銀屑病關節(jié)炎的藥物治療

摘 要 銀屑病關節(jié)炎是一種與銀屑病相關的炎癥性關節(jié)病變，臨床表現(xiàn)輕重不一、病情遷延反復，可呈輕微非毀損性單關節(jié)炎、也可能發(fā)展迅速而出現(xiàn)毀損性多關節(jié)炎并出現(xiàn)骨溶解和關節(jié)強直。銀屑病關節(jié)炎的發(fā)病機制未明，其治療長期困擾著風濕科及皮膚科醫(yī)生。本文就銀屑病關節(jié)炎的藥物治療進行綜述。

關鍵字 銀屑病關節(jié)炎 藥物治療 改變病情的抗風濕藥 生物制劑

中圖分類號：R971.1 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2012)13-0005-06

銀屑病關節(jié)炎（psoriatic arthritis， PsA）是一種與銀屑病相關的炎癥性關節(jié)病變，臨床上可表現(xiàn)為銀屑病皮膚以及指甲損害、外周關節(jié)炎、脊柱關節(jié)炎、肌腱附著點炎和趾炎[1]，但具體表現(xiàn)輕重不一、病情遷延反復，可呈輕微非毀損性單關節(jié)炎、也可能發(fā)展迅速而出現(xiàn)毀損性多關節(jié)炎并出現(xiàn)骨溶解和關節(jié)強直，如不及時治療，殘毀率較高[2]。國內(nèi)流行病學調查報道，PsA占總銀屑病例的0.69%，其中皮疹出現(xiàn)在關節(jié)炎之前的占約75%、皮疹和關節(jié)炎同時出現(xiàn)的占10%～15%、皮疹出現(xiàn)在關節(jié)炎后的占約10%[3]。PsA的男、女發(fā)病率相等且可發(fā)生于任何年齡段，平均發(fā)病年齡為36～40歲[4]。

PsA的發(fā)病機制未明，可能與遺傳、環(huán)境、病毒感染和免疫因素相關，其治療也長期困擾著風濕科和皮膚科醫(yī)生，現(xiàn)治療目標是盡可能地減少炎癥反應、阻止影像學顯示的破壞和殘毀進展而保留關節(jié)功能和改善患者的生活質量。物理療法可改善患者的皮膚損害和關節(jié)疼痛癥狀，對已被破壞和殘毀的關節(jié)應考慮進行外科手術治療。藥物治療是臨床廣泛應用的控制PsA進展的方法，具體包括使用傳統(tǒng)藥物和新型生物制劑治療[5]。

1 傳統(tǒng)治療藥物

傳統(tǒng)治療藥物包括非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs， NSAID）、改變病情的抗風濕藥（disease-modifying anti-rheumatic drugs， DMARD）和糖皮質激素等。

1.1 NSAID

NSAID具有抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱等功效，主要作用機制是通過抑制炎癥部位的環(huán)氧化酶活性、減少炎癥因子前列腺素的合成而減輕或控制炎癥反應引起的癥狀和體征[6]，臨床上常用的有尼美舒利、塞來昔布和雙氯芬酸等，可明顯緩解中軸關節(jié)炎和肌腱附著點炎導致的疼痛和腫脹[7]。兩項使用NSAID或安慰劑治療PsA的隨機、對照試驗顯示，接受尼美舒利200或400 mg/d治療患者的疼痛、晨僵癥狀以及疼痛、腫脹的關節(jié)數(shù)在第4周時顯著減少，但銀屑病皮損面積和嚴重程度指數(shù)（PASI）以及紅細胞沉降率卻無明顯變化[8]。另一項對病情活動的PsA患者進行的隨機、對照試驗表明，給予塞來昔布200或400 mg/d治療在第2周時即可較安慰劑顯著改善患者的癥狀[9]。不同NSAID治療PsA的療效沒有統(tǒng)計學差異[10-12]。NSAID緩解PsA癥狀有效，但目前尚無證據(jù)表明其能改變疾病的進程和發(fā)展，同時副作用也很明顯，包括誘發(fā)消化道潰瘍、出血、心血管事件和加重皮損等[13]。

1.2 DMARD

DMARD較NSAID發(fā)揮作用慢，大約1～6個月才能明顯改善臨床癥狀，故又稱慢作用藥，臨床上常用的有甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、環(huán)孢素和來氟米特等。一項系統(tǒng)回顧文獻發(fā)現(xiàn)，有足夠的證據(jù)表明甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、環(huán)孢素和來氟米特治療PsA有效[14]。

1.2.1 甲氨蝶呤

甲氨蝶呤為葉酸類似物，可抑制二氫葉酸還原酶活性、阻止二氫葉酸還原為四氫葉酸、使胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的合成原料耗竭而阻斷DNA和RNA合成。甲氨蝶呤可通過腺苷誘導免疫抑制作用，同時抑制炎癥細胞增殖并誘導其凋亡、抑制細胞因子而產(chǎn)生免疫反應抑制作用[15]。甲氨蝶呤是治療PsA的常用藥物，多項臨床試驗顯示其對外周關節(jié)炎及皮疹均有明顯療效[16-25]，但目前尚無充分證據(jù)表明可阻止PsA的影像學進展[19]。

甲氨蝶呤可口服、肌肉內(nèi)注射或靜脈內(nèi)注射用藥，劑量范圍為每周1次7.5～25 mg，宜從小劑量開始治療，病情得到控制后再逐漸減量，維持量為每周1次5～10 mg[26]。當每次劑量大于15 mg時，宜皮下注射或靜脈內(nèi)注射使用。甲氨蝶呤的常見不良反應有惡心、口炎、腹瀉、脫發(fā)、皮疹和肝功能損害等，少數(shù)患者會出現(xiàn)骨髓抑制、聽力損害和肺間質病變，也可引起流產(chǎn)、畸胎和影響生育力?；颊哂盟幤陂g應定期查血常規(guī)和肝功能。

1.2.2 柳氮磺吡啶

柳氮磺吡啶是一種免疫抑制藥物，主要通過抗菌、抗炎、抑制炎癥細胞的增殖等作用產(chǎn)生抗風濕效應[27]。多項研究表明，柳氮磺吡啶對PsA的外周關節(jié)和中軸關節(jié)病變有明顯療效[28，29]，但對肌腱附著點炎和趾炎沒有確切療效[30，31]。目前也無明確證據(jù)證明柳氮磺吡啶能阻斷PsA的影像學進展[29]。

柳氮磺吡啶治療應從小劑量開始，逐漸加量有助于減少不良反應，具體用藥方法為：以250～500 mg/d開始，之后每周增加500 mg直至2.0 g/d[25]；如療效不明顯，可增至3.0 g/d。柳氮磺吡啶的主要不良反應有惡心、厭食、消化不良、腹痛、腹瀉、皮疹、無癥狀的轉氨酶水平增高和可逆性精子數(shù)量減少，偶有白細胞和血小板計數(shù)減少，對磺胺過敏者禁用?；颊哂盟幤陂g應定期查血常規(guī)和肝功能。

1.2.3 環(huán)孢素

環(huán)孢素是一種具有廣泛免疫抑制作用的藥物，主要作用在免疫反應的誘導期即抗原識別和克隆增殖階段，對細胞免疫和胸腺依賴性抗原的體液免疫有較高的選擇性抑制作用[32]。多項隨機、對照試驗表明，單用環(huán)孢素3 mg/（kg?d）治療可較安慰劑顯著改善外周和中軸關節(jié)癥狀[33]。另有研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢素聯(lián)合甲氨蝶呤治療較安慰劑聯(lián)合甲氨蝶呤治療滑膜炎的緩解率高、銀屑病皮損的PASI評分更低[34]。但是，目前尚無確切證據(jù)證明環(huán)孢素能阻止疾病的影像學進展[35]。

環(huán)孢素的常用劑量為3～5 mg/（kg?d）、維持劑量是2～3 mg/（kg?d），建議1年內(nèi)維持治療，超過1年則不良反應較多[25]。環(huán)孢素的主要不良反應有高血壓、肝和腎毒性、神經(jīng)系統(tǒng)損害、繼發(fā)感染、腫瘤以及胃腸道反應、齒齦增生、多毛等，不良反應的嚴重程度、持續(xù)時間均與劑量和血藥濃度有關?；颊哂盟幤陂g應查血常規(guī)、血肌酐和血壓等。

1.2.4 來氟米特

來氟米特為異噁唑類化合物，其活性代謝產(chǎn)物A771726能通過抑制嘧啶的從頭合成途徑、抑制酪氨酸激酶活性、抑制細胞核因子NF-κB、抑制B細胞增殖和抗體產(chǎn)生以及抑制細胞黏附分子表達而產(chǎn)生免疫抑制作用[36]。Kaltwasser等[37]研究發(fā)現(xiàn)，單用來氟米特治療可較安慰劑顯著改善外周關節(jié)炎和銀屑病皮損癥狀。服用其他DMARD無效的患者改用來氟米特治療也可達到部分緩解[38]。

來氟米特的常用劑量為20 mg/d[25]，主要不良反應有腹瀉、瘙癢、高血壓、肝酶水平增高、皮疹、脫發(fā)和一過性的白細胞減少等。患者用藥期間應定期查血常規(guī)和肝功能。

1.2.5 沙利度胺

沙利度胺早期曾作為鎮(zhèn)靜藥和鎮(zhèn)痛藥用于治療妊娠惡心和嘔吐，但隨后發(fā)現(xiàn)會致海豹肢畸形兒，遂被禁用。然而，近年來研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺是一種免疫調節(jié)劑和抗血管生成藥，具有特異性降低α-腫瘤壞死因子（TNF-α）、調節(jié)機體免疫狀態(tài)的作用[39，40]，其機制是：①調節(jié)細胞色素C途經(jīng)，導致單核細胞凋亡，使TNF-mRNA的降解加速，從而導致TNF-α的產(chǎn)量下降、進而影響炎癥反應；②促進可溶性TNF受體的產(chǎn)生而發(fā)揮作用[41]。我國學者在為期1年共有28例PsA患者參與的開放性試驗中發(fā)現(xiàn)，每晚1次口服沙利度胺150 mg患者的臨床癥狀有明顯改善，皮疹好轉率達82.3%，紅細胞沉降率、C反應蛋白和TNF-α水平明顯下降，且未出現(xiàn)明顯的毒、副作用[42]。另有研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺聯(lián)合甲氨蝶呤治療PsA的臨床療效優(yōu)于單用甲氨蝶呤和甲氨蝶呤聯(lián)合柳氮磺吡啶，且具有較高的安全性和耐受性[43]。

沙利度胺的常用劑量為每晚1次50～150 mg，主要不良反應有輕、中度的便秘、疲勞、嗜睡、各種周圍神經(jīng)病變和直立性低血壓，部分患者可發(fā)生紅疹、水腫、甲狀腺功能不足和中性白細胞減少。沙利度胺有致畸作用，對孕婦應禁用，對育齡婦女最好不用，非用不可時應檢查是否懷孕，使用中要絕對避免懷孕。

1.2.6 金制劑

金制劑的不良反應發(fā)生率高達40%[44]，目前臨床上已較少使用。多項研究證明，只有靜脈注射金制劑才對外周關節(jié)炎有療效[45-47]。

1.3 糖皮質激素

糖皮質激素因停用時可能加重皮損病變，故一般不主張用于PsA患者。關節(jié)腔內(nèi)注射長效糖皮質激素能暫時緩解關節(jié)和滑膜炎癥。口服小劑量糖皮質激素一般僅用于等待其他藥物起作用前的過渡治療[25]。

2 生物制劑

隨著對PsA發(fā)病機制的深入研究，已發(fā)現(xiàn)相關炎癥細胞（如活化的B淋巴細胞、活化的T淋巴細胞等）和炎癥因子（如TNF-α、白介素-1、白介素-6、白介素-17等）在PsA相關皮損及關節(jié)破壞過程中起著重要作用[48]，一些具有靶位特異性的生物制劑開始用于臨床并取得了良好效果。

2.1 TNF-α抑制劑

TNF-α抑制劑是目前臨床上使用較廣的一類生物制劑，主要包括依那西普（etanercept）、英夫利昔單抗（infliximab）、阿達木單抗（adalimumab）和格力木單抗（golimumab）。一項系統(tǒng)回顧性文獻發(fā)現(xiàn)有足夠的證據(jù)表明，使用各種TNF-α抑制劑治療在12～16周時均可較安慰劑達到更高的ACR 20、ACR 50和ACR 70（都是美國風濕病學會制定的類風濕關節(jié)炎療效反應標準）改善率并顯著降低PASI評分[14]，最重要的是能阻止PsA的影像學進展[49]。此外，目前沒有確切的臨床研究數(shù)據(jù)表明不同類別的生物制劑對不同類型的PsA的療效有差異[14]。有研究表明，與單用TNF-α抑制劑相比，TNF-α抑制劑聯(lián)合甲氨蝶呤治療可能并不會提高療效[50，51]，但可降低抗TNF-α抑制劑抗體生成的風險[52]。雖然生物制劑給PsA治療提供了新的選擇，但其在臨床上尚不成熟，如遠期療效及安全性、與傳統(tǒng)藥物的聯(lián)合用藥以及不同生物制劑間的轉換使用等問題都還有待長期觀察。TNF-α抑制劑的常見不良反應包括感染、輸液反應和血清免疫學指標異常，偶有惡性腫瘤和死亡等嚴重不良事件發(fā)生，但沒有證據(jù)表明這些嚴重不良事件與生物制劑之間有直接聯(lián)系[53]。

2.1.1 依那西普

依那西普是一種完全人源化的重組Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，能與可溶性和細胞表面的TNF-α高親和結合并中和這些TNF-α的作用、使之不能與其細胞表面上的受體結合而阻斷進一步的炎癥級聯(lián)反應，從而阻斷PsA病情的發(fā)展。依那西普適用于對至少兩種DMARD單用或聯(lián)合用藥療效差者[54]。英國皮膚病協(xié)會銀屑病生物制劑治療指南指出：依那西普是明顯不能控制的PsA患者的一線用藥，是穩(wěn)定性銀屑病患者使用的首選TNF-α抑制劑[55]。

依那西普的用法為每周2次、每次皮下注射25 mg，亦可每周1次皮下注射50 mg。

2.1.2 英夫利昔單抗

英夫利昔單抗是人-鼠嵌合的抗TNF-α單克隆抗體，能與可溶性和細胞表面的TNF-α高親和結合而使這些TNF-α的活性喪失、從而阻斷炎癥的產(chǎn)生。英夫利昔單抗適用于對依那西普不能耐受或有使用禁忌的患者[54]，對疾病一開始就迅速發(fā)展（如不穩(wěn)定的紅斑或出現(xiàn)膿皰）的PsA患者的臨床效果較好[55]。

英夫利昔單抗的用法為在0、2和6周各靜脈滴注3～5 mg/kg，以后每8周使用1次相同劑量。

2.1.3 阿達木單抗

阿達木單抗是一種重組人IgG1單克隆抗體，能與游離的以及膜結合型TNF-α特異性結合、從而阻斷TNF-α與其細胞表面上受體的相互作用。在一項隨機、對照試驗中，315例對NSAID治療反應不佳的PsA患者接受每2周1次阿達木單抗40 mg治療，結果發(fā)現(xiàn)12周后阿達木單抗組較安慰劑組的ACR 20改善率明顯增高、PASI評分明顯降低，同時致殘率和生活質量明顯改善，不良反應發(fā)生率和安慰劑組相似[51]。

阿達木單抗的用法為每2周1次、每次皮下注射40 mg。

2.1.4 格力木單抗

格力木單抗是全人單克隆抗體，能與可溶性及跨膜活性的TNF-α結合，其每4周皮下注射1次的使用方法可在一定程度上提高患者的依從性。一項有405例中、重度PsA患者參與的臨床研究發(fā)現(xiàn)，每4周皮下注射1次格力木單抗50或100 mg治療24周可較安慰劑明顯改善患者的關節(jié)癥狀、皮膚和指甲癥[56]。美國已批準格力木單抗治療中至重度活動期PsA[57]。

格力木單抗的常用劑量為每4周皮下注射50 mg。

2.2 其它生物制劑

包括針對白介素-12/23的單克隆抗體ustekinumab、針對T淋巴細胞的單克隆抗體阿法賽特（alefacept）和依法利珠（efalizumab）以及針對B淋巴細胞的單克隆抗體利妥昔單抗（rituximab）、依帕珠單抗（epratuzumab）和貝利單抗（belimumab）。國外研究發(fā)現(xiàn)，ustekinumab、阿法賽特、依法利珠和利妥昔單抗均可明顯緩解PsA患者的關節(jié)及皮損癥狀。不過，也有研究發(fā)現(xiàn)依法利珠和利妥昔單抗有誘導銀屑病和PsA的可能性[58-64]。

3 治療指南

PsA的表現(xiàn)多樣、治療藥物較多、個體差異較大，故國際銀屑病和PsA研究與評估小組（the group of research and assessment of psoriasis and psoriatic arthritis， GRAPPA）制定了針對所有疾病表現(xiàn)（皮膚、指/趾甲、外周關節(jié)、中軸關節(jié)、肌腱附著點、指/趾）的治療指南（圖1）[65]，對臨床醫(yī)生的臨床實踐具有重要參考價值。

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（收稿日期：2011-11-28）