冠心病合并糖尿病患者血漿SDF-1 水平及與冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的相關(guān)性研究

趙亞珍，浦奎，徐婭楠

目前，冠心病的發(fā)病率越來越高，成為威脅人類健康、導(dǎo)致患者死亡的主要疾病之一。研究表明冠心病合并糖尿病( DM) 時血管病變更加廣泛和嚴(yán)重，糖尿病也被認(rèn)為是冠心病的等危癥［1-3］。研究表明，糖尿病患者循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞( endothelial progenitor cells，EPCs) 數(shù)量和功能均受損害，而且血糖濃度越高對其影響越大;而EPCs作為血管內(nèi)皮的前體細(xì)胞，可以通過動員、遷移、歸巢和分化等步驟修復(fù)受損的血管內(nèi)皮，保持內(nèi)皮細(xì)胞損傷與修復(fù)之間的平衡，使血管內(nèi)皮保持完整。基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1( stromal cell derived factor-1，SDF-1) 是一種在EPCs的動員、遷移、歸巢和分化中具有重要作用的因子。為此，本研究對冠心病及冠心病合并糖尿病患者進(jìn)行了血漿SDF-1 水平與冠狀動脈側(cè)支循環(huán)形成的相關(guān)性研究，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入2010 年6 月～2011 年2 月在天津解放軍第254 醫(yī)院心內(nèi)科住院擬診為冠心病并行冠狀動脈造影( CAG) 檢查的患者79 例，其中男性42 例，女性37 例; 年齡47 ～84( 62.39 ±12.74) 歲。入選患者中合并高血壓病45 例，合并糖尿病28 例，吸煙患者50 例。冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照第12 版《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn); 糖尿病的診斷符合1998 年WHO 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除: 年齡＜18 歲或＞90 歲; 感染急性期; 貧血; 惡性腫瘤; 慢性肝炎和肝硬化等急慢性肝臟疾病;腎功能不全;器官或骨髓移植患者。

根據(jù)CAG 結(jié)果將入選患者分為兩組: 對照組( 冠狀動脈造影檢查正常或冠狀動脈各主支狹窄均＜50%)26 例;冠心病組( 至少一支冠狀動脈主支狹窄≥50%) 53 例。冠心病組又根據(jù)患者是否合并DM 分為:合并DM 亞組( n =21) 與未合并DM 亞組( n=32) 。

1.2 方法

1.2.1 血漿SDF-1 檢測 抽取清晨空腹靜脈血4 ml，置于肝素抗凝管中離心，取血漿分裝于EP 管中，存放于－80℃冰箱中待測。使用ELISA 試劑盒，嚴(yán)格按照說明書測定血漿中SDF-1 水平。

1.2.2 冠狀動脈造影檢查 選擇Judkins 導(dǎo)管行經(jīng)橈動脈冠狀動脈造影檢查。采用Rentrop 評級標(biāo)準(zhǔn)來評判冠狀動脈側(cè)支循環(huán)形成的情況。Rentrop 分級:0 級:未見到側(cè)支血管灌注;1 級: 可以見到側(cè)支血管，但造影劑沒有到達(dá)被灌注動脈的心外膜部分;2 級:可以見到側(cè)支血管，心外膜動脈有部分被灌注;3 級: 可以見到側(cè)支血管，心外膜動脈完全被灌注。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 13.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s) 表示，兩組均數(shù)的比較采用t 檢驗，計數(shù)資料采用例數(shù)( 頻率) 表示，兩組率的比較采用χ2檢驗;兩變量的相關(guān)性分析采用Peason 直線相關(guān)分析。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血漿SDF-1 在不同組別患者中的比較 冠心病組患者血漿SDF-1 水平低于對照組，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義( P ＜0.05) 。冠心病合并DM 亞組SDF-1水平低于未合并DM 亞組，兩亞組間差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義( P ＜0.05) ( 表1) 。

表1 兩組患者血漿SDF-1 水平及冠狀動脈側(cè)支循環(huán)形成

2.2 SDF-1 平與冠狀動脈側(cè)支循環(huán)形成的關(guān)系 冠心病合并DM 亞組冠狀動脈側(cè)支循環(huán)形成率為33.3%，低于未合并DM 亞組冠脈側(cè)支循環(huán)的形成率(75.0%) ，兩亞組冠狀動脈側(cè)支循環(huán)形成率有統(tǒng)計學(xué)差異( χ2=0.036，P ＜0.05) ( 表1) 。冠心病組患者SDF-1 水平與Rentrop 的分級呈正相關(guān)( r =0.508，P ＜0.01) 。

3 討論

基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1( SDF-1) 又稱前B 細(xì)胞增長刺激因子( pre-B-cell growth stimulating factor，PBSF) ，是一種具有趨化活性并能促進(jìn)細(xì)胞增殖的細(xì)胞因子，屬于巨噬細(xì)胞內(nèi)分泌型炎性蛋白超家族成員［4］。研究發(fā)現(xiàn)，SDF-1 可明顯抑制白介素-8 和單核細(xì)胞趨化因子-1 蛋白和mRNA 的表達(dá)，從而具有潛在的抗炎和穩(wěn)定斑塊的作用［5］。

謝君輝等［6］發(fā)現(xiàn)初診2 型糖尿病患者血漿SDF-1 水平升高; 而韋玉和等［7］發(fā)現(xiàn)SDF-1 水平和EPCs 數(shù)量在對照組、單純糖尿病組、血管病變組依次下降，SDF-1 水平與EPCs 數(shù)量成正相關(guān)。本研究表明，在冠心病及冠心病合并糖尿病人群中，SDF-1水平均降低，部分結(jié)論與謝君輝的研究結(jié)果相反，這可能與本研究中冠心病合并糖尿病患者為非初診糖尿病患者，受血糖的影響時間較長有關(guān)。另有研究表明，長期糖尿病患者體內(nèi)EPCs 數(shù)量減少、功能減弱［8］;SDF-1 是動員EPCs 的重要細(xì)胞因子，EPCs 數(shù)量減少及功能減弱可能與糖尿病患者外周血漿SDF-1 水平降低有關(guān)，這也從另一方面支持了本研究的結(jié)果。本研究提示冠心病患者內(nèi)皮細(xì)胞損傷可能與SDF-1 水平相關(guān)，提高SDF-1 的水平，可以使其對EPCs 的各種作用增強(qiáng)，發(fā)揮修復(fù)損傷血管內(nèi)皮的作用，延緩糖尿病血管病變發(fā)生、發(fā)展，減少冠心病的發(fā)生率。

目前國內(nèi)對冠心病患者SDF-1 水平與冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的研究鮮有報道。既往研究表明，在SDF-1 因子的刺激下，EPCs 可形成管樣結(jié)構(gòu)完整的小管，但經(jīng)過抑制劑AMD3100 處理后，EPCs 則只能形成條索狀或不連續(xù)小管樣結(jié)構(gòu)，且數(shù)量明顯減少［9］。本研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者SDF-1 水平與的冠脈側(cè)支循環(huán)分級呈正相關(guān)，這可能與冠心病患者血漿中SDF-1 水平減少，對EPCs 的動員、遷移、歸巢和分化的作用減弱，使其血管的修復(fù)和新生能力減弱，導(dǎo)致側(cè)支血管生成的能力降低有關(guān)。另外，本研究發(fā)現(xiàn)冠心病合并糖尿病患者其側(cè)支循環(huán)血管形成的能力明顯的低于不合并糖尿病的患者，與Abaci［10］，Melidonis［11］等研究相同。但是Duh 等［12］的研究發(fā)現(xiàn):在同一機(jī)體不同組織糖尿病血管新生表現(xiàn)不同，在糖尿病導(dǎo)致的冠心病中，其血管新生是減少的，導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)形成不足，而在糖尿病視網(wǎng)膜病變其血管新生是增加的，這種矛盾現(xiàn)象產(chǎn)生的原因可能與血管新生的機(jī)制不同有關(guān)，這種現(xiàn)象產(chǎn)生的具體原因尚有待以后進(jìn)行更多的研究。

［1］ Pundziute G，Schuijf JD，Jukema JW，et al. Type 2 diabetes is associated with more advanced coronary atherosclerosis on multislice computed tomography and virtual histology intravascular ultrasound［J］. J Nucl Cardiol，2009，16(3) :376-383.

［2］ Nicholls SJ，Tuzcu EM，Kalidindi S，et al. Effect of diabetes on progression of coronary atherosclerosis and arterial remodeling: a pooled analysis of 5 intravascular ultrasound trials［J］. J Am Coll Cardiol，2008，52(4) :255-262.

［3］ Larsen JR，Tsunoda T，Tuzcu EM，et al. Intracoronary ultrasound examinations reveal significantly more advanced coronary atherosclerosis in people with Type 1 diabetes than in age-and sexmatched non-diabetic controls［J］. Diab Vasc Dis Res，2007，4(1) :62-65.

［4］ Tashiro K，Tada H，Heilker R，et al. Singnal sequence trap:A cloning strategy for secreted proteins and type 1 membrane proteins［J］. Science，1993，261(5121) :660-662.

［5］ Poznansky MC，Olszak IT，F(xiàn)oxall R，et al. Active movement of T cells away from a chemokine［J］. NatMed，2000，6(5) :543-548.

［6］ 謝君輝，陳曉斌，等. 基質(zhì)細(xì)胞趨化因子-1α 與2 型糖尿病和胰島素抵抗相關(guān)性研究［J］. 華中科技大學(xué)學(xué)報: 醫(yī)學(xué)版，2009，(1) :113-115.

［7］ 韋玉和，羅春媛，周斌，等. 丹參酮ⅡA 對2 型糖尿病患者外周血漿SDF-1/CXCR4 的影響［J］. 中國臨床藥學(xué)雜志，2010，(2) :99-102.

［8］ Ceradini DJ. Kulkarni AR，Callaghan MJ，et al. Progenitor cell trafficking is regulated by hypoxic gradients through HIF-1 induction of SDF-1［J］. NatMed，2004，10(3) :858-864.

［9］ 陳軍. SDF-1/CXCR4 軸參與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞修復(fù)大鼠急性心肌梗死的實(shí)驗研究［D］. 中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫，2009.

［10］ Abaci A，Oguzhan A，Kahraman S，et al. Effecte of diabetes mellitus on formation of coronary Collateral vessels［J］. Circulation，1999，99(17) :2239-2242.

［11］ Melidonis A，Tournis S，Kouvaras G，et al. Comparison of coronary collateral cireulation in diabetie and nondiabetie patient ssuffering from coronary artery disease［J］. Clin Cardiol，1999，22( 7) :465-471.

［12］ Duh E，Aiello LP. Vascular endothelial growth factor and diabetes:the agonist versus antagonist paradox. Diabetes，1999，48( 10) :1899-1906.