孕11～13+6周胎兒心胸比例增大對(duì)不良妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值

潘云祥，王會(huì)敏，安思微，劉艷芳，何 薇，王麗敏，尚 寧

（廣東省婦幼保健院1.超聲診斷科，2.醫(yī)學(xué)遺傳中心，廣東 廣州 511400）

胎兒心臟結(jié)構(gòu)觀察是產(chǎn)前超聲檢查的重點(diǎn)內(nèi)容之一，無論是在中晚孕期還是早孕期。心臟位置、心軸、心臟結(jié)構(gòu)的觀察備受重視［1］，然而，極少有指南強(qiáng)調(diào)觀察心胸比［2］。心胸比（cardio thoracic ratio，CTR）可反映胎兒心臟、肺臟及胸廓的發(fā)育情況。胎兒期許多疾病均會(huì)累及心臟，如嚴(yán)重貧血、先天性心臟病、血管畸形、胸腔內(nèi)占位性病變、胸外結(jié)構(gòu)畸形、腫瘤等，在疾病早期即可出現(xiàn)心臟增大或心功能改變［3］。在不合并胸廓發(fā)育異常時(shí)，胎兒CTR 增大提示心臟的增大，可以直接反映心臟功能減退或心臟負(fù)荷增大。早孕期測(cè)量胎兒CTR 是可行的，主要被應(yīng)用在重型α 地中海貧血（巴氏水腫胎）的預(yù)測(cè)中。胎兒存在染色體或基因異常、遺傳性疾病或嚴(yán)重結(jié)構(gòu)畸形等問題時(shí)，也可能存在CTR的增大［4，5］。本研究擬探討孕11～13+6周胎兒CTR增大對(duì)胎兒不良妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015 年4 月～2021 年1 月在廣東省婦幼保健院進(jìn)行孕11～13+6周超聲檢查的120 501例胎兒中發(fā)現(xiàn)CTR 增大的86 例胎兒。其中雙胎兒2 例，單胎84 例。胎兒頭臀長（crown-rump length，CRL）48～80 mm，平均（72.4±7.8）mm，孕婦年齡20～44 歲，平均年齡（29.8±5.4）歲。依據(jù)胎兒超聲檢查有無發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)畸形分為：無結(jié)構(gòu)畸形組（46例）、結(jié)構(gòu)畸形組（40 例）。所有孕婦獲得告知并簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法

采用美國GE 公司Voluson E10、E8、E6、三星WS80A 等彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率4～8 MHz（三維容積探頭）、頻率2～6 MHz（二維凸陣探頭）。超聲檢查由接受過系統(tǒng)產(chǎn)前超聲診斷技術(shù)培訓(xùn)、具有至少5 年以上婦產(chǎn)科超聲工作經(jīng)驗(yàn)、獨(dú)立完成200 例以上孕11～13+6周產(chǎn)前超聲檢查的醫(yī)師完成。超聲檢查前，檢查醫(yī)師均不知道胎兒的染色體或基因結(jié)果。

超聲檢查方法：超聲圖像要求清晰；測(cè)量時(shí)將感興趣區(qū)圖像放大至占屏幕3/4 以上，測(cè)量起止點(diǎn)準(zhǔn)確，所有測(cè)量重復(fù)3 次取平均值；所有圖像存儲(chǔ)于超聲儀器硬盤或PACS 工作站，剔除測(cè)量不合要求的病例。（1）經(jīng)腹測(cè)量胎兒CRL 估算孕周：在胎兒自然姿勢(shì)下（不能過曲，亦不能過伸），獲得標(biāo)準(zhǔn)正中矢狀切面，顯示鼻骨和外生殖器，測(cè)量顱頂部到臀底部的最大距離。（2）頸項(xiàng)透明層厚度（NT）測(cè)量：胎兒自然屈曲狀態(tài)下，局部放大頭部至上胸部圖像，于正中矢狀切面測(cè)量頸項(xiàng)透明層最厚處（圖1A、C）。（3）胎兒CTR 測(cè)量：橫切胎兒胸部獲取四腔心切面，放大圖像使胸部占據(jù)整個(gè)屏幕，于舒張末期、經(jīng)房室瓣處測(cè)量心臟橫徑（從左心室外側(cè)緣到右心室外側(cè)緣的距離），相同切面測(cè)量胸部橫徑（從肋骨外緣到肋骨外緣的距離），CTR＝心臟橫徑/胸部橫徑（圖1B、D）。以CTR≥0.5 為心胸比增大的判定標(biāo)準(zhǔn)［6-8］。（4）胎兒結(jié)構(gòu)畸形篩查：按照《中國產(chǎn)科超聲檢查指南》（2019 版）進(jìn)行胎兒結(jié)構(gòu)篩查。主要包括無腦兒、露腦畸形、腦膨出、無葉全前腦、胸腹壁缺損、內(nèi)臟外翻、單腔心及其他嚴(yán)重心臟結(jié)構(gòu)畸形、肢體缺失、淋巴管水囊瘤等嚴(yán)重畸形的篩查［2］。

圖1 兩例重型α 地中海貧血胎兒的超聲聲像Fig 1 Ultrasound images of two fetuses with homozygous α0-thalassemia

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)采用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，無結(jié)構(gòu)畸形組與結(jié)構(gòu)畸形組CTR、NT 的組間比較采用t檢驗(yàn)，采用受試者工作曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）分析CTR、NT 值對(duì)染色體異常的診斷效能，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CTR 增大胎兒的超聲發(fā)現(xiàn)

86 例CTR 增大的胎兒，單純表現(xiàn)為CTR 增大37 例，合并NT 增厚44 例，合并結(jié)構(gòu)畸形40 例，最常見的結(jié)構(gòu)畸形為：皮膚水腫、心臟異常、淋巴管水囊瘤，見表1。結(jié)構(gòu)畸形組的CTR、NT 值明顯大于無結(jié)構(gòu)畸形組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表2。

表1 86 例胎兒超聲檢查情況及染色體或基因檢測(cè)結(jié)果Tab 1 Ultrasound examination of 86 cases of fetuses and the results of chromosome or genetic testing

表2 結(jié)構(gòu)畸形組與無結(jié)構(gòu)畸形組之間各指標(biāo)的比較（mm，±s）Tab 2 Comparison between the structural malformation group and the non-structural malformation group（mm，±s）

表2 結(jié)構(gòu)畸形組與無結(jié)構(gòu)畸形組之間各指標(biāo)的比較（mm，±s）Tab 2 Comparison between the structural malformation group and the non-structural malformation group（mm，±s）

組別n 年齡（歲）CTR NT（mm）結(jié)構(gòu)畸形組無結(jié)構(gòu)畸形組40 46 t P 30.7±6.3 28.9±4.3 1.61 0.11 CRL（mm）62.4±7.9 62.4±7.8 0.02 0.99 0.58±0.07 0.54±0.03 3.80＜0.01 5.3±2.9 2.1±1.0 6.84＜0.01

2.2 CTR 增大胎兒的染色體或基因檢測(cè)結(jié)果

60 例胎兒接受了絨毛穿刺活檢，結(jié)果發(fā)現(xiàn)巴氏水腫胎47 例、染色體異常10 例，3 例染色體檢查未發(fā)現(xiàn)異常。這60 例胎兒中單純表現(xiàn)為CTR 增大的胎兒35 例，最終均被證實(shí)為巴氏水腫胎，見圖1；CTR 增大合并結(jié)構(gòu)異常的16 例胎兒（含同時(shí)存在NT 增厚的15 例），10 例被證實(shí)為染色體異常。其余26 例未進(jìn)行染色體或基因檢測(cè)，無法進(jìn)行分析。

CTR 增大的最主要原因是地中海貧血，占78.3%（47/60），其次為染色體異常，占16.7%（10/60），染色體異常主要為三倍體、微缺失或微重復(fù)、單倍體。見表3 及圖2、3。

圖2 1 例22q11.21 微缺失綜合征胎兒的超聲聲像Fig 2 Ultrasound images of a fetus with 22q11.21 microdeletion syndrome

表3 16例CTR增大合并結(jié)構(gòu)異常的胎兒的超聲特征及染色體結(jié)果Tab 3 Ultrasound characteristics and chromosomal results of 16 fetuses with enlarged CTR and structural abnormalities

根據(jù)ROC 曲線，CTR、NT 預(yù)測(cè)染色體異常的曲線下面積分別是：0.691、0.954，診斷界值分別是：0.57、3.6 mm。敏感性分別為60.0%、100%，特異性分別約：79.6%、85.7%。見圖4。

圖4 CTR、NT 預(yù)測(cè)染色體異常的ROC 曲線Fig 4 The ROC curve of CTR and NT predicting chromosomal abnormalities

2.3 CTR 增大胎兒的妊娠結(jié)局

86 例胎兒均存在染色體或基因異常、遺傳性疾病或嚴(yán)重結(jié)構(gòu)畸形等嚴(yán)重問題，5 例胎死宮內(nèi)，其余81 例均被引產(chǎn)。CTR 增大預(yù)測(cè)不良妊娠結(jié)局的敏感性為100.0%。見表4。

表4 5 例胎死宮內(nèi)的胎兒的超聲特征Tab 4 Ultrasound characteristics of fetuses in 5 cases of fetal death

3 討論

胎兒CTR 更多在中晚孕期被關(guān)注，因?yàn)樗那恍那忻媸钱a(chǎn)前超聲檢查的基礎(chǔ)切面，在中晚期孕期心臟增大更容易被發(fā)現(xiàn)，同時(shí)，CTR 增大與胎兒重度貧血、水腫、心功能不全等相關(guān)，這些疾病的心臟改變多在中晚孕期表現(xiàn)得更明顯。在早孕期，CTR 更多被用于重型α 地中海貧血的預(yù)測(cè)中，目前少有關(guān)于CTR 預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局的報(bào)道［5］。

3.1 早孕期胎兒心胸橫徑比增大的評(píng)價(jià)

鄧許潔等［9］對(duì)522 例早孕期胎兒的CTR 正常參考值范圍的研究中發(fā)現(xiàn)，CTR 與CRL 無顯著相關(guān)性，CTR 的參考值范圍為0.34（0.33～0.34）。該研究表明，CTR 在早孕期是一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的值，與CRL 相關(guān)性不大，方便臨床應(yīng)用。對(duì)于CTR 增大的診斷界值，大致集中于0.48～0.50 之間。有研究表明CTR＞0.48 對(duì)于預(yù)測(cè)重型α 地中海貧血有較高的敏感性、特異性［10，11］。有研究認(rèn)為CTR≥0. 50 對(duì)于預(yù)測(cè)重型地貧有較高的價(jià)值。CTR 增大表示胎兒有可能異常，有必要對(duì)CTR≥0.50 的胎兒進(jìn)一步侵入性診斷［6-8］。有研究表明，當(dāng)發(fā)現(xiàn)胎兒心臟增大時(shí)需要對(duì)胎兒DNA 進(jìn)行有創(chuàng)性產(chǎn)前診斷以確認(rèn)或排除診斷［7，10］。近期對(duì)于中孕期的一項(xiàng)研究表明，胎兒心臟周長（HC）Z-評(píng)分、面積（HA）Z-評(píng)分是安全、有效預(yù)測(cè)重型α 地中海貧血的超聲新指標(biāo)，尤其HA Z-評(píng)分預(yù)測(cè)效能明顯高于傳統(tǒng)CTR，可在產(chǎn)前提高重型α 地中海貧血胎兒的檢出率，減少侵入性檢查［12］。雖然學(xué)者們的觀點(diǎn)不完全一致，但也是相對(duì)比較集中的。此外，由于早孕期胎兒心臟較小，測(cè)量過程中的誤差可能較大，只有借助高分辨力的儀器、清晰的圖像、規(guī)范的測(cè)量才能盡可能減少測(cè)量偏差或誤差。因而，本研究采用CTR≥0.50 為胎兒CTR 增大的標(biāo)準(zhǔn)。

3.2 早孕期胎兒CTR 增大的主要原因

關(guān)于引起胎兒CTR 增大的病因，關(guān)注最多的是重型α 地中海貧血，其次是心臟畸形、頸部淋巴管水囊瘤、非整倍體等。李圓圓等［5］對(duì)12 ～34 周371 例CTR 增大胎兒的研究發(fā)現(xiàn)，心臟增大的主要原因是貧血，其次是胎兒心臟異常。染色體異常導(dǎo)致胎兒心臟增大的發(fā)生機(jī)制尚不明確，貧血胎兒更容易出現(xiàn)水腫超聲表現(xiàn)。心臟增大胎兒的妊娠結(jié)局因病因不同而不同。巴氏水腫胎、心臟畸形、其他畸形及染色體異常預(yù)后較差。宮內(nèi)感染及不明原因?qū)е翪TR 增大預(yù)后相對(duì)較好。目前尚未發(fā)現(xiàn)專注于早孕期CTR 增大對(duì)于預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局價(jià)值的研究。本研究發(fā)現(xiàn)，早孕期發(fā)現(xiàn)CTR 增大的86 例胎兒均存在染色體或基因異常、遺傳性疾病或嚴(yán)重結(jié)構(gòu)畸形等嚴(yán)重問題，所有胎兒伴有不良妊娠結(jié)局?？赡艿脑蚴?，不論具體的病因如何，胎兒越早出現(xiàn)心臟的增大，提示心臟功能越早出現(xiàn)問題，胎兒潛在的異常越嚴(yán)重、妊娠過程中出現(xiàn)胎死宮內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)越大。分析具體的病因，排在首位的原因依然是重型α 地中海貧血，這與李圓圓等［5］對(duì)于中孕期的CTR研究基本相符。其次是嚴(yán)重結(jié)構(gòu)畸形、染色體或基因異常。

3.3 早孕期胎兒CTR 增大預(yù)測(cè)不良妊娠結(jié)局的價(jià)值

在當(dāng)前早孕期產(chǎn)前超聲檢查中，NT 測(cè)量為主的非整倍體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、主要結(jié)構(gòu)嚴(yán)重畸形篩查是兩個(gè)重點(diǎn)。NT 值異常與胎兒染色體異常、重型α 地中海貧血、心臟畸形等相關(guān)，并且隨著NT 值增厚，胎兒染色體異常、結(jié)構(gòu)異常和心臟畸形的發(fā)生率升高［13，14］。本 研 究 中86 例CTR 增 大 的 胎 兒，有44 例（44/86，51.2%）NT 值增厚，其余NT 值正常范圍，結(jié)果顯示以NT≥3.6 mm 預(yù)測(cè)胎兒染色體異常的AUC 達(dá)到0.954（敏感性100%，特異性85.7%），而以CTR≥0.57 預(yù)測(cè)染色體異常的AUC 為0.691（敏感性為60.0%，特異性79.6%）。說明CTR 增大預(yù)測(cè)染色體異常的價(jià)值并不比NT 高。有研究表明，胎兒染色體異常、重型α 地中海貧血、心臟畸形等都可能導(dǎo)致CTR 增大［5］。說明即使NT 值在正常范圍內(nèi)，也應(yīng)該關(guān)注CTR。本組病例中，86 例胎兒均存在染色體或基因異常、遺傳性疾病或結(jié)構(gòu)畸形等嚴(yán)重問題，CTR 增大預(yù)測(cè)不良妊娠結(jié)局的敏感性為100%。由此可見，CTR 有望成為早孕期預(yù)測(cè)不良妊娠結(jié)局的獨(dú)立指標(biāo)，有望與NT 測(cè)量為主的非整倍體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、主要結(jié)構(gòu)嚴(yán)重畸形篩查共同構(gòu)成早孕期產(chǎn)前超聲檢查的重點(diǎn)。

3.4 本研究的局限性及下一步的研究方向

本組病例中，重型α 地中海貧血、胎兒嚴(yán)重畸形的比例較大，考慮與本研究的人群主要是我國南方地中海貧血高發(fā)地區(qū)、本院作為廣東省出生缺陷綜合干預(yù)中心、廣東省地中海貧血診斷中心接受大量轉(zhuǎn)診病例、我科比較重視早孕期結(jié)構(gòu)畸形篩查等原因有關(guān)。因而，本研究結(jié)果與其他地區(qū)的研究結(jié)果可能存在一定差異。此外，本研究是回顧性研究，由于參與檢查的醫(yī)生較多、不同醫(yī)生對(duì)胎兒CTR 的關(guān)注度不一致，在沒有夫妻雙方α 地中海貧血、胎兒結(jié)構(gòu)異常等高危因素的前提下，不排除忽略了一些CTR 增大的病例。因此，本研究的結(jié)果，需要更加嚴(yán)格的前瞻性研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，孕11～13+6周胎兒CTR 增大預(yù)示胎兒可能存在嚴(yán)重問題、臨床預(yù)后不良。早孕期產(chǎn)前超聲檢查應(yīng)當(dāng)在結(jié)構(gòu)篩查、NT 測(cè)量之外重視CTR的準(zhǔn)確評(píng)估，構(gòu)建NT 和CTR 測(cè)量及嚴(yán)重結(jié)構(gòu)畸形篩查三位一體的產(chǎn)前超聲檢查模式，盡早發(fā)現(xiàn)胎兒存在的嚴(yán)重問題，為胎兒妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)提供參考，為臨床采取適宜的處置措施提供依據(jù)。

作者貢獻(xiàn)度說明：

潘云祥：課題設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)整理分析、論文寫作，并參與超聲檢查；王會(huì)敏：資料收集和統(tǒng)計(jì)分析；安思微、劉艷芳：資料收集和超聲檢查；何薇：提供產(chǎn)前診斷支持；王麗敏、尚寧：技術(shù)指導(dǎo)、超聲檢查、疑難病例會(huì)診。