傳統(tǒng)慢作用抗風(fēng)濕藥

摘 要 傳統(tǒng)慢作用抗風(fēng)濕藥是目前治療風(fēng)濕病的主要用藥類別之一。本文就傳統(tǒng)慢作用抗風(fēng)濕藥的品種、用藥選擇及其不良反應(yīng)作一概要介紹。

關(guān)鍵詞 風(fēng)濕病 傳統(tǒng)慢作用抗風(fēng)濕藥 治療 不良反應(yīng)

中圖分類號(hào)：R971.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533(2012)13-0011-04

風(fēng)濕性疾病是一類慢性、進(jìn)行性疾病，病程常綿延終生。盡管近20年來對(duì)風(fēng)濕病病因的認(rèn)識(shí)有重要進(jìn)展，但對(duì)大多數(shù)風(fēng)濕病的病因和發(fā)病機(jī)制仍未完全了解。藥物、包括傳統(tǒng)慢作用抗風(fēng)濕藥（slow-acting anti-rheumatic drugs， SAARD）和生物制劑治療是風(fēng)濕病治療最基本、最主要的方法，本文就其中傳統(tǒng)慢作用抗風(fēng)濕藥的品種、選擇及不良反應(yīng)作一概要介紹。

SAARD起效較慢，但因具有緩解和阻止關(guān)節(jié)炎和結(jié)締組織病進(jìn)展的作用，故又被稱為緩解病情抗風(fēng)濕藥（disease-modifying anti-rheumatic drugs， DMARD），在治療關(guān)節(jié)炎時(shí)必須盡早應(yīng)用。風(fēng)濕病病種不同，選用的SAARD也不同。例如，治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis， RA）時(shí)宜選用甲氨蝶呤（MTX）[1]和（或）來氟米特[2]，治療強(qiáng)直性脊柱炎則首選柳氮磺吡啶[3]。SAARD也具有對(duì)不同免疫成分的抑制作用。SAARD的不良反應(yīng)除一般共有的胃腸道反應(yīng)外，還各有其突出的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

1 常用SAARD

1.1 MTX

MTX抑制細(xì)胞內(nèi)二氫葉酸還原酶、使嘌呤合成受抑，同時(shí)具有抑制白細(xì)胞趨化的作用而具抗炎作用[4]。MTX的周劑量為7.5～20 mg，以口服為主，亦可靜脈或肌肉內(nèi)注射，但當(dāng)周劑量大于15 mg時(shí)宜采用皮下或肌肉內(nèi)注射給藥。MTX治療一般4～6周起效，療程至少半年，是目前治療RA的首選SAARD，可減慢骨破壞的進(jìn)展[5]。MTX的不良反應(yīng)有肝功能損害、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制和肺間質(zhì)纖維化等，停藥后多能恢復(fù)。補(bǔ)充小劑量的葉酸或亞葉酸可緩解或預(yù)防MTX的黏膜損傷、胃腸道反應(yīng)和全血細(xì)胞減少等毒、副作用，但應(yīng)于使用MTX 24 h后服用，否則會(huì)降低MTX的療效[6]。

1.2 柳氮磺吡啶

柳氮磺吡啶抑制血栓素合成酶、脂肪氧化酶和蛋白水解酶的活性，抑制白細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)，抑制白介素（IL）-1、IL-6和腫瘤壞死因子（TNF）等促炎因子的產(chǎn)生[7]。柳氮磺吡啶應(yīng)每日2次口服用藥，由0.25～0.5 g/d開始、每周增加0.5 g直至治療劑量2 g/d。柳氮磺吡啶的不良反應(yīng)少，具體包括過敏反應(yīng)、肝和腎功能損害、胃腸道反應(yīng)等，對(duì)磺胺過敏者禁用。柳氮磺吡啶是外周型血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病患者的首選用藥[3]，也用作RA的聯(lián)合用藥[8]。

1.3 來氟米特

來氟米特為新型抗代謝免疫抑制劑，主要抑制合成嘧啶的二氫乳清酸脫氫酶活性，由此抑制嘧啶通路、干擾DNA合成，使活化淋巴細(xì)胞的生長受抑。來氟米特是RA治療的一線用藥之一，單藥治療的效果等同于MTX[9-11]。有臨床試驗(yàn)證實(shí)，來氟米特對(duì)狼瘡性腎炎有較好的療效[12，13]，可用于不能耐受環(huán)磷酰胺（CTX）治療的患者，商品名為“愛若華”的來氟米特已在中國獲得了治療狼瘡性腎炎的新適應(yīng)證。來氟米特的主要不良反應(yīng)有腹瀉、過敏反應(yīng)、肝功能損害和骨髓抑制等。

1.4 羥氯喹和氯喹

兩藥都可抑制淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化、中性粒細(xì)胞趨化以及吞噬細(xì)胞和漿細(xì)胞的活化，減少前列腺素（PG）合成而發(fā)揮免疫抑制、抗炎等作用[14]。兩藥對(duì)血管炎性皮疹、尤其對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的面部皮疹均有較好的療效，治療劑量為每日2次、每次口服0.2 g；也可用作RA的聯(lián)合用藥[8]。兩藥的不良反應(yīng)較少，但長期用藥可出現(xiàn)視物盲點(diǎn)、視野缺損、視網(wǎng)膜病變、眼底“牛眼”樣改變（以氯喹更多見）等[15]，故用藥前和開始用藥后每6～12個(gè)月應(yīng)行眼底和視野檢查。少數(shù)患者服用氯喹后出現(xiàn)心肌損害。

1.5 金制劑

金制劑能抑制白細(xì)胞趨化、溶酶體酶釋放和膠原合成，對(duì)滑膜病變有效，原主要用于RA治療，但現(xiàn)已少用。注射金制劑的療效較口服金制劑好[16-18]。注射金制劑有蘋果酸金鈉，口服片劑名為“金諾芬”，日劑量為6 mg，分2次口服或頓服，3個(gè)月后起效，適于早期或輕癥患者?？诜鹬苿┑牟涣挤磻?yīng)少，在用藥第1～2個(gè)月內(nèi)有皮疹、瘙癢、便稀等。

1.6 青霉胺

青霉胺通過巰基作用于T細(xì)胞、NK細(xì)胞和單核細(xì)胞的受體，從而改變細(xì)胞的反應(yīng)性、阻止膠原合成。青霉胺可抑制皮膚纖維化形成，主要用于早期硬皮病治療，但也用于RA的聯(lián)合治療[19]。青霉胺治療的起始劑量為125～250 mg/d，漸加量至500～750 mg/d（根據(jù)病情減量）。青霉胺禁用于青霉素過敏者，不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、皮疹、味覺異常、肝和腎功能損害等。

1.7 硫唑嘌呤

硫唑嘌呤通過干擾嘌呤核苷酸相互轉(zhuǎn)化、減少嘌呤的生物合成而抑制細(xì)胞的合成和功能[20]，主要用于多肌炎、皮肌炎的治療，亦用于狼瘡性腎炎在CTX誘導(dǎo)緩解后的維持治療。硫唑嘌呤治療的起始劑量為每日2～2.5 mg/kg，病情穩(wěn)定后的維持劑量是50 mg/d，服藥期間需監(jiān)測(cè)血常規(guī)及肝、腎功能，主要不良反應(yīng)包括骨髓抑制、肝功能損害、胃腸道反應(yīng)和過敏反應(yīng)等。

1.8 環(huán)孢素

環(huán)孢素是新型T淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)劑，能抑制宿主細(xì)胞免疫和體液免疫而無明顯的骨髓抑制作用[21]，多用于治療重癥及難治性的自身免疫性疾病、尤其適用于合并血小板減少的患者治療。環(huán)孢素治療的每日劑量為2.5～5 mg/kg、分l～2次口服，不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)和牙齦增生等，最突出的不良反應(yīng)是血肌酐水平和血壓上升，用藥期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。

1.9 CTX

CTX屬烷化劑，為細(xì)胞周期非特異性藥物，可干擾DNA及RNA功能，是III和V型狼瘡性腎炎的一線用藥，也用于血管炎治療[22-23]。CTX治療多采用沖擊療法，每次劑量為0.75～1.0 g/m2，經(jīng)靜脈緩慢滴注（＞1 h）。CTX的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、肝損害、白細(xì)胞減少、出血性膀胱炎、性腺抑制和繼發(fā)性腫瘤等，應(yīng)定期檢查。如白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜3×109/L，須暫停治療。

1.10 嗎替麥考酚酯

嗎替麥考酚酯的活性代謝物為霉酚酸，后者能選擇性地抑制淋巴細(xì)胞鳥嘌呤的經(jīng)典合成途徑，對(duì)非淋巴細(xì)胞和（或）器官則無毒性作用[24]。嗎替麥考酚酯的治療劑量為每日0.75～1.0 g、分2次口服，可與激素或其他免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，但不可與硫唑嘌呤合用，目前主要用于狼瘡性腎炎的二線治療。有臨床試驗(yàn)證實(shí)，嗎替麥考酚酯對(duì)狼瘡性腎炎的療效與CTX相當(dāng)[25]，主要不良反應(yīng)包括腹瀉、白細(xì)胞減少和感染風(fēng)險(xiǎn)增加。

1.11 沙利度胺

體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)證明，沙利度胺可穩(wěn)定肝臟溶酶體膜，拮抗PGF2α、乙酰膽堿和組胺等炎癥介質(zhì)，抑制致炎細(xì)胞因子IL-1、IL-6和α-TNF的產(chǎn)生，刺激抗炎細(xì)胞因子IL-4和IL-10的產(chǎn)生，通過抑制以上細(xì)胞因子的作用降低白細(xì)胞的吞噬功能、抑制白細(xì)胞對(duì)炎癥部位的趨化作用，最終產(chǎn)生抗炎作用。沙利度胺可用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡（尤其是盤狀或亞急性紅斑狼瘡）、RA、強(qiáng)直性脊柱炎、結(jié)節(jié)紅斑和脂膜炎等風(fēng)濕性疾病的二線治療，起始用藥劑量為50 mg/d、治療劑量在50～200 mg/d不等，最常見的不良反應(yīng)是頭暈、惡心、嗜睡、皮疹和便秘，但大多數(shù)程度輕微并可耐受、停藥后消退。周圍性神經(jīng)炎是沙利度胺最主要的劑量限制性毒性，其發(fā)生與總劑量有關(guān)（一般于用藥總劑量達(dá)到40～50 g時(shí)出現(xiàn)），出現(xiàn)后即應(yīng)停藥，約25％可完全恢復(fù)、25％好轉(zhuǎn)或部分恢復(fù)，另有50％在停藥4～5年后仍不會(huì)恢復(fù)。

1.12 艾拉莫德

艾拉莫德是治療RA的新型SAARD，與其他SAARD不同的是，其抑制IL-1、IL-6、TNF等細(xì)胞因子和免疫球蛋白的產(chǎn)生而不抑制淋巴細(xì)胞的增殖，故具有獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)作用[26]。有研究發(fā)現(xiàn)，艾拉莫德可通過抑制滑膜成纖維細(xì)胞而抑制滑膜炎癥[27]。Hara等[28]發(fā)現(xiàn)，艾拉莫德可用于RA的長期治療并可用于經(jīng)其他SAARD治療效果不佳的RA患者，同時(shí)副作用小，主要不良反應(yīng)是轉(zhuǎn)氨酶水平升高、白細(xì)胞減少、胃腸道癥狀、皮膚瘙癢和皮疹等，多可在停藥后自行緩解或消失。艾拉莫德的治療劑量為每日25 mg、分2次服用。

2 中藥提取制劑

2.1 雷公藤總苷

雷公藤總苷有抑制淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞、抑制免疫球蛋白合成及抗炎作用，不良反應(yīng)主要為性腺毒性，可出現(xiàn)月經(jīng)減少、停經(jīng)、精子活力和數(shù)目降低以及外周血白細(xì)胞減少、皮膚色素沉著、指甲變薄和變軟、肝功能損害、胃腸道反應(yīng)等。雷公藤總苷治療的起始劑量為30 mg/d，而后漸加至60 mg/d，均分3次口服。

2.2 白芍總苷

白芍總苷為抗炎免疫調(diào)節(jié)藥，在多種炎癥性病理模型中顯示具有明顯的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，臨床上能改善RA患者的病情、減輕患者的癥狀和體征并能調(diào)節(jié)患者的免疫功能。白芍總苷的副作用小，常見不良反應(yīng)是大便性狀改變?nèi)绱蟊阕冘浕蜃兿?、大便次?shù)增多以及輕度腹痛、納差等，多可自行緩解。白芍總苷的治療劑量為0.6 g/d、分2～3次服用。

2.3 青藤堿

青藤堿是從傳統(tǒng)風(fēng)濕性疾病治療中藥清風(fēng)藤中提取、得到的一種有效成分，可選擇性地抑制環(huán)氧化酶-2，這可能是其治療RA具有較好療效的機(jī)制之一。青藤堿可與一線RA治療藥物聯(lián)合應(yīng)用，有報(bào)道稱與MTX聯(lián)合應(yīng)用能減少M(fèi)TX的用量、減少M(fèi)TX的不良反應(yīng)和提高患者的依從性[29]。青藤堿治療的起始劑量為每日3次、每次口服1～2片，3 d后可漸增至每次3～4片，用藥2～3個(gè)月后可酌情減量維持治療。青藤堿的不良反應(yīng)為少數(shù)患者出現(xiàn)皮疹或白細(xì)胞減少，停藥后消失。

3 結(jié)語

盡管生物制劑因靶向治療的特點(diǎn)而在近10年內(nèi)被廣泛用于風(fēng)濕病治療且不良反應(yīng)表現(xiàn)和耐受性也優(yōu)于傳統(tǒng)SAARD，但生物制劑由于上市時(shí)間短，在適應(yīng)證、療效、劑量、是否需聯(lián)合用藥和遠(yuǎn)期不良反應(yīng)等方面均還無定論，故傳統(tǒng)SAARD在風(fēng)濕病治療領(lǐng)域中仍有一定地位。對(duì)傳統(tǒng)SAARD的品種、用藥選擇及不良反應(yīng)進(jìn)行歸納總結(jié)是有臨床現(xiàn)實(shí)意義的。

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（收稿日期：2012-01-31）