非洛地平合普伐他汀治療高血壓頸動(dòng)脈硬化斑塊的臨床研究

李曉君 柳麗萍 程淑華

（山東省平度市人民醫(yī)院 平度266700）

高血壓是心腦血管病的重要危險(xiǎn)因素，也是影響頸動(dòng)脈內(nèi)膜- 中層厚度（CIMT）的重要因素，CIMT 不僅能反映頸動(dòng)脈粥樣硬化（CAS）進(jìn)展情況，也是全身的早期評(píng)價(jià)指標(biāo)，研究表明CAS 與冠狀動(dòng)脈造影所示的冠狀動(dòng)脈硬化嚴(yán)重程度明顯相關(guān)。該研究通過(guò)應(yīng)用B 超檢測(cè)頸動(dòng)脈斑塊及頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度來(lái)評(píng)價(jià)非洛地平聯(lián)合普伐他汀治療高血壓頸動(dòng)脈硬化斑塊，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇平度市人民醫(yī)院心內(nèi)科2009年10 月～2010 年4 月門(mén)診和住院的高血壓合并頸動(dòng)脈斑塊患者90 例作為研究對(duì)象。符合1999 年WHO/ISH 指定的診斷標(biāo)準(zhǔn)：即收縮壓≥140 mmHg和／或舒張壓＞90 mmHg。排除：（1）繼發(fā)性高血壓；（2）合并嚴(yán)重心腦血管疾病如急性心肌梗死、急性腦血管意外、充血性心力衰竭；（3）嚴(yán)重肝、腎功能損害及甲狀腺功能低下等；（4）妊娠、哺乳期；（5）已確診的純合子家族性高膽固醇血癥患者；（6）正在使用肝素、甲狀腺治療藥和其他影響血脂代謝藥物的患者；（7）對(duì)HMG-CoA 還原酶抑制劑有過(guò)敏史或有嚴(yán)重不良反應(yīng)史。隨機(jī)分成A、B 兩組，兩組患者一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較 (±S)

表1 兩組患者一般資料比較 (±S)

分組n年齡（歲） 性別比血壓水平（mmHg） 合并糖尿病(例)A 組 45 63.27±7.31 1.50：1 151.6±19.1/97.2±11.46 B 組 45 64.34±6.91 1.65：1 149.2±16.1/96.9±12.76

1.2 方法 90 例高血壓合并動(dòng)脈硬化頸動(dòng)脈斑塊患者隨機(jī)分為非洛地平+普伐他汀組（A 組），貝那普利+普伐他汀組（B 組）。試驗(yàn)前測(cè)血壓、血糖、血脂、腎功能、電解質(zhì)等指標(biāo)，檢測(cè)CIMT 和粥樣硬化斑塊分級(jí)。A 組：非洛地平10 mg、qd+普伐他汀40 mg、qn；B 組：貝那普利10 mg、qd+普伐他汀40 mg、qn。兩組均控制血壓及強(qiáng)化降脂：血壓不達(dá)標(biāo)加用氫氯噻嗪25 mg、qd，血漿低密度脂蛋白降至2.1 mmol/L 后，普伐他汀改為20 mg、qn。每3 個(gè)月檢測(cè)血脂，12 個(gè)月后檢測(cè)CIMT 和粥樣硬化斑塊的變化。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血壓測(cè)定 患者安靜坐位休息10～15 min后，用水銀血壓計(jì)測(cè)量右上肢血壓3 次，測(cè)量間隔3～5 min，以柯氏音第1 相及第V 相分別為收縮壓和舒張壓，取3 次血壓平均值。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 抽血前3 d 禁高脂飲食，禁食12 h 后抽取靜脈血，分別于治療前、治療后測(cè)定血TC、TG、HDL-C、LDL-C 及血常規(guī)、肝腎功能，治療期間每3 個(gè)月復(fù)查肝、腎功一次，并隨時(shí)記錄服藥期間的不良反應(yīng)。

1.3.3 頸動(dòng)脈超聲檢測(cè) 采用PHILIPS Envisor HD彩色多普勒超聲儀，探查頻率10 MHz，專(zhuān)人操作。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊診斷標(biāo)準(zhǔn)：管腔內(nèi)-中層局部隆起增厚，突出管腔，IMT≥1.2 mm。斑塊的超聲類(lèi)型[1]：扁平斑：是早期的脂紋沉積在內(nèi)膜，局部隆起或彌漫性增厚，聲像圖表現(xiàn)內(nèi)膜不光整，呈均勻的低回聲；軟斑：為斑塊突出管腔內(nèi)，局部呈不同強(qiáng)度的混合性回聲，表面有連續(xù)的回聲輪廓及光滑的纖維帽；硬斑：局部回聲強(qiáng)，后方有明顯的聲影或聲衰減。頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊采用Crouse 方法進(jìn)行積分，分別將同側(cè)總動(dòng)脈、頸動(dòng)脈分叉處、頸內(nèi)動(dòng)脈及頸外動(dòng)脈各個(gè)斑塊的最大厚度進(jìn)行相加，從而得到該側(cè)頸動(dòng)脈的斑塊積分，兩側(cè)頸動(dòng)脈斑塊積分之和，為其斑塊總積分[2]。CIMT 以最厚處CIMT 為比較量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS15.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±S)表示，治療前后比較采用自身配對(duì)的t 檢驗(yàn)，組間比較采用方差分析。P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 頸動(dòng)脈斑塊比較 A、B 兩組治療后頸動(dòng)脈斑塊明顯消退（P 均＜0.05），治療后A 組較B 組斑塊消退有顯著差別。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后頸動(dòng)脈斑塊結(jié)果比較 (±S) mm

表2 兩組患者治療前后頸動(dòng)脈斑塊結(jié)果比較 (±S) mm

注：與治療前比較，▲P ＜0.05；與A 組治療后比較，*P ＜0.05。

分組n治療前治療后A 組451.75±0.331.14±0.46▲B(niǎo) 組451.63±0.461.23±0.33▲*

2.2 CIMT 比較 A、B 兩組治療后CIMT 降低（P均＜0.05），治療后A 組較B 組CIMT 降低有顯著差別。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后CIMT 結(jié)果比較 (±S) mm

表3 兩組患者治療前后CIMT 結(jié)果比較 (±S) mm

注：與治療前比較，▲P ＜0.05；與A 組治療后比較，*P ＜0.05。

分組n治療前治療后A 組458.98±0.657.63±0.61▲B(niǎo) 組459.04±0.468.13±0.33▲*

2.3 血壓及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 兩組患者治療后SBP、DBP 及血TC、TG、LDL-C 均較治療前顯著降低（P ＜0.05），HDL-C 較治療前升高（P ＜0.05），但治療后兩組各指標(biāo)比較無(wú)顯著性差異（P ＞0.05）；血Cr、BUN、AST、ALT 治療前后變化不明顯，治療前后及兩組間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后血壓、血脂、肝腎功能比較 (±S)

表4 兩組治療前后血壓、血脂、肝腎功能比較 (±S)

注：與治療前相比，▲P ＜0.05，△P ＞0.05；與A 組治療后相比，◆P ＞0.05。

組別SBP(mmHg)DBP(mmHg) TC(mmol/L) TG(mmol/L) HDL-C(mmol/L) LDL-C(mmol/L) ALT(IU/L) AST(IU/L) Cr(μmol/L) BUN(mmol/L)A 組治療前 151.1±19.197.2±11.46.7±0.93.1±0.41.1±0.34.5±0.427±928±766±84.9±1.7 A 組治療后 122.9±7.5▲81.6±7.0▲3.6±0.5▲1.2±0.6▲1.4±0.1▲2.2±0.5▲30±7△31±6△64±4△5.4±2.0△B 組治療前 149.2±16.196.9±12.76.9±0.63.1±0.71.0±0.44.4±0.726±627±964±75.0±2.3 B 組治療后 124.1±9.1▲◆ 80.0±10.9▲◆ 3.4±0.8▲◆ 1.4±0.1▲◆1.3±0.2▲◆2.5±0.8▲◆30±5△◆30±7△◆65±3△◆4.7±2.8△◆

3 討論

高血壓致動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)復(fù)雜的慢性過(guò)程，主要是由于血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷、血脂代謝異常侵入內(nèi)皮下、周?chē)鷨魏思?xì)胞及中膜平滑肌細(xì)胞增生并進(jìn)入內(nèi)膜、高血壓所致的局部剪切力、動(dòng)脈分叉處的血液渦流等復(fù)合因素所致。頸動(dòng)脈粥樣硬化及CIMT 增加是評(píng)價(jià)動(dòng)脈硬化和心血管疾病的一個(gè)重要指標(biāo)。延緩或逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，對(duì)于防治重要臟器并發(fā)癥和動(dòng)脈硬化具有重要意義[3]。30 年前，人們首先通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)認(rèn)識(shí)到鈣離子拮抗劑有抗動(dòng)脈硬化作用，且不影響血脂水平。其原理：（1）提高NO 的舒張血管作用，抑制內(nèi)皮素-1 的縮血管作用，從而明顯提高內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張作用[4]；（2）抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用，減少氧化型低密度脂蛋白（Ox-LDL）的形成[5]；（3）加速細(xì)胞內(nèi)膽固醇酯水解，減少膽固醇在病變部位及巨噬細(xì)胞中沉積；（4）促進(jìn)血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)、血管緊張素Ⅱ和內(nèi)皮素介導(dǎo)的促增殖作用。

2008 年發(fā)表的ACCOMPLISH 研究顯示，長(zhǎng)效CCB+ACEI 優(yōu)于利尿劑+ACEI，進(jìn)一步證實(shí)了長(zhǎng)效CCB 的相對(duì)優(yōu)勢(shì)。國(guó)際硝苯地平控釋片治療高血壓研究（INSIGHT）的頸動(dòng)脈分支研究顯示，在降壓程度相同的情況下，硝苯地平控釋片組患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度的增加程度及增厚速率都顯著低于利尿劑組。在日本心血管病多中心研究（JMIC-B）中，162 例高血壓合并冠心病患者被隨機(jī)分配接受硝苯地平緩釋片或血管緊張素（ACEI）治療3 年。定量冠狀動(dòng)脈造影顯示，ACEI 組患者冠狀動(dòng)脈狹窄節(jié)段的最小管徑比基線時(shí)顯著縮小[(0.02±0.27)mm，P=0.543]，兩組間差異顯著（P=0.002）。此外，硝苯地平組中冠狀動(dòng)脈病變呈進(jìn)行性加重的患者顯著少于ACEI 組（P=0.019）。以上這些試驗(yàn)結(jié)果提示，硝苯地平防治冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展的效益超過(guò)利尿劑或ACEI。而2007 年發(fā)表的薈萃分析顯示，對(duì)于延緩或逆轉(zhuǎn)CIMT，長(zhǎng)效CCB 要優(yōu)于傳統(tǒng)降壓藥（利尿劑、β 受體阻滯劑）和ACEI，為顱內(nèi)外動(dòng)脈硬化優(yōu)先考慮長(zhǎng)效CCB 提供了更為充分的依據(jù)。

非洛地平為二氫吡啶CCB。本研究發(fā)現(xiàn)，非洛地平和普伐他汀聯(lián)合治療高血壓合并頸動(dòng)脈硬化斑塊，能夠較好的控制血壓達(dá)標(biāo)并逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈斑塊的進(jìn)展，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性好，值得臨床推廣應(yīng)用。

[l]華揚(yáng).實(shí)用頸動(dòng)脈與顱腦血管超聲診斷[M].北京：科學(xué)出版社,2002.167-205

[2]Wong M,Edelstein J,Wollman J,et al.Ultrasonic pathological comparison of the human arterial wall verification of intima-media thicknes[J].Arterioscler Thromb,1993,13：482-486

[3]Dupuis J,Tardif JC,Cernacek P,et al.Cholesterol reduction rapidly improves endothelial function after acute coronary syndromes[J].The Recifltrial Circulation,1999,99：3 227-3 233

[4]Encore Investigators.Effect of nifedipine and cerivastatin oncoronary endothelial function in patients with coronary artery disease：the ENCORE I Study (Evaluation of Nifedipine and Cerl-vastatin On Recovery of coronary Endothelial function)[J].Circulation,2003,107(3)：422-428

[5]Matsubara M, Hasegawa K.Benidipine, a dihydlopyridine-calciconl channel blocker, plevents lysophosphatidyl choline-induced injury and reactive oxygen species production in human aortic endothelial cells[J].Atherosclelosis,2005,l78(1)：57