普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的療效、用藥劑量及副反應的研究進展

血管瘤是嬰幼兒最常見的良性腫瘤，為一種內皮細胞源性腫瘤，關于血管瘤確切的發(fā)病機理目前還不是很清楚[1]。該病在嬰幼兒中的發(fā)病率為5%～10%，男女發(fā)病比率1：2.5～4，約60%血管瘤發(fā)生在面頸部，其中面部約占40%，頸部約占20%[2-6]。通常大多數血管瘤都會經歷一個快速增殖期和緩慢消退期，一般在嬰幼兒9～12月齡時血管瘤增殖到其最大體積，隨后自發(fā)地開始緩慢消退，完全消退的概率為10%左右[7]。大多數血管瘤無并發(fā)癥，但少數仍有高達10%的各種并發(fā)癥，包括出血、潰瘍、功能障礙和毀容等[8]。血管瘤的治療適應證包括：①威脅生命的血管瘤，如：發(fā)生在氣道的血管瘤；②造成功能障礙的血管瘤，如：發(fā)生在眼、口周的血管瘤；③影響美觀的血管瘤，如：發(fā)生在面部的血管瘤；④血管瘤伴出血、疼痛、潰瘍等。治療目標一般涉及兩個方面：①使無并發(fā)癥的血管瘤患兒的體表外觀得到改善，同時也包括不影響患兒的心理發(fā)育；②使伴有各種不同并發(fā)癥的血管瘤患兒癥狀得到緩解或根治。關于血管瘤的藥物治療有多種，傳統治療藥物包括皮質類固醇類、干擾素、長春新堿等，但這些治療藥物的適應證都有一定的局限性，同時它們的副作用較大，影響其臨床應用[9]。自2008年Léauté-Lebrèze 等[10]首次報道普萘洛爾用于治療嬰幼兒血管瘤以來，因其首創(chuàng)性、顯著療效和較少并發(fā)癥，迅速引起了廣大醫(yī)師的關注，現將目前關于普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的臨床研究進展綜述如下。

1 普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的文獻報道

普萘洛爾作為一種非選擇性β受體阻滯劑，自問世50多年來其在心血管疾病中已有廣泛的應用，但應用于血管瘤的治療還是始于一次偶然的發(fā)現， Léauté-Lebrèze等[10]在應用普萘洛爾后發(fā)現血管瘤發(fā)生明顯的顏色變淡、體積變小、表面變平。隨后一些醫(yī)師也進行了相關臨床的小病例數報道和研究，均認為應用普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的療效令人滿意[11-14] 。Li等[15]對4名嬰幼兒血管瘤患者接受普萘洛爾治療（開始劑量為0.1～0.25 mg/kg/天，逐漸增至2 mg/kg/天）進行了報道，發(fā)現在治療開始幾天后所有患兒的血管瘤均有顯著的消退跡象，延長普萘洛爾的療程血管瘤也持續(xù)消退，患兒由血管瘤引起的眼瞼腫脹、突眼和散光的癥狀也得到改善。Fridman等[16]報道了5名患有眼眶周血管瘤的嬰幼兒在接受口服普萘洛爾（開始劑量為1 mg/kg/天，漸增至2 mg/kg/天）后，有4例患兒病灶出現明顯的消退，1例輕微改善，患兒所伴有的弱視、散光等均有不同程度的改善。Cheng等[17]觀察了10例患有眶周血管瘤并對視力有潛在危害的嬰幼兒接受普萘洛爾治療（劑量為2mg/kg/天）后的療效，發(fā)現所有血管瘤的體積和顏色均有改善，60%患兒的散光有所改善。Schupp等[18]將普萘洛爾用于治療55例確診患有血管瘤的嬰幼兒（劑量為1～2mg/kg/天），至治療終止時，8例患兒（14.5%）的血管瘤出現完全消退，并且無肉眼可見的殘留變化；46例患兒（43.6%）的血管瘤出現局部消退；只有1例患兒的病灶未有任何消退的跡象，該患兒已有18月齡大，在接受普萘洛爾治療前血管瘤已明顯呈現消退期的表現，病灶中只殘留小部分血管瘤組織。Talaat等[19]觀察了50例嬰幼兒血管瘤患者接受口服普萘洛爾治療后的療效，藥物劑量為2mg /kg/天，分3次給藥，發(fā)現治療后表淺的血管瘤最先出現的現象是顏色變淡，隨后質地變軟，緊接著是瘤體變小，深部的血管瘤治療后首先出現的癥狀是瘤體體積變小，皮膚隆起逐漸變平，所有血管瘤引起的患兒容貌和功能改變均得到改善。

Sans等[20]對32例患有嚴重血管瘤（出現潰瘍、影響功能及生命等）的嬰幼兒進行了追蹤報道，發(fā)現應用普萘洛爾（劑量2～3mg/kg/天）治療后的有效率接近100%，治療后的幾個小時內即出現血管瘤組織變軟、顏色變淡的好轉現象，尤其是在伴有呼吸困難、血液動力學紊亂、眼瞼受迫的嬰幼兒血管瘤患者中，這種療效反應更明顯。另外還發(fā)現普萘洛爾不僅抑制血管瘤的增殖，同時還縮短了血管瘤的增生、消退的進程期。Buckmiller等[21]對32名血管瘤患兒接受普萘洛爾治療（劑量為2 mg/kg/天）后的療效進行了評估，31例嬰幼兒病灶出現改善，其中16例患兒病灶完全消退而無需后續(xù)治療，15例患兒血管瘤病灶出現部分消退，后又接受了其他方式的治療；僅有1例患兒對治療無反應，血管瘤未見消退跡象。Haider等[22]對17例患有眼周血管瘤的門診患兒進行了普萘洛爾治療，這些患兒開始治療時月齡介于3周齡和12月齡之間，普萘洛爾的劑量在療程初始時為0.5 mg/kg/天，經1～2周緩慢增至2mg/kg/天。治療結束時觀察到：10例患兒療效“優(yōu)”（血管瘤體積消退>50%），6名患兒療效“好”（血管瘤體積消退在50%以下），1名患兒療效“中”（血管瘤未見繼續(xù)增長），未見療效“差”（血管瘤繼續(xù)生長）的情況，所有患兒的家長都對此治療感到滿意。

另外，普萘洛爾對伴有潰瘍的血管瘤患兒也有很好的療效。潰瘍是血管瘤很常見的并發(fā)癥，并常常引起出血、疼痛、感染等癥狀，同時還會嚴重影響機體功能及容貌。Hong等[23]對6例伴有頑固性潰瘍發(fā)生的血管瘤患兒進行普萘洛爾治療，起始劑量為1mg/kg/天，再根據患兒治療的反應情況藥物劑量增加到最大量（2mg/kg/天），所有患兒的潰瘍均痊愈，其中2例患兒在第一次治療結束后潰瘍復發(fā)，再次接受普萘洛爾治療后潰瘍最終痊愈，Hermans等[24]對20天伴有潰瘍的血管瘤患兒進行普萘洛爾治療，普萘洛爾劑量由開始的0.7～1.0 mg/kg/天逐漸增至2.0～2.5 mg/kg/天?；純旱臐冇蠒r間平均為8.7周，明顯短于未接受普萘洛爾治療的對照組（平均為22.4周）。同時還發(fā)現患兒越早接受治療，潰瘍愈合時間越傾向于明顯縮短。大多數患兒父母反映患兒的疼痛癥狀在開始接受治療幾天內即開始減輕。

2 普萘洛爾的用藥劑量

上述文獻中普萘洛爾用藥劑量一般是根據患兒的月齡及體重給藥，從小劑量開始，根據患兒的耐受性及療效，逐漸增加劑量，最大劑量不超過2.0～2.5 mg/kg/天 。每天分次給藥，一般為2～4次。給藥的方式為口服給藥。就目前的臨床報道可見在該劑量下的普萘洛爾治療血管瘤時大多數患兒耐受性比較好，療效也很明顯。在該劑量下所出現的一些不良反應，諸如：疲勞、嗜睡、肢端發(fā)冷、胃腸道不適等，大多數均較輕微，并且有一部分為自限性，對治療也未造成大的干擾。但上述報道中的普萘洛爾劑量選擇大多數都是參考Léauté-Lebrèze醫(yī)師及他的同事[11]所推薦的劑量，部分學者則是根據經驗性用藥。對于普萘洛爾真正安全的、療效確切的劑量尚未有個定數，同時對其療程、服用方法也尚未有確切的說法。Tan等[25]認為普萘洛爾初始劑量為0.25 mg/kg/天，分2次給藥，然后逐漸增至1.5～2.0 mg/kg/天，并發(fā)癥大為降低。

3 普萘洛爾治療血管瘤的副反應

大多數臨床報道[15-17，23]并未發(fā)現應用普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤時有副作用的發(fā)生，其他報道的一些常見副作用為：肢端發(fā)冷、皮膚發(fā)干、疲乏、嗜睡、胃腸道反應、喂養(yǎng)困難等，一般對治療并無多大影響。除這些常見的輕微副反應外，臨床上也有一些少見的甚至較嚴重的治療副作用的報道。Schiestl等[26]在觀察普萘洛爾治療25名嬰幼兒血管瘤的療效時，除發(fā)現治療效果令人滿意外，也發(fā)現治療期間部分患兒出現一些上述文獻未報道的藥物副反應，如短暫性心動過緩（n=4，出現在夜間睡眠時且具有自限性）、反復性心動過緩（n=3，調整藥物劑量后消失）、低血壓（n=6，治療開始后48h以內，入睡時發(fā)生，且只比正常值低2～10mmHg） 、輕微PQ間期延長， 但患者對這些副反應的耐受性一般較好，所以治療未受到干擾。de Graaf等[27]對28例血管瘤患兒接受普萘洛爾治療（初始劑量1 mg/kg/天，逐漸增至2 mg/kg/天，治療反應不明顯的患兒用藥增至4 mg/kg/天）的療效進行觀察時，也記錄了治療過程中所發(fā)生的藥物副作用。所有患兒的血管瘤都發(fā)生了迅速的改善，普萘洛爾的有效率達到100%。在記錄到的副反應中，發(fā)生低血糖的有2例，支氣管高敏3例，低血壓16例（其中1例為癥狀性低血壓）， 癲癇1例（初次給藥時發(fā)生，短暫維持后自發(fā)消失），睡眠困難8例，便秘3例，肢端發(fā)冷3例。在所有的這些副反應中，最嚴重最值得關注的是支氣管高敏、低血壓和低血糖，主要原因是它們可以導致嚴重后果。支氣管高敏反應是非選擇性β受體阻滯劑所造成的直接效應，普萘洛爾作為非選擇性β受體阻滯劑可作用于支氣管的β2受體，從而導致支氣管痙攣。低血壓也是普萘洛爾作用于血管時的一種效應，輕微的表現為肢端發(fā)冷及少汗等，嚴重癥狀有：暈眩、肢端嚴重蒼白發(fā)冷、呼吸困難、意識喪失等，目前臨床上還未有嚴重低血壓的報道。低血糖則偶有報道，除上述de Graaf等[27]報道的2例外，尚有Holland等[28]報道了3例嬰幼兒血管瘤患者在接受普萘洛爾治療的過程中發(fā)生低血糖反應，并認為對接受普萘洛爾治療的血管瘤患兒進行血糖方面相關檢查和監(jiān)測是必要的，不能因為普萘洛爾在治療嬰幼兒血管瘤方面體現出巨大優(yōu)勢及一般較少、較輕的并發(fā)癥而忽略對少見的嚴重并發(fā)癥的警惕。嬰幼兒由于體內糖原貯存有限，加之缺乏交流表達的能力，故低血糖的表現容易被忽視，特別對于低出生體重嬰兒，其本身患有血管瘤的風險就增加，用普萘洛爾治療時發(fā)生低血糖的風險也更大。臨床上低血糖的癥狀較多，早期癥狀包括：出汗、震顫、心動過速、焦慮和饑餓等，晚期癥狀一般表現為神經精神系統癥狀，如嗜睡、昏迷、癲癇、低體溫和呼吸暫停等。臨床醫(yī)師了解普萘洛爾的這些副作用很有必要，對指導該藥的安全使用很有幫助。查閱文獻發(fā)現當兒童接受普萘洛爾劑量>4mg/kg/天時，發(fā)生低血糖的風險就增加[29]，但在上述報道中普萘洛爾使用劑量在1～2mg/kg/天時，依然出現了低血糖，說明其不一定與藥物劑量呈相關性，至于兩者之間確切的關系與發(fā)生機制，還需要臨床醫(yī)師的進一步深入研究。

此外， Raphael等[30]報道了2例因接受普萘洛爾治療時發(fā)生副作用而終止該治療方案的血管瘤患兒用阿替洛爾（選擇性β1受體阻滯劑）行替代治療者，發(fā)現治療效果也很好，且治療過程中未見副作用的出現。這也許為血管瘤患兒接受普萘洛爾治療時因不能耐受其副反應而開拓出新的替代治療方法。

4 小結和展望

臨床上普萘洛爾應用于治療嬰幼兒血管瘤正處于不斷的經驗積累階段。盡管臨床醫(yī)師對普萘洛爾治療有效性的報道不斷增加，對其副作用的探討也不斷深入，但目前同時還缺乏大樣本、多中心、隨機、雙盲的臨床研究對其療效及使用安全性的進一步評估和驗證。另外，普萘洛爾治療血管瘤的機制目前仍不明確，臨床上的解釋不能完全令人信服。臨床醫(yī)師應在不同學科之間展開合作與交流，以大大促進普萘洛爾用于血管瘤的治療。

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[收稿日期]2012-04-03 [修回日期]2012-05-19

編輯/李陽利