一出好大好爽视频| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 免费少妇av软件| 69精品国产乱码久久久| 午夜激情av网站| 久久久久久大精品| 中文字幕av电影在线播放| 精品国产美女av久久久久小说| bbb黄色大片| 嫩草影视91久久| 真人一进一出gif抽搐免费| 欧美日韩亚洲高清精品| 久久久国产成人免费| 天堂俺去俺来也www色官网| 中文欧美无线码| 国产激情欧美一区二区| 少妇被粗大的猛进出69影院|