注射劑產(chǎn)品可見異物可控化管理

摘 要 目的：分析研究注射劑產(chǎn)品可見異物不合格率高的主要影響因素，并摸索可控化管理方法。方法：運用精益生產(chǎn)和風險管理理念，在企業(yè)的管理實踐中，建立精益生產(chǎn)運作系統(tǒng)。結(jié)果：實施精益生產(chǎn)運作系統(tǒng)后成品的可見異物漏檢率降低，成品率得到了提高。結(jié)論：企業(yè)產(chǎn)品的可見異物市場抽檢全部達標，實現(xiàn)了可控化管理。

關鍵詞 可見異物 精益生產(chǎn) 風險管理 管理機制 可控化

中圖分類號：TQ460.63 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533(2012)13-0046-04

我國在注射劑產(chǎn)品檢驗所有不合格項目中，可見異物檢查項始終排在首位。中國藥典規(guī)定可見異物是存在于注射劑中，在規(guī)定條件下目視可以觀測到的不溶性物質(zhì)，其粒徑或長度通常大于50 μm[1]。由于注射劑中存在較大微粒可造成局部循環(huán)障礙，引起血管栓塞，而過多微粒同樣可造成局部堵塞和供血不足、組織缺氧而產(chǎn)生水腫和靜脈炎等。因此，可見異物對注射劑產(chǎn)品來說是影響質(zhì)量的一個關鍵指標；對可見異物的控制也成了各注射劑生產(chǎn)企業(yè)的難點和要點問題[2]。

目前美國企業(yè)由于在生產(chǎn)過程實施嚴格系統(tǒng)性的控制管理，加上采用微粒檢測儀監(jiān)測，因而可見異物似乎已不是問題。2007年我公司因多批產(chǎn)品可見異物項目被市內(nèi)外藥監(jiān)部門抽檢為不合格；尤其是2008年1月，出現(xiàn)1批產(chǎn)品因可見異物檢查項目不合格被上海市食品藥品監(jiān)督管理局公告，這一事件嚴重影響了企業(yè)聲譽和正常的生產(chǎn)與經(jīng)營。為此，企業(yè)在2008年初開展了質(zhì)量整治1號專項工程；并由此拉開了持續(xù)進行注射劑產(chǎn)品可見異物可控化管理的序幕。

1 總體思路

通過學習精益生產(chǎn)[3]和風險管理[4]理念，把精益生產(chǎn)的技術支撐體系應用到企業(yè)實際生產(chǎn)管理，有效探索實施注射劑產(chǎn)品可見異物的可控化管理，使企業(yè)質(zhì)量風險始終處于安全、可控。重點運用精益生產(chǎn)的三個核心技術：包括品質(zhì)保證、準時生產(chǎn)和充分發(fā)揮員工創(chuàng)造力。其中，品質(zhì)保證強調(diào)在生產(chǎn)過程中對每一道工序進行質(zhì)量的檢驗和控制；準時生產(chǎn)強調(diào)各工序?qū)嵤┝鞒袒a(chǎn)，將問題視為機會，重點在于揭露問題而非掩蓋問題；充分發(fā)揮員工創(chuàng)造力強調(diào)把員工的智慧和創(chuàng)造力視為寶貴財富和未來發(fā)展的原動力。

2 實踐過程

2.1 目標設置

明確重點攻關周期為2008年1月至2008年7月；并邀請專業(yè)培訓公司，擬定系列培訓課程計劃。針對國家提出的抽檢數(shù)量為20支不得檢出明顯可見異物評價標準，企業(yè)具體提出了內(nèi)控標準：內(nèi)控放行標準抽檢數(shù)量為200支，不得檢出明顯可見異物；再評價標準抽檢成品數(shù)量2 000支，可見異物≤1.5‰。

2.2 原因分析

首先開展了全員質(zhì)量風險普查活動，以“全面質(zhì)量=產(chǎn)品質(zhì)量+工作質(zhì)量”為專題，認真查找企業(yè)管理上存在的薄弱環(huán)節(jié)。車間細分成各工序，從“人、機、料、法、環(huán)”等方面，開展回顧分析、數(shù)據(jù)積累。全員從不同角度考慮問題，提出所有可能導致這種結(jié)果的直接或間接原因。采用因果分析圖法[5]進行根源分析，得出十大主要要素（表1）。

2.3 風險評估

質(zhì)量風險管理過程的投入水準、形式和文件，應與風險的級別相適應。我們針對十個主要影響要素，通過應用風險評價指數(shù)矩陣法[6]進行風險水平評價和風險確定。用半定量打分法的思路測定結(jié)果為：5個一級風險“+”，5個二級風險“++”。顯示企業(yè)可見異物的現(xiàn)實狀態(tài)具有較大風險性。

同時依據(jù)防錯法原理分析，我們認為上述所有的缺陷中都有人為的錯誤產(chǎn)生，主要包括新手錯誤、意外錯誤、識別錯誤、意愿錯誤等類型，分別采取消除、替代、簡化、檢測、減少等針對性方法。由此可見，我們在生產(chǎn)過程中，應做到各種防錯裝置和防錯方法相結(jié)合，在源頭上防止異常的發(fā)生，使出錯的機會降到最低。

2.4 具體措施

根據(jù)上述分析，企業(yè)具體采取的措施如下。

2.4.1 提高全員的責任意識

全員風險普查活動：采取文化墻、動員會、全員質(zhì)量承諾簽約等措施，進行全面宣傳動員，各部門提出了29條建議；全員質(zhì)量管理培訓：開展集中培訓、崗位培訓、班組培訓；聘請有幾十年灌封經(jīng)驗的退休老師傅在現(xiàn)場進行巡視，發(fā)現(xiàn)、檢查設備問題，指導員工規(guī)范操作，提高技術水平。

2.4.2 強化現(xiàn)場十大操作細節(jié)[6]

①建立核心供應商選擇制度。與內(nèi)包材供應商聯(lián)系，要求提供品質(zhì)佳的安瓶，對上部瓶口指標絲外徑的內(nèi)控質(zhì)量標準進行修訂?，F(xiàn)在主要認準品牌－山東力諾，其絲外徑均勻度較好，在統(tǒng)計的4個規(guī)格6批安瓿中可達85％，其中一批2 ml規(guī)格達95％；②強化現(xiàn)場督促檢查力度。QA監(jiān)督水、氣過濾器安裝；增加洗瓶工藝用水澄明度檢查的頻次，以判斷微孔濾芯是否有效和安裝是否松動；③針頭標準化：從出水的大小和角度來選擇用于灌液的針頭，能有效減少焦頭的產(chǎn)生，并專人制作管理；④QA對照灌注針頭進行取樣、澄明度抽查，以判斷針頭對可見異物影響程度；⑤保養(yǎng)人員編入班組，實施保養(yǎng)常態(tài)化。機修工每天上下午各一次檢查灌注針架的運行狀況，發(fā)現(xiàn)松動、間隙過大及時停機修理；⑥及時更換已磨損的灌液玻璃泵；⑦對易產(chǎn)生焦頭的產(chǎn)品，則放慢灌裝車速；⑧加長烘箱，放慢速度，控制擠壓現(xiàn)象；⑨學習上海市食品藥品檢驗所可見異物檢查方法及標準，對可見異物進行正確判斷；⑩對易產(chǎn)生焦頭的產(chǎn)品，則改進燈檢操作方法(查4角法)，以便在最后燈檢階段，剔出灌封工段遺漏的焦頭。

2.4.3 關注八大系統(tǒng)性問題[7]

①物料變更：輔料變更要重新驗證，物料供應商實地審計；②規(guī)章制度：細化獎懲管理制度；③公用系統(tǒng)：強化水系統(tǒng)、空氣系統(tǒng)等檢驗、檢測；④偏差管理： QA啟動偏差調(diào)查程序；⑤過程監(jiān)控：QA全過程監(jiān)控(每個環(huán)節(jié))；⑥物料平衡：保證投入產(chǎn)出數(shù)據(jù)準確性；⑦文件管理：專人負責，及時更新、及時收發(fā)；⑧強化培訓：不同崗位制定不同的培訓要求

2.4.4 改進硬件設施

①改進終端壓縮空氣的管路；②添置在線氣泡點測試儀和全自動可見異物檢測機[8]；③更換滅菌鍋，升級滅菌程序（F0值）；④關鍵工序和區(qū)域安裝監(jiān)視攝像探頭(42個)

2.4.5 完善監(jiān)管機制

①留樣產(chǎn)品“零”報告制；②市場投訴快速處理機制；③外加工產(chǎn)品質(zhì)量審計制；④生產(chǎn)現(xiàn)場巡查機制；⑤加強與運輸、倉儲協(xié)作單位的溝通，擬定標準，并定期回訪。

2.4.6 建立評估機制[9]

①燈檢質(zhì)量評估的機制：對每個員工的燈檢質(zhì)量進行評估；②工序質(zhì)量獎懲機制：后工序?qū)η肮ば颍虎劭焖俜磻獧C制：針對生產(chǎn)過程出現(xiàn)的異常情況，由QA及時召集各相關部門討論解決；QA對設備的維修進行跟蹤與確認。

3 監(jiān)控效果

我們通過分析研究和實踐檢驗，采取相應措施后，風險等級由原一至二級降為三至四級，變?yōu)榭山邮艿娘L險等級。企業(yè)注射劑產(chǎn)品可見異物抽檢達到了企業(yè)內(nèi)控放行標準和再評價標準，產(chǎn)品的可見異物基本處于可控化狀態(tài)。

3.1 全員質(zhì)量意識提高，責任感加強。

除了提高操作技術水平，還轉(zhuǎn)變員工的思想態(tài)度，提高他們對產(chǎn)品可見異物的重視程度。 一旦出現(xiàn)問題，一線員工能從各個方面查找原因，判斷并采取措施予以解決。

3.2 可見異物抽檢結(jié)果

實施新的監(jiān)管辦法后，公司對2008年2月到7月小容量注射液所有批次的產(chǎn)品進行抽檢(結(jié)果見表2)，可見產(chǎn)品質(zhì)量明顯提高，可見異物抽檢全部達標。

3.3 企業(yè)質(zhì)量風險基本可控，實現(xiàn)雙增值效應。

企業(yè)在取得專業(yè)和管理上突破的同時，還體現(xiàn)了價值創(chuàng)造和成果復制兩方面收獲，促進了長效機制的形成，獲得企業(yè)和個人雙增值的超值效果。

在探索過程中，我們形成了以員工名字冠名的操作法則，以產(chǎn)生更好的激勵和示范效應；關鍵工序灌封小組獲得上海市文明班組、上海市工人先鋒號、上海市勞動模范集體等榮譽。2008年以來，企業(yè)各項經(jīng)營管理有了長足的進步，2010年企業(yè)各項指標均將提前超越歷史最高點，進入新的持續(xù)成長階段。

4 結(jié)語

在企業(yè)的管理實踐中，我們總結(jié)如下方法：一是理念：企業(yè)基于精益生產(chǎn)和風險管理理念，不斷從現(xiàn)場發(fā)掘問題、科學地分析問題和判斷問題、針對性地解決問題；二是機制：通過建立專業(yè)、管理、文化“三點一線”的管理機制，強化常態(tài)管理和重點攻關，強化跨界設計和協(xié)同攻堅；三是法則：結(jié)合企業(yè)實際，建立精益生產(chǎn)運作系統(tǒng)，積累關鍵操作法則。幾年來，企業(yè)運用這一管理方法不僅使產(chǎn)品的可見異物基本處于可控化狀態(tài)；而且還促進了企業(yè)和員工取得雙增值的超值效果。

注射劑產(chǎn)品可見異物可控化管理的方法還有待于進一步完善[9]，企業(yè)下一步重點是如何落實可見異物控制在萬分之五以內(nèi)這一挑戰(zhàn)性目標，并形成可復制的標準化操作方法。這需要企業(yè)在重點環(huán)節(jié)、共性研究、長效機制上作進一步探索。

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（收稿日期：2012-03-28）