關(guān)于中藥注射劑的質(zhì)量和安全性的探討

摘 要 中藥注射劑在我國(guó)臨床上應(yīng)用廣泛。但是，隨著近年來(lái)有關(guān)中藥注射劑的不良反應(yīng)報(bào)告日益增多，由其引發(fā)的安全性問(wèn)題也受到了社會(huì)各界的廣泛關(guān)注。本文通過(guò)分析中藥注射劑的特點(diǎn)和發(fā)展現(xiàn)狀，以期為提高中藥注射劑的安全性提供可以借鑒的參考。

關(guān)鍵詞 中藥注射劑 安全性 不良反應(yīng)

中圖分類號(hào)：R286; R288 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C 文章編號(hào)：1006-1533(2012)13-0024-03

中藥注射劑在《中國(guó)藥典》中的定義是“藥材經(jīng)提取、純化后制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無(wú)菌制劑”。中藥注射劑可以說(shuō)是我國(guó)獨(dú)創(chuàng)的新劑型，它的出現(xiàn)改變了中藥的傳統(tǒng)給藥方式，并在心血管疾病、抗腫瘤和抗感染治療方面取得了較好的療效[1]。近年來(lái)，隨著中藥注射劑的發(fā)展及在臨床上得到越來(lái)越廣泛的應(yīng)用，其相關(guān)不良反應(yīng)的報(bào)道也開(kāi)始逐漸增多。例如，“魚腥草注射液”、“復(fù)方蒲公英注射液”和“復(fù)方丹參注射液”等多個(gè)中藥注射劑就曾因發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)而被停止或暫停銷售與使用[2]，中藥注射劑相關(guān)安全性問(wèn)題已引起社會(huì)各界的廣泛關(guān)注。本文希望通過(guò)分析中藥注射劑的質(zhì)量和安全性，為完善中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和用藥安全提供一些參考。

1 發(fā)展歷史及現(xiàn)狀

中藥注射劑最早出現(xiàn)于20世紀(jì)40年代，八路軍野戰(zhàn)衛(wèi)生部衛(wèi)生材料廠研制的“柴胡注射液”是已知投入臨床應(yīng)用的第一個(gè)中藥注射劑。臨床實(shí)踐表明，該藥對(duì)流行性感冒等病癥治療有顯著療效。20世紀(jì)50年代中期到60年代初期，上海等地研制出“茵梔黃注射液”、“板藍(lán)根注射液”等20余個(gè)品種，《中國(guó)藥典》1963年版二部也收載了2個(gè)中藥注射劑品種（作為西藥）。20世紀(jì)70年代后，全國(guó)研制成功并應(yīng)用于臨床的中藥注射劑品種較多，除《中國(guó)藥典》1977年版一部收載了23個(gè)中藥注射劑品種之外，各省、市衛(wèi)生部門還各自陸續(xù)制定了一些中草藥制劑規(guī)范及標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)收集了大量中藥注射劑品種，僅見(jiàn)有資料報(bào)道的就達(dá)700余種[3]，但大部分為醫(yī)院自制制劑，現(xiàn)幾乎已全部淘汰。20世紀(jì)80年代中期至90年代，中藥注射劑研制再掀熱潮并取得了可喜的成果。1985年起實(shí)施的《藥品管理法》開(kāi)始對(duì)中藥注射劑進(jìn)行有效的規(guī)范管理；1998年頒布的《中藥注射劑研究技術(shù)要求》和2000年出臺(tái)的《中藥注射劑指紋圖譜研究的技術(shù)要求（暫行）》均更具體地規(guī)范了中藥注射劑的研制要求。目前，《中國(guó)藥典》2010年版共收載了5個(gè)中藥注射劑品種，分別為“止喘靈注射液”、“燈盞細(xì)辛注射液”、“注射用雙黃連”、“注射用燈盞花素”和“清開(kāi)靈注射液”?！吨袊?guó)藥典》2010年版對(duì)所有中藥注射劑品種都增加了重金屬和有害元素限度標(biāo)準(zhǔn)，這對(duì)解決中藥注射劑的安全性問(wèn)題將起到積極的作用。

2 不良反應(yīng)

中藥注射劑克服了中藥傳統(tǒng)給藥方式的起效慢等缺陷，在臨床上應(yīng)用廣泛且也取得了較好的療效。但是，近年來(lái)有關(guān)中藥注射劑的不良反應(yīng)報(bào)道逐漸增多。2005年，“葛根素注射液”被暫停使用；2006年，“魚腥草注射液”等也因嚴(yán)重不良反應(yīng)被暫停使用；2008年，黑龍江省完達(dá)山制藥廠生產(chǎn)的“刺五加注射液”被緊急通告暫停使用；2009年，“雙黃連注射液”又被通告暫停使用。隨著中藥注射劑相關(guān)負(fù)面報(bào)道的增多，中藥注射劑的安全性問(wèn)題越來(lái)越受到社會(huì)各界的關(guān)注和重視。

國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心2010年中藥不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，中藥注射劑在所有中藥制劑中出現(xiàn)的不良反應(yīng)最多，占72.8%[4]，而目前中藥注射劑在中藥制劑中所占比例不足3%[5]。此外，中藥注射劑的不良反應(yīng)以Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)速發(fā)型最為多見(jiàn)，常引起高熱、休克甚至因此危及生命[6]。

3 導(dǎo)致安全性問(wèn)題的原因

3.1 藥材來(lái)源

中藥注射劑的原料以植物性藥材為主，而植物性藥材的產(chǎn)地、采收季節(jié)、藥用部位、貯藏時(shí)間和加工方法對(duì)其所含有效化學(xué)成分都有非常大的影響。同一品種的中藥材因生長(zhǎng)環(huán)境及條件的不同（包括水中所含礦物質(zhì)、空氣的相對(duì)濕度和土壤中所含微量元素的差異等），中藥材中的有效成分及其含量也不盡相同。中藥材中有效成分的含量直接與注射劑的療效有關(guān)。即使是同一中藥材，有效成分的含量也可能有較大的差異。中藥材的生產(chǎn)年限、收獲季節(jié)、藥用部位和加工方法的不同還會(huì)影響藥液的純度[7]，進(jìn)而導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)[8]。因此，中藥材的選用是否恰當(dāng)直接影響到中藥注射劑的內(nèi)在質(zhì)量及其臨床療效。

3.2 藥物成分

中藥注射劑多為復(fù)方制劑，成分非常復(fù)雜，其中未知的非定量成分也占一定比例。在我國(guó)當(dāng)前有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的109種中藥注射劑（共涉及143種中藥材）中，屬于復(fù)方制劑的有50種（占48.6%），其中原料藥3味以上的有34種（占31.1%）、超過(guò)5味的有16種（14.7%）、有的甚至多達(dá)12味。國(guó)際上的靜脈注射劑一般只有不到5種化學(xué)成分[9]，而我國(guó)的“魚腥草注射劑”含有的化學(xué)成分多達(dá)48種[10]，且可測(cè)成分只占其固含物的約20%，使得存在造成過(guò)敏反應(yīng)物質(zhì)的可能性甚高。換言之，中藥注射劑的成分越復(fù)雜，其提取純度、制備工藝、生產(chǎn)過(guò)程和質(zhì)量等也就越難控制且更易出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)[7]。

3.3 生產(chǎn)工藝的影響

在現(xiàn)有生產(chǎn)工藝條件下，中藥材的來(lái)源不同，不同廠家、不同批次的中藥注射劑間的有效成分含量、雜質(zhì)種類及含量也會(huì)有一定的差異。中藥注射劑成分復(fù)雜，其中不乏有導(dǎo)致機(jī)體過(guò)敏的物質(zhì)，如制劑中所含動(dòng)物和植物的蛋白、多肽、多糖等大分子物質(zhì)以及添加劑和藥物本身在生產(chǎn)過(guò)程中發(fā)生氧化、還原、聚合等形成的雜質(zhì)均可形成完全抗原，由此刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫應(yīng)答反應(yīng)、導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。例如，“清開(kāi)靈注射液”中水牛角提取物含有的蛋白就會(huì)激發(fā)某些敏感機(jī)體發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)[10]。另外，某些物質(zhì)也可能直接使機(jī)體的肥大細(xì)胞脫顆粒、從而導(dǎo)致類過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生，如一些中藥注射液中的助溶劑聚山梨酸酯（吐溫-80）便可導(dǎo)致類過(guò)敏反應(yīng)[11]。動(dòng)物過(guò)敏試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，“雙黃連粉針劑”雖不會(huì)引起IgE抗體增加、但會(huì)顯著增加肥大細(xì)胞脫顆粒釋放的組胺和類胰蛋白等介質(zhì)，從而導(dǎo)致類過(guò)敏癥狀的發(fā)生[12]。

3.4 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完善

中藥注射劑多為復(fù)方制劑，成分復(fù)雜，很難制定出客觀、完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。目前，我國(guó)中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并不完善，只能對(duì)其中所含個(gè)別成分進(jìn)行定性、定量分析。例如，“清開(kāi)靈注射液”所含藥效成分十分復(fù)雜，但其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)只要求進(jìn)行總氮和總黃酮含量測(cè)定以及黃芩苷含量計(jì)算[7]。指紋圖譜的應(yīng)用尚未強(qiáng)制實(shí)行和普及。對(duì)中藥含有的未知非定量成分如蛋白、鞣質(zhì)、不溶性微粒等也沒(méi)有可行的標(biāo)準(zhǔn)。由于沒(méi)有完善的質(zhì)量檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，故不能對(duì)雜質(zhì)成分的種類及含量進(jìn)行有效的監(jiān)控。目前，對(duì)中藥注射劑中部分非藥典品種使用原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、化學(xué)成分、毒性大小等的基礎(chǔ)研究亦較薄弱，這也直接影響到中藥注射劑質(zhì)量的穩(wěn)定性和使用的安全性[13]。

3.4 患者個(gè)體的差異

患者個(gè)體差異也是造成中藥注射劑不良反應(yīng)的一個(gè)重要因素。不同個(gè)體由于遺傳基因、體內(nèi)代謝酶和免疫系統(tǒng)的差異，對(duì)藥物的反應(yīng)也不同。既往有藥物過(guò)敏史的患者發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的幾率更高。過(guò)敏體質(zhì)患者發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的幾率較無(wú)過(guò)敏史的患者高4～10倍[14]。另外，老年人臟器功能下降、嬰幼兒臟器發(fā)育不全，他們對(duì)藥物的代謝能力較低、機(jī)體耐受力不高，易發(fā)生中毒和過(guò)敏反應(yīng)。

3.5 與輸液及其他藥物配伍的穩(wěn)定性

中藥注射劑成分復(fù)雜，與其他藥品配伍時(shí)容易引起渾濁、變色和沉淀等現(xiàn)象，主要原因包括：混合后pH發(fā)生了變化；稀釋影響到助溶劑或穩(wěn)定劑的作用，從而使藥物的溶解度改變、導(dǎo)致藥物分解或沉淀；陽(yáng)離子藥物與陰離子藥物配伍，藥物有效成分被氧化或還原；藥物的溶解或溶膠狀態(tài)被破壞等[8]。中藥注射劑與其他藥物配伍不當(dāng)不僅不能提高療效，而且會(huì)使藥效降低甚至毒性增加、引發(fā)藥物不良反應(yīng)。例如，將“復(fù)方丹參注射液”加至低分子右旋糖酐注射液中靜脈滴注即常會(huì)引起過(guò)敏反應(yīng)[15]。

4 提高安全性的有關(guān)建議

4.1 控制原料質(zhì)量

中藥材的質(zhì)量受產(chǎn)地影響較大，不同產(chǎn)地的中藥材所含成分及含量的差異很大。建議采用來(lái)自《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》基地的中藥材或固定中藥材產(chǎn)地的方式控制原材料的質(zhì)量，同時(shí)對(duì)處方中各中藥材采用指紋圖譜控制技術(shù)以保證原材料質(zhì)量的可靠和穩(wěn)定[16]。

4.2 提高工藝水平

目前納入國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的中藥注射劑大多采用水醇法、醇水法或蒸餾法等方法制得，所含成分為不甚清楚的混合成分，而復(fù)方中藥注射劑的有效成分和雜質(zhì)的含量更難控制，安全性和有效性難以得到充分保證。近十幾年來(lái)，國(guó)內(nèi)制藥行業(yè)發(fā)展很快，新方法、新技術(shù)、新設(shè)備不斷涌現(xiàn)。例如，超聲提取法、超臨界流體萃取法、加壓逆流提取法、超濾法、高速離心分離法、離子交換法和樹脂交換法等提取技術(shù)以及噴霧干燥、沸騰干燥和冷凍干燥等干燥技術(shù)都可用來(lái)改進(jìn)中藥注射劑的制備工藝[17]。

4.3 完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是中藥注射劑安全、有效的重要保障。由于中藥注射劑的化學(xué)成分復(fù)雜，加上中藥材來(lái)源和生產(chǎn)工藝的差異，給嚴(yán)格控制中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)帶來(lái)了一定的實(shí)際困難。但《中藥、天然藥物注射劑基本要求》中已經(jīng)明確提出，復(fù)方中藥注射劑總固體中結(jié)構(gòu)明確成分的含量應(yīng)不低于60%、所測(cè)成分應(yīng)不小于總固體的80%、經(jīng)質(zhì)量研究結(jié)構(gòu)明確的成分在指紋圖譜中得到檢驗(yàn)的應(yīng)超過(guò)90%。目前，我國(guó)對(duì)中藥注射劑的要求檢查項(xiàng)目已達(dá)10多個(gè)，并且提出了與國(guó)際接軌的特征圖譜要求。例如，《中國(guó)藥典》2010年版中收載的“雙黃連注射液（凍干）”將指紋圖譜納入了檢查項(xiàng)目，使之質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高了一大步。引入指紋圖譜、增加可控指標(biāo)、提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性和安全性是進(jìn)一步完善中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方向和目標(biāo)。

4.4 增強(qiáng)預(yù)防意識(shí)

醫(yī)務(wù)人員應(yīng)在用藥前仔細(xì)詢問(wèn)患者是否有藥物過(guò)敏史，必要時(shí)可對(duì)過(guò)敏體質(zhì)患者進(jìn)行皮試。對(duì)有明確過(guò)敏史或肝、腎功能不全患者應(yīng)慎用中藥注射劑。在臨床使用中藥注射劑的過(guò)程中，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者的監(jiān)護(hù)，一旦發(fā)現(xiàn)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)或其他不良反應(yīng)必須立即停藥并進(jìn)行對(duì)癥處理或搶救。增強(qiáng)臨床監(jiān)護(hù)意識(shí)是提高用藥安全的重要措施，同時(shí)也可及時(shí)處理臨床用藥后出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

4.5 合理、安全用藥

中藥注射劑應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書規(guī)定的適應(yīng)證和給藥途徑用藥，任何超出說(shuō)明書規(guī)定的用藥都有潛在的危險(xiǎn)。此外，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)盡量減少、避免不必要的聯(lián)合用藥，特別是藥品說(shuō)明書中提及的配伍禁忌和已被報(bào)道可引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的配伍，以消除隱患。

5 結(jié)語(yǔ)

中藥注射劑是傳統(tǒng)中藥與現(xiàn)代制劑技術(shù)相結(jié)合產(chǎn)生的中藥劑型，是我國(guó)中藥現(xiàn)代化的創(chuàng)新成果。中藥注射劑通過(guò)血管給藥的方式大大提高了中藥對(duì)人體的有效供給和生物利用率，進(jìn)而提高了功效。雖然目前中藥注射劑的安全性問(wèn)題比較突出，但隨著指紋圖譜的廣泛應(yīng)用和現(xiàn)代提取技術(shù)的發(fā)展，相信在通過(guò)充分的科學(xué)研究提高生產(chǎn)工藝水平和完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后，我國(guó)一定能夠?qū)⒅兴幾⑸鋭┑陌踩詥?wèn)題控制在合理的范圍內(nèi)，從而使中藥注射劑得到更健康、持續(xù)的發(fā)展，推動(dòng)中藥現(xiàn)代化的建設(shè)。

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（收稿日期：2012-06-14）