右美托咪定超前鎮(zhèn)痛聯(lián)合腹橫肌平面阻滯在結(jié)腸癌術(shù)后鎮(zhèn)痛的適宜劑量探討

孫岸靈，惠 強(qiáng)，陳思佳，羅德興，林曉峰

（惠州市中心人民醫(yī)院麻醉科，廣東惠州 516001）

術(shù)后疼痛是結(jié)腸癌手術(shù)較為普遍的并發(fā)癥，主要因?yàn)槭中g(shù)對患者機(jī)體的外周神經(jīng)感受器造成刺激，進(jìn)而使患者產(chǎn)生疼痛感［1］。如果無法得到較好的抑制，會影響患者心肌供血，進(jìn)而降低機(jī)體免疫力，延緩術(shù)后康復(fù)［2］。腹橫肌平面（transverses abdominis plane，TAP）阻滯是一種區(qū)域阻滯方法，即將局部麻醉藥注入腹內(nèi)斜肌和腹橫肌之間的筋膜平面以阻斷傷害性刺激通過腹壁前側(cè)感覺神經(jīng)傳入，從而有效減輕患者結(jié)腸癌術(shù)后疼痛［3］。右美托咪定是α2受體激動劑的一種，可通過激動中樞神經(jīng)和脊髓的α2受體產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用［2］，研究表明其可作為局麻藥的輔助用藥延長TAP 阻滯的作用時間，并降低局麻藥用量，因而具有較好的臨床應(yīng)用價值［4］。本研究探討右美托咪定聯(lián)合TAP 阻滯在結(jié)腸癌手術(shù)中的適宜劑量，以期獲得更佳的臨床應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選 擇2018 年3 月～2019 年10 月 期 間120 例 于本院擇期行腹腔鏡下結(jié)腸癌根治術(shù)患者，其中男性72 例，女 性48 例，年 齡34～65 歲，平 均（45.81±9.43）歲，體重指數(shù)（21.02±1.36）kg/m2。

1.1.1 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷明確并愿意接受腹腔鏡下結(jié)腸癌根治術(shù)的患者；（2）美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級為Ⅰ～Ⅱ級；（3）患者簽署知情同意書；排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）麻醉藥物過敏者；（2）既往有腹部手術(shù)史；（3）伴有重要臟器功能不全者；（4）長期服用鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛類藥物者；（5）竇性心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯者；（6）病例資料不全者。

1.1.2 分組 采用隨機(jī)數(shù)表法將所有患者按照給予不同右美托咪定劑量分為對照組（C 組）、低劑量組（L 組）、中劑量組（M 組）和高劑量組（H 組），每組各30 例。L、M、H 組分別給予右美托咪定（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）0.5、1.0、1.5 μg/kg，C 組給予等量生理鹽水（廣東科倫藥業(yè)有限公司）［5］。

1.1.3 基線資料比較 收集所有患者基線資料，包括年齡、性別、體重、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、ASA 分級；記錄手術(shù)相關(guān)指標(biāo)包括手術(shù)方式、手術(shù)時間、麻醉時間、術(shù)中輸液量、術(shù)中尿量和失血量等情況。各組基線資料和手術(shù)資料具有可比性（P＞0.05），見表1。

表1 各組患者一般資料比較（n=30）Tab 1 Comparison of general data of the four groups of patients（n=30）

1.2 麻醉方法

所有患者術(shù)前常規(guī)禁水禁食6 h，入室后采用麻醉深度監(jiān)測儀監(jiān)測血壓、心率、心電圖、血氧飽和度。采用氣管插管全麻+TAP 阻滯麻醉完成手術(shù)，全身麻醉誘導(dǎo)：舒芬太尼0.4 μg/kg + 丙泊酚2 mg/kg + 順式阿曲庫銨0.15 μg/kg，患者意識消失后氣管插管，連接麻醉機(jī)。麻醉維持：靜脈持續(xù)泵注丙泊酚4～6 mg·kg-1·h-1，瑞芬太尼0.15～0.2 μg·kg-1·min-1，順 式 阿 曲 庫 銨2 μg·kg-1·min-1。術(shù) 中 維 持 麻醉/意識深度在D 階段（Index 為37～64）。術(shù)畢在超聲引導(dǎo)下行雙側(cè)TAP 阻滯?；颊哐雠P位，皮膚常規(guī)消毒鋪巾，定位髂嵴上方肋弓下方之間，將高頻超聲探頭5～10 Hz（深圳邁瑞公司）置于前側(cè)腹壁腋中線，由淺到深依次識別腹外斜肌、腹內(nèi)斜肌、腹橫肌，超聲引導(dǎo)下采用平面內(nèi)技術(shù)使用0.7 mm×80 mm 無菌注射針（浙江康德萊醫(yī)療器械股份有限公司）穿刺腹內(nèi)斜肌和腹橫肌之間的腹橫肌筋膜平面，回抽無血無氣后，各組雙側(cè)均注入相應(yīng)劑量右美托咪定+0.25% 羅哌卡因（瑞典AstraZeneca AB），每側(cè)各20 mL。超聲掃描在腹內(nèi)斜肌和腹橫肌平面之間可見梭形的空間即代表穿刺成功。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血流動力學(xué)指標(biāo) 分別測量并記錄患者術(shù)后2 h（T0）、4 h（T1）、8 h（T2）、12 h（T3）、24 h（T4）、48 h（T5）時平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）和心率（heart rate，HR）情況。

1.3.2 疼痛、鎮(zhèn)靜評分 采用視覺模擬量表（visual analog scale ，VAS）疼痛評分評估患者T0～T5 時疼痛程度，評分0～10 分，1～4 分為輕度疼痛；5～6分為中度疼痛；7～10 分為重度疼痛。.

采用Ramsay 評分量表評估患者T0～T5 時鎮(zhèn)靜情況，評分1～6 分，其中1～2 分為鎮(zhèn)靜不足，3～4分為鎮(zhèn)靜滿意，5～6 分為鎮(zhèn)靜過度。

1.3.3 切口機(jī)械性刺激疼痛敏感面積 腹腔鏡結(jié)腸癌手術(shù)中Trocar 數(shù)量、Trocar 位置及相關(guān)手術(shù)步驟均按照2017 版《腹腔鏡結(jié)直腸手術(shù)手術(shù)入路選擇專家共識》［6］操作。所有患者腹腔鏡主操作切口范圍為1～1.2 cm，周圍1～3 個小切口不等，每個小切口約0.5 cm，切口總范圍約2～3 cm。由同一醫(yī)師根據(jù)參考文獻(xiàn)［7］方法分別在術(shù)后24 h（T4）、48 h（T5）、72 h（T6）通過細(xì)軟毛刷機(jī)械性刺激距離切口約2 cm 的部位。將毛刷垂直逐漸從無痛區(qū)域向切口區(qū)域輕刺，在患者出現(xiàn)微痛、疼痛、銳痛的區(qū)域進(jìn)行標(biāo)記，測量微痛區(qū)域與切口之間的距離并計算患者疼痛敏感面積。

1.3.4 不良反應(yīng)指標(biāo) 觀察術(shù)后24 h 內(nèi)患者發(fā)生的不良反應(yīng)情況，包括頭暈、惡心嘔吐、呼吸抑制（呼吸頻率＜8 次/min）、寒顫、低血壓（收縮壓＜90 mmHg）、心動過緩（HR＜60 次/min）、嗜睡等，記錄各組出現(xiàn)不良反應(yīng)的例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差形式表示計量資料，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用F檢驗(yàn)；以頻數(shù)或率表示計數(shù)資料，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，雙側(cè)P＜0.05 表示具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血流動力學(xué)指標(biāo)比較

對各組患者不同時點(diǎn)的MAP 和HR 進(jìn)行比較，與C 組 相 比，L、M、H 組T0（t＝2.746、4.874、5.683）、T1（t＝2.527、5.190、5.582）、T2（t＝2.760、5.189、5.288）、T3（t＝3.162、5.297、5.296）、T4（t＝3.295、5.689、5.654）、T5（t＝2.441、3.033、3.424）時MAP 均明顯低于C 組（均P＜0.05），L 組T1～T4 時（t＝2.212、2.792、2.772、2.054）HR 明顯低于C 組（P＜0.05），M、H 組T0（t＝3.744、3.653）、T1（t＝4.457、4.806）、T2（t＝4.759、4.974）、T3（t＝5.202、5.458）、T4（t＝4.016、4.328）、T5（t＝3.843、4.230）時HR 明顯低于C 組（均P＜0.05）；與L 組相比，M、H 組T0（t＝2.119、2.968）、T1（t＝2.665、2.954）、T2（t＝2.556、2.683）、T3（t＝2.037、2.134）、T4（t＝2.082、2.125）時MAP 均顯著低于L 組（P＜0.05），T0（t＝2.172、2.097）、T1（t＝2.167、2.472）、T2（t＝2.118、2.382）、T3（t＝2.261、2.618）、T4（t＝2.038、2.369）、T5（t＝2.012、2.397）時HR 均顯著低于L 組（P＜0.05）；M、H 組之間各時點(diǎn)MAP 和HR 均無顯著統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。提示右美托咪定能穩(wěn)定患者術(shù)后血流動力學(xué)指標(biāo)。見表2。

表2 各組患者不同時點(diǎn)血流動力學(xué)指標(biāo)比較（±s）Tab 2 Comparison of hemodynamic indexes in four groups of patients at different points（±s）

表2 各組患者不同時點(diǎn)血流動力學(xué)指標(biāo)比較（±s）Tab 2 Comparison of hemodynamic indexes in four groups of patients at different points（±s）

組別C 組L 組M 組H 組MAP (mmHg)HR (次/min)FP T0 95.4±5.6 91.5±5.4 88.6±5.2 87.4±5.3 3.799 0.033 T1 93.2±4.8 90.1±4.7 86.9±4.6 86.7±4.2 4.283 0.030 T2 92.3±5.2 88.7±4.9 85.4±5.1 85.2±5.2 4.536 0.027 T3 91.2±4.9 87.2±4.9 84.7±4.6 84.5±4.9 4.721 0.026 T4 90.6±4.6 86.6±4.8 84.2±4.1 84.1±4.3 4.552 0.028 T5 87.3±4.7 85.8±4.5 83.5±4.1 83.1±4.8 3.653 0.037 T0 85.2±6.5 82.8±6.9 79.2±5.9 79.3±6.0 3.387 0.040 T1 84.5±6.8 80.5±7.2 76.5±7.1 76.0±6.9 3.655 0.037 T2 84.1±7.0 79.3±6.3 75.8±6.5 75.3±6.7 4.532 0.027 T3 83.2±6.4 78.4±7.0 74.4±6.7 73.6±7.2 4.649 0.027 T4 80.7±6.7 77.2±6.5 73.7±6.8 73.1±6.9 4.717 0.026 T5 78.3±6.6 75.1±6.2 71.8±6.5 71.2±6.4 3.842 0.032

2.2 各組患者VAS 評分和Ramsay 鎮(zhèn)靜評分比較

對各組患者不同時點(diǎn)的VAS 評分和Ramsay 鎮(zhèn)靜評分進(jìn)行比較，與C 組相比，L、M、H 組T0（t＝2.104、3.873、4.159）、T1（t＝2.566、4.208、5.422）、T2（t＝2.104、4.648、5.988）、T3（t＝2.279、5.132、6.076）、T4（t＝2.038、3.320、3.607）、T5（t＝2.582、4.753、5.809）時VAS 評分均明顯低于C 組（均P＜0.05）；與L 組相比，M、H 組T0（t＝2.547、2.104）、T1（t＝3.422、2.279）、T2（t＝3.038、2.104）、T3（t＝2.104、3.227）、T4（t＝2.038、2.449）、T5（t＝2.376、3.227）時VAS 評分均明顯低于L 組（均P＜0.05）；M、H 組之間各時點(diǎn)VAS 評分無顯著統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。各組Ramsay 鎮(zhèn)靜評分均無顯著統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），見表3。提示右美托咪定能明顯提高患者術(shù)后對疼痛的耐受性，且不會引起鎮(zhèn)靜過度的情況。

表3 各組患者不同時點(diǎn)VAS 評分和Ramsay 鎮(zhèn)靜評分的比較（分，n=30，±s）Tab 3 Comparison of VAS score and Ramsay sedation scores of four groups of patients at different points（points，n=30，±s）

表3 各組患者不同時點(diǎn)VAS 評分和Ramsay 鎮(zhèn)靜評分的比較（分，n=30，±s）Tab 3 Comparison of VAS score and Ramsay sedation scores of four groups of patients at different points（points，n=30，±s）

組別C 組L 組M 組H 組VAS 評分Ramsay 鎮(zhèn) 靜評 分T0 3.9±0.6 3.6±0.5 3.3±0.6 3.2±0.7 5.213 0.039 T1 3.8±0.5 3.5±0.4 3.2±0.6 3.1±0.5 4.872 0.041 FP T2 3.6±0.5 3.3±0.6 3.0±0.5 2.9±0.4 5.039 0.040 T3 3.4±0.4 3.1±0.6 2.8±0.5 2.6±0.6 5.661 0.037 T4 3.1±0.7 2.8±0.4 2.5±0.7 2.4±0.8 4.296 0.045 T5 2.9±0.6 2.5±0.6 2.1±0.7 2.0±0.6 4.987 0.041 T0 3.8±0.6 3.6±0.6 3.5±0.8 3.6±0.7 1.308 0.542 T1 3.7±0.5 3.5±0.7 3.5±0.6 3.5±0.5 1.295 0.588 T2 3.6±0.5 3.4±0.6 3.4±0.7 3.5±0.6 1.414 0.496 T3 3.4±0.4 3.3±0.6 3.5±0.6 3.4±0.5 1.336 0.531 T4 3.2±0.7 3.1±0.7 3.3±0.7 3.3±0.7 1.273 0.636 T5 3.1±0.6 3.2±0.6 3.2±0.5 3.3±0.6 1.369 0.504

2.3 各組患者術(shù)后切口機(jī)械性刺激疼痛敏感面積比較

比較各組患者術(shù)后24、48、72 h 切口機(jī)械性刺激疼痛敏感面積，與C 組相比，L、M、H 組術(shù)后T4（t＝12.058、17.872、22.205，P均＜0.05）、T5（t＝15.714、24.901、24.633，P均＜0.05）、T6（t＝16.141、26.689、26.273，P＜0.05）疼痛敏感面積均明顯小于C 組；與L 組 相比，M、H 組T4（t＝5.975、10.876，P均＜0.05）、T5（t＝11.529、11.563，P均＜0.05）、T6（t＝12.753、12.556，P均＜0.05）疼痛敏感面積均明顯減小，M、H 組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 各組患者術(shù)后不同時點(diǎn)切口機(jī)械性刺激疼痛敏感面積比較（cm2，n=30，±s）Tab 4 Comparison of pain sensitive area of incisional mechanical stimulation at different points postoperatively in four groups of patients（cm2，n=30，±s）

表4 各組患者術(shù)后不同時點(diǎn)切口機(jī)械性刺激疼痛敏感面積比較（cm2，n=30，±s）Tab 4 Comparison of pain sensitive area of incisional mechanical stimulation at different points postoperatively in four groups of patients（cm2，n=30，±s）

組別C 組L 組M 組H 組FP T4 31.9±4.3 20.1±3.2 15.7±2.5 12.5±2.1 10.384 0.000 T5 55.4±5.6 36.3±3.6 26.3±3.1 25.7±3.5 9.251 0.000 T6 50.2±4.8 33.2±3.2 23.6±2.6 23.3±2.9 11.366 0.000

2.4 各組患者術(shù)后不良反應(yīng)情況比較

對比各組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，各組總不良反應(yīng)發(fā)生率分別為33.3%、10%、10%、6.67%，L、M、H 組 不 良 反 應(yīng) 發(fā) 生 率 均 明 顯 低 于C 組（χ2＝4.812、4.812、6.667，P＝0.028、0.028、0.010），見表5。

表5 各組患者不良反應(yīng)情況比較［n=30，n（%）］Tab 5 Comparison of adverse reactions in the four groups［n=30，n（%）］

3 討論

術(shù)后疼痛是臨床手術(shù)治療無法避免的并發(fā)癥，傳統(tǒng)的臨床觀念認(rèn)為術(shù)后疼痛經(jīng)過一段時間后即能獲得自然緩解，屬正?，F(xiàn)象，然而近年來的研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后疼痛會加快患者氧氣消耗，加重心肌缺血，進(jìn)而影響患者康復(fù)［8］。因而對于術(shù)后如何減輕患者疼痛的研究有利于患者的術(shù)后恢復(fù)。超聲引導(dǎo)下TAP 阻滯具有鎮(zhèn)痛效果確切、促進(jìn)患者術(shù)后恢復(fù)等優(yōu)點(diǎn)。常用的TAP 阻滯局麻藥為羅哌卡因，可有效緩解患者術(shù)后鎮(zhèn)痛，但也存在諸如作用時間短、可出現(xiàn)惡心嘔吐等不良反應(yīng)的情況［9］。右美托咪定是一種高選擇性、高特異性的α2受體激動劑，能夠抑制交感神經(jīng)興奮性，鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果顯著，且不會產(chǎn)生呼吸抑制，有研究證實(shí)右美托咪定作為局麻藥的輔助藥物能夠延長局麻藥作用時間，增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果［10］。

盡管多數(shù)研究證實(shí)右美托咪定用于術(shù)后鎮(zhèn)痛有效可行，但研究使用劑量高低不一，尚無定論。研究表明乳腺根治手術(shù)患者右美托咪定劑量為1 μg/kg 時用于椎旁鎮(zhèn)痛可以有效提高鎮(zhèn)痛療效，減少鎮(zhèn)痛相關(guān)并發(fā)癥［11］。另有研究表明右美托咪定劑量為0.5 μg/kg 時能夠提高羅哌卡因經(jīng)TAP 阻滯時對子宮切除術(shù)后患者的鎮(zhèn)痛效果［12］。因此本研究綜合文獻(xiàn)調(diào)研及臨床經(jīng)驗(yàn)，將右美托咪定劑量設(shè)置為低（0.5 μg/kg）、中（1 μg/kg）和高（1.5 μg/kg）劑量作為超前鎮(zhèn)痛用量并混合0.25%羅哌卡因生理鹽水稀釋至20 mL，探討不同組別在結(jié)腸癌術(shù)后的鎮(zhèn)痛效果。

手術(shù)創(chuàng)傷和術(shù)后疼痛引起的傷害性應(yīng)激反應(yīng)可増加機(jī)體氧耗和心臟做功，并誘發(fā)心律失常等不良反應(yīng)［13］。研究顯示右美托咪定有助于維持插管期間心血管系統(tǒng)的功能穩(wěn)定［14］。本研究通過觀察術(shù)后MAP 和HR 來評估患者術(shù)后血流動力學(xué)狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)在術(shù)后右美托咪定各組均能不同程度的降低MAP 和HR。在右美托咪定各組中，低劑量組MAP 和HR 均高于中、高劑量組，中、高劑量組間無顯著差異，表明中、高劑量右美托咪定能夠使患者術(shù)后血流動力學(xué)更穩(wěn)定。有研究表明右美托咪定穩(wěn)定血流動力學(xué)的作用可能與降低機(jī)體應(yīng)激時兒茶酚胺的釋放有關(guān)。

本研究通過VAS 評分、Ramsay 鎮(zhèn)靜評分及術(shù)后切口機(jī)械性刺激疼痛敏感面積評估不同劑量右美托咪定對患者鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用的效果。結(jié)果表明右美托咪定各組術(shù)后不同時間點(diǎn)疼痛評分均明顯低于對照組，術(shù)后24、48、72 h 的切口機(jī)械性刺激疼痛敏感面積更小，而鎮(zhèn)靜評分無明顯差異，表明在羅哌卡因基礎(chǔ)上使用右美托咪定能夠產(chǎn)生更優(yōu)的鎮(zhèn)痛效果且不會引起鎮(zhèn)靜過度等不良反應(yīng)。對比右美托咪定各劑量組，中、高劑量組各時點(diǎn)疼痛評分較低劑量組更低，機(jī)械性刺激疼痛敏感面積更小，而中、高劑量組間無顯著統(tǒng)計學(xué)差異。提示中、高劑量組鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于低劑量組。

研究表明右美托咪定聯(lián)合阿片類藥物能夠減少術(shù)后鎮(zhèn)痛中的頭暈、惡心嘔吐、呼吸抑制及寒顫等不良反應(yīng)的發(fā)生率［15］，但在抗交感神經(jīng)興奮性的同時也可能產(chǎn)生低血壓、心動過緩等不良反應(yīng)［16］。因此本研究對術(shù)后各組患者的不良反應(yīng)進(jìn)行比較，結(jié)果表明右美托咪定各組不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于對照組。有研究認(rèn)為右美托咪定可能通過直接作用于中樞部位的α2受體使催吐中樞受到抑制，對寒顫的治療作用可能與降低血壓收縮閾值和寒顫閾值有關(guān)。而對于右美托咪定引起的低血壓和心動過緩，即刻停用鎮(zhèn)痛泵，給予適量血管活性藥即可恢復(fù)，不過也提示使用中、高劑量的右美托咪定時應(yīng)加強(qiáng)對患者的監(jiān)護(hù)，以減少不良反應(yīng)發(fā)生率。由于樣本量小，且為單中心研究，因此本研究存在一定的局限性，后續(xù)需要更多大樣本、多中心的臨床研究對本研究中的結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證，以確定臨床右美托咪定的最佳使用劑量。

綜上，本研究結(jié)果提示右美托咪定使用劑量為1 μg/kg 和1.5 μg/kg 時均具有良好 的鎮(zhèn)痛效果，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差別，因此在安全有效的前提下，本研究推薦對結(jié)腸癌手術(shù)患者使用1 μg/kg右美托咪定作為羅哌卡因行TAP 阻滯時的輔助藥物劑量更為合適。此外，還需要加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，避免低血壓，心動過緩等不良反應(yīng)。