萬古霉素單用與聯(lián)用磷霉素治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺部感染的療效比較

胡文 鄧國泉 伍婷 何嵐 胡金家

（1 江西省宜春市人民醫(yī)院臨床藥學室 宜春336000；2 上海交通大學醫(yī)學解剖學教研室 上海200025）

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）已成為院內(nèi)感染的重要病原菌[1]，具有多藥耐藥特征，感染病死率極高，臨床將其所導致的感染與乙型肝炎、艾滋病一起稱為當今世界三大感染性疾病，其導致的全身性嚴重感染病死率≥50.0%，已引起世界衛(wèi)生組織和發(fā)達國家的高度重視[2]，深入尋找更安全、經(jīng)濟和有效的藥物治療方法對抗MRSA 肺部感染具有重大意義。萬古霉素是治療MRSA 感染的首選藥物[3]，萬古霉素的毒副作用大，可導致嚴重的耳毒性和腎毒性，因此臨床應用受到局限。體外實驗證明：萬古霉素在與磷霉素聯(lián)合應用后，可降低其單用對MRSA 的防耐藥突變濃度，縮小耐藥突變選擇窗，防止耐藥突變菌的產(chǎn)生，其抗菌作用顯著提高，呈現(xiàn)出協(xié)同或相加作用[4]。因此我們選用磷霉素與萬古霉素聯(lián)用作為治療組與萬古霉素單用對照組相比較，比較兩者的臨床療效及不良反應發(fā)生率。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2007 年1 月～2011 年12 月本院收治18～60 歲MRSA 肺部感染病人，全部病例有不同程度雙肺干、濕性羅音，痰液增多，血象增高等臨床表現(xiàn)，所選病例3 次痰培養(yǎng)均為MRSA 單純感染，取痰過程由專業(yè)護理人員按規(guī)范操作完成。病例排除標準：（1）有磷霉素或萬古霉素過敏史者；（2）嚴重的心、肝、腎功能不全者。50 例隨機分為兩組：治療組27 例，聯(lián)用萬古霉素和磷霉素，男15例，女12 例；對照組23 例，單用萬古霉素，男12例，女11 例。兩組病例在年齡、性別比例、中性粒細胞數(shù)及疾病狀態(tài)上差異均無顯著性（P ＞0.05）。

1.2 治療方法 全部患者在發(fā)現(xiàn)感染的當天或者第2 天開始抗菌治療。治療組聯(lián)合應用磷霉素和萬古霉素，磷霉素8 g/d，分2 次靜滴；萬古霉素1 g/d，分2 次靜滴，靜滴時間＞1 h。對照組單獨使用萬古霉素2 g/d，分2 次靜滴，靜滴時間＞1 h。兩組患者的療程取決于感染的程度，為5～10 d。

1.3 臨床療效標準 根據(jù)衛(wèi)生部藥政管理局1993年頒布的《抗菌藥物臨床研究指導原則》，臨床療效分為以下4 級：痊愈：癥狀、體征、實驗室及病原學檢查均恢復正常；顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述4 項中有l(wèi) 項未完全恢復；進步：用藥后，病情有所好轉(zhuǎn)，但不明顯；無效：用藥72 h 后無明顯進步或加重。依痊愈和顯效計算有效率。

1.4 統(tǒng)計方法 應用SPSS12.0 統(tǒng)計包處理數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差(±S)表示，兩組間比較采用獨立樣本t 檢驗分析，率的比較用χ2檢驗，P ＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療組總有效率88.9%，無1 例惡化及死亡；對照組總有效率82.6%：兩組經(jīng)χ2檢驗差異無顯著性（P ＞0.05），具體見表1。治療組平均2.5 d 顯效，對照組平均3.5 d 顯效，治療組顯效時間較對照組有降低趨勢。

表1 治療組和對照組臨床療效比較 例

2.2 不良反應 治療組用藥后皮膚發(fā)紅0 例，皮疹0 例，煩躁0 例；對照組皮膚發(fā)紅2 例，輕度皮疹1例，煩躁1 例，予抗過敏治療后好轉(zhuǎn)，不良反應發(fā)生率為17.4%。治療組較對照組不良反應發(fā)生率顯著下降。

2.3 治療前后腎功能檢測指標變化 見表2。

表2 治療組和對照組治療前后腎功能檢測指標變化 (±S)

表2 治療組和對照組治療前后腎功能檢測指標變化 (±S)

注：與治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，#P ＜0.05。

血肌酐(μmol/L)血尿素氮(μmol/L) 肌酐清除率(mL/min)時間對照組治療組 對照組 治療組 對照組治療組治療前 118.0±8.3 116.1±7.3 8.6±0.8 8.6±0.6 93.3±4.698.6±3.1治療5d 143.3±7.3* 91.6±5.8# 11.8±0.8* 7.7±0.63#70.7±4.8* 96.4±3.2#

3 討論

金黃色葡萄球菌是革蘭陽性球菌種主要致病菌之一，自1961 年英國首次報道耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicilin-resistant staphylococcus aureus,MRSA）后，MRSA 成為革蘭陽性球菌的主要變遷菌之一[5]，已占金黃色葡萄球菌的20%～61%。MRSA 因其對抗生素的高度耐藥性及其診治的復雜性令廣大臨床醫(yī)生感到異常棘手，其常見感染部位為下呼吸道感染、外科傷及導管相關感染[6～7]，可引起嚴重感染如肺炎、化膿性骨髓炎、傷口感染、敗血癥甚至膿毒血癥等多種疾患，患者多見于兒童、老年人、免疫力低下和長期住院患者，不僅感染發(fā)病人數(shù)多，死亡率也很高，其引起醫(yī)院和社區(qū)獲得性感染的比例在不斷上升[5]，自發(fā)現(xiàn)至今感染幾乎遍及全球，成為院內(nèi)感染的重要病原菌之一。

萬古霉素是治療MRSA/MRSE 感染的首選藥物[3]，但其抗感染仍有許多不利因素。其毒副作用大，可導致嚴重的耳毒性和腎毒性，同時隨著萬古霉素的廣泛應用，最小抑菌濃度（MIC）逐年上升，形成MIC 飄移現(xiàn)象[8～9]，使其臨床應用受到局限。磷霉素為一種游離酸，具有獨特的化學結(jié)構(gòu)與抗菌作用機制，抗菌譜廣，與其它抗生素或抗菌藥之間不但沒有交叉耐藥性，而且多數(shù)呈現(xiàn)協(xié)同作用；同時磷霉素毒性低，無抗原性，具有免疫調(diào)節(jié)、抗過敏和減輕其他不良反應的作用。我們聯(lián)用萬古霉素與磷霉素，降低萬古霉素劑量至一半可發(fā)揮相同的抗菌療效，雖然顯效時間無顯著差異，但是有明顯下降趨勢，尚需擴大樣本數(shù)，作進一步觀察。單用常規(guī)劑量萬古霉素有較明顯的皮疹等不良反應出現(xiàn)，并伴隨早期用藥產(chǎn)生的腎功能損傷；本研究中二者聯(lián)用可有效降低萬古霉素不良反應，減少用藥產(chǎn)生的腎功能損傷，但其原因是磷霉素減輕萬古霉素不良反應，還是萬古霉素劑量減少從而降低血藥濃度，需進一步實驗證明。

本研究顯示，萬古霉素和磷霉素聯(lián)用可以有效降低萬古霉素用藥劑量，降低不良反應發(fā)生率，兩者臨床療效相當，合理聯(lián)用二者治療MRSA 感染肺炎患者在降低用藥經(jīng)費的同時，又是安全、可靠的，可作為治療MRSA 肺部感染的經(jīng)驗性用藥之一。

[1]Fridkin SK.Increasing prevalence of antimicrobial resistance in intensive care units[J].Crit Care Med,2001,29(4 Suppl)：64-68

[2]Louie L,Matsumura SO,Choi E,et al.Evaluation of three rapid methods for detection of methicillin resistance in staphylococcus aureus[J].J Clin Microbiol,2000,38(6)：2 170-2 173

[3]Hanaki H,Labischinski H,Sasaki K,et al.Mechanism of vancomycin resistance in MRSA strain Mu50 [J].Jpn J Antibiot,1998,51(3)：237-247

[4]王瑾,王昆,裴斐,等.磷霉素與萬古霉素對90 株革蘭陽性球菌的聯(lián)合藥敏研究[J].藥物與臨床,2003,18(5)：3

[5]Cafferkey MT,Hone R,Coleman D,et al.Methicillin-resistant staphylococcus aureus in Dublin 1971-84 [J].Lancet,1985,2(8457)：705-708

[6]張礪,王曉蕾,黃成,等.成都地區(qū)2001-2006 年兒童感染性疾病常見病原菌變遷及耐藥分析[J].中華兒科雜志,2007,45(12)：927-931

[7]Rogers SN,Proczek K,Sen RA,et al.Which patients are most at risk of methicillin resistant staphylococcus aureus：a review of admissions to a regional maxillofacial ward between 2001 and 2005 [J].Br J Oral Maxillofac Surg,2008,46(6)：439-444

[8]Drugs for MRSA with reduced susceptibility to vancomycin [J].Med Lett Drugs Ther,2009,51(1311)：36-37

[9]De Sanctis JT,Swami A,Sawarynski K,et al.Is there a clinical association of vancomycin MIC creep agr group II locus, and treatment failure in MRSA bacteremia[J]?Diagn Mol Pathol,2011,20(3)：184-188