Crouzon綜合征的診斷及治療進(jìn)展

Crouzon綜合征是顱縫過早閉合導(dǎo)致的一種顱面畸形，以顱縫早閉、中面部發(fā)育不良及雙側(cè)突眼等為主要表現(xiàn)，可引起顱內(nèi)高壓、失明等不良并發(fā)癥。隨著診斷技術(shù)及外科治療的發(fā)展，使得Crouzon綜合征的診斷治療得到了長足進(jìn)步。本文回顧了Crouzon綜合征的診斷及外科治療進(jìn)展，現(xiàn)綜述如下。

1 疾病概述

Crouzon綜合征是顱縫過早閉合導(dǎo)致的一種顱面畸形，約占顱縫早閉癥的4.8%，其發(fā)病率約為活產(chǎn)兒1/25000。Crouzon綜合征由法國神經(jīng)病學(xué)家Octave Crouzon于1912年首次報(bào)道，并將其命名為遺傳性顱面發(fā)育不全，并定義其特征為頭顱畸形（舟狀頭或三角頭畸形），面部畸形（鸚鵡嘴樣鼻、下頜前突），雙側(cè)突眼及斜視。目前認(rèn)為該病為常染色體顯性遺傳，但患者中約33%～56%為散發(fā)[1-5]。絕大多數(shù)Crouzon綜合征病例基因突變位于10號染色體的成纖維細(xì)胞生長因子受體-2（fibroblast grouth factor receptor-2， FGFR-2）基因。1968年，Curth首次報(bào)道了Crouzon綜合征合并黑棘皮癥。1995年，Meyers等[6]證實(shí)突變基因位于成纖維細(xì)胞生長因子受體-3（FGFR-3）。Crouzon綜合征的發(fā)病原因主要為多顱縫早閉所致。顱縫早閉的順序及范圍決定了畸形程度[3]。顱縫融合最早可始于出生前或圍產(chǎn)期，也發(fā)生于稍后的嬰兒期或兒童期。顱縫融合過程越早，對兒童顱骨生長和發(fā)育的影響越大[7]。目前，很多學(xué)者認(rèn)為顱底骨縫受累為Crouzon綜合征發(fā)病的始動因素。Burdi等[8]認(rèn)為蝶篩軟骨結(jié)合區(qū)域?yàn)楣跔羁p的一部分，并認(rèn)為蝶篩結(jié)合的早期受累決定了其后的顱面畸形表現(xiàn)。由于蝶篩軟骨結(jié)合可保持生長活性至7歲，這也就解釋了為何Crouzon綜合征患者在出生后顱面畸形逐漸加重。

臨床上，Stricker（1994）等[9]按疾病的嚴(yán)重程度將Crouzon綜合征分為5種形式：上頜型、顏面型、顱型、顱面型及假性Crouzon綜合征。目前，學(xué)者關(guān)注到一種較為特殊的Crouzon綜合征亞型，稱其為后天性Crouzon綜合征，或隱襲性Crouzon綜合征，或遲發(fā)型Crouzon綜合征。與先天性Crouzon綜合征在胚胎時(shí)期即出現(xiàn)顱面發(fā)育異常并在出生時(shí)或新生兒期即可被診斷不同，后天性Crouzon綜合征通常在出生時(shí)顱縫無明顯閉合，無明顯顱面異常或僅表現(xiàn)為輕微突眼等，在生后的數(shù)月或數(shù)年隨顱縫進(jìn)行性閉合而出現(xiàn)明顯Crouzon綜合征臨床癥狀[10-12]。由于缺少對此臨床亞型的認(rèn)知，常導(dǎo)致檢查、診斷及治療時(shí)機(jī)的延誤，最終可導(dǎo)致視力缺損甚至失明等不良后果。

2 Crouzon綜合征的診斷

2.1臨床診斷：Crouzon綜合征的臨床表現(xiàn)主要包括以下三點(diǎn)[13]：①顱縫早閉：以冠狀縫多見，亦可見矢狀縫及人字縫早閉。最常見表現(xiàn)為短頭畸形，亦可見舟狀頭或三角頭畸形等。但無明顯顱縫早閉并不能排除Crouzon綜合征的診斷[14]；②中面部發(fā)育不良、眶腔狹小、顴骨退縮、上頜發(fā)育不良：75%的Crouzon患者表現(xiàn)為安氏Ⅲ類錯(cuò)牙合，主要由于上頜后縮短小及相對的下頜前突導(dǎo)致，同時(shí)，上頜后縮常隨年齡增長而加劇，這是因?yàn)樯项M骨周圍骨縫隨顱頂及顱底骨縫的進(jìn)行性閉合而關(guān)閉導(dǎo)致[15-16]。但Sean Boutros等[17]認(rèn)為，Crouzon綜合征患者亦存在下頜骨發(fā)育異常，由于顱底生長受限而導(dǎo)致的髁突間橫向發(fā)育障礙，但下頜角間橫向發(fā)育正常或增加，從而導(dǎo)致下頜升支向內(nèi)扭轉(zhuǎn)。其他咬牙合特征包括上頜牙列擁擠、牙弓呈V形，硬腭狹長、高拱或腭裂以及懸雍垂分裂亦可見，少牙、巨牙、釘狀牙和牙間隙過寬亦有報(bào)道；③眼部畸形[18-19]：突眼及眶距增寬畸形為Crouzon綜合征的普遍表現(xiàn)，由于顳側(cè)及顱底骨縫前后向生長不足，導(dǎo)致眶腔淺小。與Apert綜合征不同，Crouzon綜合征眼球在矢狀方向上位置多正常，主要由于眼眶側(cè)壁及下壁后縮而導(dǎo)致雙側(cè)突眼?？艟嘣鰧捴饕捎诘E縫及蝶鱗縫生長受限而導(dǎo)致。亦可見外斜視、眼球震顫、瞼裂閉合不全、暴露性角膜炎、視力下降、視神經(jīng)萎縮甚至失明等。Crouzon綜合征患者還可合并其他組織器官異常，莖突鈣化的發(fā)生率約為50%～88%，可無明確臨床表現(xiàn)或僅表現(xiàn)為咽痛，可由頭顱X線片確診[14]。頸椎融合可見于18%～40%的患者，以C2～3和C5～6常見[19]。還可見視乳頭神經(jīng)水腫、支氣管狹窄、皮膚異常、阻塞性睡眠呼吸暫停、聽力下降、蝴蝶椎、顱內(nèi)高壓、腦積水、自發(fā)性小腦扁桃體疝和智力發(fā)育遲緩等。

2.2影像學(xué)診斷

2.2.1產(chǎn)前檢查：早期產(chǎn)前診斷Crouzon綜合征，對于畸形嚴(yán)重者，可選擇終止妊娠。而對于繼續(xù)選擇妊娠的家庭，可給予患兒及家屬最優(yōu)化的圍產(chǎn)期治療方案。產(chǎn)前檢查包括基因篩查、超聲、核磁共振等。對于有家族史的患者，可在孕早期（孕12周內(nèi)）通過胎盤絨毛活檢，或在胚胎植入前，檢測是否含有致病基因[20-22]。在妊娠中、末期，可通過定期的超聲檢查，確定是否存在顱縫早閉及顱面畸形[23-24]。典型超聲表現(xiàn)為顱縫區(qū)域無低回聲表現(xiàn)，胎頭指數(shù)異常等，伴隨的面部畸形如突眼、眶距增寬等亦可通過二維及三維超聲測量確診。Stelnicki等[25]報(bào)道，產(chǎn)前超聲檢查對于受累顱縫診斷的準(zhǔn)確率達(dá)8/9。但超聲檢查對于顱面畸形確診時(shí)間相對較晚，這是由于顱縫形成于胚胎第16周左右，故而可明確檢測及診斷顱縫閉合的時(shí)間也相應(yīng)較晚。對超聲檢查異常的胎兒，如果屬于高危人群，則應(yīng)盡早行基因檢查，如無明確高危因素，則可考慮行更進(jìn)一步檢查，如核磁共振等，其圖像較超聲清晰，并能明確是否伴有顱腦及脊髓異常[26]。

2.2.2 X線定位測量及CT掃描：X線及CT掃描對Crouzon綜合征的診斷及治療有重要意義。從頭顱X線片上可明確顱縫早閉的程度、范圍以及頭顱畸形的程度，大腦指壓征是判斷患者顱內(nèi)壓增高的良好指標(biāo)。同時(shí)，由于Crouzon綜合征常伴有頸椎融合、蝴蝶椎等椎體異常，全頸椎X線片亦應(yīng)拍攝。Vannier等[27]發(fā)現(xiàn)有經(jīng)驗(yàn)的影像醫(yī)生根據(jù)三維CT診斷顱縫早閉的敏感性可達(dá)96%，特異性為100%。通過頭顱X線及CT，測量代表顱底、眼眶、鼻咽腔及上呼吸道、上頜及下頜骨的各種角度及徑線長度，可明確疾病特點(diǎn)，指導(dǎo)臨床治療。例如：眶上、下緣至角膜的距離決定了額眶及中面部前移的距離。并可通過三維CT重建技術(shù)進(jìn)行術(shù)前手術(shù)模擬及術(shù)后評估，指導(dǎo)臨床治療及隨訪。對于后天性Crouzon綜合征，出生后定期的頭顱X線檢查有重要意義[10，12]。大腦指壓征及前囟隆起是判斷顱內(nèi)壓力的良好診斷指標(biāo)。Hoefkens等[12]建議，對于有家族病史而在出生時(shí)伴有輕度突眼的患兒，出生到至少生后3年，規(guī)律行頭顱X線檢查，主要關(guān)注大腦指壓征以及顱縫鈣化情況、前囟隆起、自發(fā)性顱內(nèi)高壓表現(xiàn)、進(jìn)行性特征性Crouzon綜合征樣表現(xiàn)，如進(jìn)行性突眼等，從而盡早確診是否罹患該病。

2.3 其他器官功能檢查：包括眼科檢查、聽覺系統(tǒng)檢查、呼吸道功能檢查等。眼科檢查主要包括視力、眼底、視神經(jīng)檢查等，其中眼底檢查中是否伴有視乳頭神經(jīng)水腫是判斷顱內(nèi)壓情況的良好指標(biāo)。

3 外科治療

3.1急性期處理[28]：針對嚴(yán)重Crouzon綜合征患者，在新生兒及嬰兒期即出現(xiàn)多條顱縫早閉，表現(xiàn)出明顯臨床癥狀如呼吸困難、嚴(yán)重突眼、急性顱內(nèi)壓升高等，需立即對癥治療，包括維持呼吸道通暢、喂養(yǎng)支持、眼球與視力保護(hù)及維持適宜顱內(nèi)壓等方面。針對明顯的睡眠呼吸暫停、呼吸困難，根據(jù)呼吸道阻塞的解剖原因判斷治療方法，可選的方法包括持續(xù)正壓通氣支持、放置鼻咽通氣道、扁桃體/腺樣體切除術(shù)、后鼻孔擴(kuò)大術(shù)等，在緊急情況下，亦可選擇氣管切開術(shù)。針對嚴(yán)重喂養(yǎng)困難，保守治療無效的患兒，可予以胃造瘺術(shù)。針對由于明顯突眼、眼瞼閉合不全而導(dǎo)致的暴露性角膜炎，可給予暫時(shí)性瞼緣縫合術(shù)，或早期行中面部前移，保護(hù)眼球及視力。針對由于顱縫早閉導(dǎo)致的顱內(nèi)壓升高，根據(jù)其不同原因，采用不同的治療方案。腦積水需行腦室分流術(shù)，但注意分流術(shù)后應(yīng)推遲行顱腔擴(kuò)大術(shù)，防止術(shù)后硬膜擴(kuò)張不良[29]。由于顱縫早閉導(dǎo)致的顱腦不相稱（Craniocerebral disproportion）則需要行顱腔擴(kuò)大術(shù)。當(dāng)顱內(nèi)壓明顯升高而導(dǎo)致小腦扁桃體疝時(shí)，則需要急行枕骨大孔減壓。

3.2 外科手術(shù)治療：目前，澳大利亞顱面外科Flapper[30]針對顱縫早閉綜合征提出了系列治療方案，亦被大多數(shù)醫(yī)生所接受。在新生兒期，對于患者病情進(jìn)行完整評估，若出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，則予以急性期處理（如上述）；根據(jù)患者年齡，手術(shù)治療主要分為三個(gè)階段：第一階段是在1歲以內(nèi)，可實(shí)行額眶前移、顱縫松解和（或）顱腔重塑手術(shù)，主要目的為維持適宜顱內(nèi)壓力、眼球保護(hù)及維持呼吸道通暢，促進(jìn)患兒神經(jīng)系統(tǒng)、眼球等發(fā)育，但復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高；第二階段是在1～9歲，可針對呼吸困難、突眼或社會心理學(xué)需要行中面部前移手術(shù)，如Le FortⅢ型截骨等；第三階段是在10歲后，針對顱面仍存畸形或畸形復(fù)發(fā)行手術(shù)矯治。

第一階段手術(shù)主要包含顱縫松解及額眶前移手術(shù)[31-33]，主要目的為降低顱內(nèi)壓及緩解突眼癥狀。目前手術(shù)時(shí)機(jī)仍存爭議，部分傾向于更早期手術(shù)（6個(gè)月之內(nèi)），這個(gè)時(shí)期額骨及眶骨可塑性好，大腦生長推動力強(qiáng)，同時(shí)骨愈合生長能力也強(qiáng)，可進(jìn)一步改善已手術(shù)矯治的頭顱畸形。但部分學(xué)者認(rèn)為手術(shù)應(yīng)延遲至6～12個(gè)月，此期患兒顱骨更加牢固，易于堅(jiān)強(qiáng)內(nèi)固定，且大部分異常生長及畸形已經(jīng)發(fā)生。部分學(xué)者認(rèn)為應(yīng)將手術(shù)延遲到l歲半以后，這樣可最大程度地發(fā)揮眶骨正常生長的作用，減少復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。此期手術(shù)雖然能夠很好地緩解顱內(nèi)高壓及突眼等癥狀，但研究表明長期隨訪效果欠佳，復(fù)發(fā)率較高，可達(dá)7%～25%[31，34]，手術(shù)操作對于復(fù)發(fā)率有影響，適度的過度矯治及牢固的堅(jiān)強(qiáng)內(nèi)固定可降低二次手術(shù)的幾率。針對于復(fù)發(fā)病例，二次手術(shù)時(shí)機(jī)選擇相對統(tǒng)一，認(rèn)為應(yīng)在6～8歲，患者前額縱向發(fā)育達(dá)成人的85%～90%，額骨厚度達(dá)60%。但若由于突眼復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響眼球及視力，二次手術(shù)可適當(dāng)提前[31]。

第二階段及第三階段手術(shù)主要為中面部前移手術(shù)，矯治中面部發(fā)育不良。目前認(rèn)為在成年之后行中面部前移手術(shù)穩(wěn)定性好，而在青少年及成年早期則穩(wěn)定性稍差，復(fù)發(fā)率相對較高[36]。學(xué)者認(rèn)為中面部前移手術(shù)之后面部發(fā)育仍然不良，手術(shù)本身并不能開啟中面部發(fā)育的潛能[35]，而下頜發(fā)育多不受影響，從而造成早期中面部前移手術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。但Nout等認(rèn)為，在嚴(yán)重阻塞性睡眠呼吸暫停、嚴(yán)重眼球突出時(shí)，仍考慮早期，甚至一歲以前行中面部前移手術(shù)，解決嚴(yán)重外形及功能障礙，同時(shí)也對患兒的社會心理發(fā)育有幫助[37]。但應(yīng)注意告知其復(fù)發(fā)率高，很可能需要二次手術(shù)。

中面部前移手術(shù)包括傳統(tǒng)截骨前移和截骨后牽引成骨治療。經(jīng)典術(shù)式包括Le Fort Ⅲ型截骨、Monobloc截骨等。傳統(tǒng)的截骨前移術(shù)始于1942年，英國醫(yī)生Gillies采用Le Fort Ⅲ型截骨前移治療突眼及反頜畸形，但效果欠佳。1967年，法國的Tessier首次報(bào)道了采用顱內(nèi)外聯(lián)合入路行Le Fort Ⅲ型截骨前移術(shù)，手術(shù)效果良好。1978年，Ortiz-Monasterio首次報(bào)道了顱內(nèi)外聯(lián)合額眶上頜整體前移（Monobloc）手術(shù)，可有效增加前顱底長度，增大眼眶容積，同時(shí)改善面部外形，但由于前移后額眶面后產(chǎn)生較大的死腔，且使顱腔與鼻腔交通，增加了骨吸收及感染等風(fēng)險(xiǎn)。1979年，Tessier將Monobloc及Bipartition（面正中劈開術(shù)）一期手術(shù)完成，同期矯治Crouzon綜合征的眶距增寬畸形，手術(shù)復(fù)雜，但可減少額鼻死腔，從而減少感染及骨吸收[9]。近年來，根據(jù)患者畸形特點(diǎn)，還出現(xiàn)了很多改良術(shù)式，如Charles等[38]提出的眼鏡樣截骨（Spectaclesplasty），是一種改良的眶周截骨術(shù)式，Carmine等[39]提出的顴上頜骨截骨（maxillomalar osteotomy）等。

截骨后牽引成骨技術(shù)最早由Synder于1973年引入顱面外科，于1998年美國醫(yī)生Toth報(bào)道了15例Le Fort Ⅲ型截骨配合內(nèi)置式牽引器治療兒童多發(fā)顱縫早閉，取得滿意效果[40]。其后，牽引成骨技術(shù)廣泛應(yīng)用于治療Crouzon綜合征引起的顱面發(fā)育不良。牽引技術(shù)適用于青少年患者行早期中面部前移手術(shù)及前移量較大（超過10mm）的患者。首先，牽引成骨通過逐漸拉伸軟組織，克服了其阻力；其次，兒童活躍顱面生長促進(jìn)新骨形成及相伴的軟組織生長；第三，牽引技術(shù)減少了對患者的生理及心理打擊，縮短了手術(shù)時(shí)間，減少了出血量，同時(shí)降低了術(shù)后疼痛程度，縮短住院時(shí)間。而且，相對于截骨前移，牽引成骨不需要植骨，避免供區(qū)并發(fā)癥的發(fā)生[41-42]。牽引裝置目前分為內(nèi)置式及外置式[43]，內(nèi)置式裝置是目前治療中面部發(fā)育不良的金標(biāo)準(zhǔn)，通過使用可吸收板和釘，改善了取出固定裝置時(shí)手術(shù)較大的弊端，耐受性較好，適用于兒童。但內(nèi)置式裝置術(shù)后無法調(diào)節(jié)延長方向。外置式裝置便于放置及操作，手術(shù)時(shí)間短，術(shù)后延長方向及角度控制好，但對于日常生活帶來較多不便，兒童較難忍受，多用于成人。

4 展望

Crouzon綜合征的早期診斷對于治療有重大意義。產(chǎn)前基因檢查可明確診斷，目前已有試驗(yàn)對致病基因行藥物治療，未來是否能夠通過基因治療Crouzon綜合征，以及是否可通過藥物等預(yù)防Crouzon綜合征的發(fā)病，是我們進(jìn)一步探討的方向。目前牽引成骨治療中，內(nèi)外置牽引器均有較為明顯的缺點(diǎn)，能否設(shè)計(jì)新型牽引裝置，綜合兩者優(yōu)點(diǎn)，也是我們應(yīng)進(jìn)一步探討的問題。內(nèi)鏡技術(shù)近些年迅猛發(fā)展，亦有顱面外科專家使用內(nèi)鏡行顱縫松解手術(shù)，目前顱面外科手術(shù)如Monobloc等術(shù)式創(chuàng)傷大，手術(shù)范圍廣，嬰幼兒較難承受，是否可考慮通過內(nèi)鏡技術(shù)，縮小手術(shù)創(chuàng)面，降低感染等風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)在計(jì)算機(jī)輔助技術(shù)的幫助下，精細(xì)手術(shù)操作，是外科醫(yī)生應(yīng)進(jìn)一步探討的方向。

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[收稿日期]2012-03-28 [修回日期]2012-05-23

編輯/李陽利