糖尿病性白內(nèi)障發(fā)病機(jī)制、流行病學(xué)與治療的新進(jìn)展

張 超 王陸飛 董宇晨 趙梅生 (吉林大學(xué)第二臨床醫(yī)院眼科，吉林 長(zhǎng)春 3004)

1型和2型糖尿病常見的并發(fā)癥是糖尿病性視網(wǎng)膜病變，是我國(guó)導(dǎo)致失明的最常見原因之一，糖尿病性白內(nèi)障已成為糖尿病并發(fā)癥中僅次于視網(wǎng)膜病變的第二大眼病。在糖尿病病程超過20年的患者中，糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病率：1型糖尿病患者為95%，2型糖尿病患者為60%。1型糖尿病患者中有加重型的增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變。嚴(yán)密的血糖、血脂監(jiān)測(cè)和血壓控制已被證明對(duì)防止糖尿病性白內(nèi)障的發(fā)展有益〔1〕。

在糖尿病患者中，白內(nèi)障是導(dǎo)致視力障礙的主要原因。通過臨床流行病學(xué)和基礎(chǔ)研究證明，糖尿病與白內(nèi)障的形成密切相關(guān)。隨著世界范圍內(nèi)出現(xiàn)越來越多的1型和2型糖尿病患者，糖尿病性白內(nèi)障的發(fā)病率也逐步上升。糖尿病病程少于5年與大于5年者之間其白內(nèi)障發(fā)病率有顯著的差別。盡管通過手術(shù)治療單純性白內(nèi)障已在全世界范圍內(nèi)取得了良好的效果，但是對(duì)糖尿病性白內(nèi)障發(fā)生機(jī)理研究以及如何制止其發(fā)生和發(fā)展，目前仍然面臨巨大的挑戰(zhàn)。此外，糖尿病性白內(nèi)障患者手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率較高〔2〕。

1 糖尿病性白內(nèi)障的發(fā)病機(jī)制

通過多元醇途徑，醛糖還原酶(AR)催化還原為山梨醇葡萄糖，這個(gè)途徑與糖尿病性白內(nèi)障的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。目前大量的研究都表明AR的作用途徑是糖尿病性白內(nèi)障發(fā)展的起始因素。研究表明，細(xì)胞內(nèi)山梨醇堆積導(dǎo)致滲透壓的變化，這種變化引起晶狀體纖維水腫并退化，形成糖尿病性白內(nèi)障〔3〕。在晶狀體中，山梨醇堆積的速度明顯快于它向果糖(通過山梨糖醇脫氫酶)的轉(zhuǎn)變。除此之外，山梨醇的電極性能使其在細(xì)胞內(nèi)積聚，而不能通過細(xì)胞的擴(kuò)散作用被去除。這種積聚在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生高滲效果，通過代償部分滲透梯度，最終形成渾濁。動(dòng)物研究表明，細(xì)胞內(nèi)多元醇的積聚會(huì)導(dǎo)致晶狀體纖維的液化和崩潰，最終導(dǎo)致晶狀體混濁〔4〕。這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了“滲透假說”糖尿病性白內(nèi)障的形成，這種學(xué)說強(qiáng)調(diào)了AR受體介導(dǎo)的多元醇內(nèi)在積聚導(dǎo)致晶狀體腫脹等一系列復(fù)雜的生理變化，最終導(dǎo)致白內(nèi)障的形成〔3〕。

進(jìn)一步的研究表明由山梨糖醇積累〔5〕造成的高滲透壓會(huì)引起晶狀體上皮細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致白內(nèi)障形成。由于轉(zhuǎn)基因高血糖的小鼠過度表達(dá)AR和磷脂酶D(PLD)基因，而對(duì)于只表達(dá)PLD基因的小鼠，前者更容易患上糖尿病性白內(nèi)障，PLD是晶狀體滲透壓調(diào)節(jié)過程中的關(guān)鍵酶〔6〕。這些結(jié)果表明，晶狀體內(nèi)滲透壓調(diào)節(jié)障礙可使AR受體介導(dǎo)的多元醇內(nèi)在積聚，引起滲透壓升高，導(dǎo)致白內(nèi)障逐步形成。

Oishi等〔7〕研究表明，對(duì)于1型糖尿病的年輕患者，AR受體介導(dǎo)的多元醇內(nèi)在積聚引起的高滲透壓是導(dǎo)致廣泛晶狀體纖維腫脹的主要因素，也是引起此類急性白內(nèi)障形成發(fā)展的主要病因。對(duì)于60歲以下的糖尿病初期患者，紅細(xì)胞內(nèi)AR的水平與后囊下白內(nèi)障的患病率呈正相關(guān)。糖尿病患者中，晶狀體上皮細(xì)胞密度減低，而紅細(xì)胞內(nèi)AR的數(shù)量增加，兩者呈負(fù)相關(guān)，說明AR與白內(nèi)障的病理機(jī)制有著潛在的關(guān)聯(lián)〔8〕。

糖尿病內(nèi)在受體引起的晶狀體氧化應(yīng)激，多元醇通路在這個(gè)過程中起到十分重要的作用。山梨糖醇積累造成的高滲透壓會(huì)誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的滲透壓增高，從而影響蛋白質(zhì)的合成，最終導(dǎo)致自由基的產(chǎn)生。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的壓力升高也可能源于血糖水平波動(dòng)誘發(fā)折疊蛋白反應(yīng)(UPR)，生成活性氧(ROS)和氧化應(yīng)激損傷導(dǎo)致晶狀體纖維〔9〕。在最近的文獻(xiàn)報(bào)道中，很多學(xué)說認(rèn)為糖尿病患者氧化應(yīng)激損傷晶狀體纖維是由于清除自由基引起的。但是，沒有證據(jù)表明這些自由基啟動(dòng)白內(nèi)障的形成過程，而是加速其發(fā)展。糖尿病患者房水中的過氧化氫(H2O2)水平升高，誘導(dǎo)羥基自由基(羥基)生成，進(jìn)入晶狀體誘發(fā)白內(nèi)障，這一過程描述為芬頓反應(yīng)(Fenton reactions)〔10〕。另一種自由基NO在晶狀體和房水中的水平升高，會(huì)引起過氧化物的形成，其氧化性會(huì)引起細(xì)胞損傷〔11〕。

總之，各種文獻(xiàn)報(bào)道均支持這一假設(shè)，糖尿病性白內(nèi)障形成的啟動(dòng)機(jī)制是由AR受體介導(dǎo)的多元醇內(nèi)在積聚，引起滲透壓力的改變，導(dǎo)致的晶狀體纖維膨脹和破裂。

2 糖尿病白內(nèi)障發(fā)病率的臨床研究

一些臨床研究表明，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者早期就容易出現(xiàn)白內(nèi)障，而且發(fā)展速度較之年齡相關(guān)性白內(nèi)障更快。Framingham等眼科研究數(shù)據(jù)表明，在65歲以下的糖尿病患者，白內(nèi)障患病率增加三至四倍，而在65歲以上的糖尿病患者，白內(nèi)障患病率超過兩倍〔17〕。對(duì)于患病時(shí)間較長(zhǎng)的糖尿病患者，并出現(xiàn)代謝異常者，白內(nèi)障患病率將更高。雪花型白內(nèi)障是一種特殊類型的白內(nèi)障，多見于青少年1型糖尿病患者且發(fā)病迅速。在年輕的糖尿病患者中，隨著代謝障礙的控制和改善，白內(nèi)障也可趨于好轉(zhuǎn)。糖尿病性白內(nèi)障患者中最常見的類型是老年性白內(nèi)障，發(fā)病較早，且進(jìn)展迅速。

糖尿病視網(wǎng)膜病變流行病學(xué)調(diào)查研究中心的報(bào)告顯示，糖尿病患者行白內(nèi)障摘除術(shù)危險(xiǎn)性將提高。此外，通過年齡、病情程度、胰島素使用情況等對(duì)白內(nèi)障手術(shù)中的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了測(cè)定，對(duì)于1型糖尿病患者，白內(nèi)障摘除術(shù)術(shù)后10年后發(fā)生率為8.3%，對(duì)于2型糖尿病患者，這一數(shù)值增高為24.9%〔18〕。

另一個(gè)來自Beaver Dam研究中心對(duì)3 684名、年齡在43歲上下的患者進(jìn)行隨訪，術(shù)后5年進(jìn)行基線評(píng)估糖尿病和白內(nèi)障發(fā)病之間的關(guān)聯(lián)。數(shù)據(jù)表明，皮質(zhì)性和后囊性白內(nèi)障的患病率與糖尿病病情程度呈正相關(guān)〔19〕。此外，糖化血紅蛋白水平的升高與核性和皮質(zhì)性白內(nèi)障的患病率有關(guān)。這個(gè)研究中心又對(duì)4 926名成年糖尿病患者白內(nèi)障的發(fā)病率進(jìn)行研究，表明與非糖尿病患者比較，糖尿病患者更容易出現(xiàn)晶狀體皮質(zhì)混濁及手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)率增高。上述研究還表明，糖尿病病程長(zhǎng)更易發(fā)生皮質(zhì)性白內(nèi)障，以及增加了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)率。

Mountains〔20〕研究核性、后囊和皮質(zhì)性白內(nèi)障的發(fā)病率與糖尿病之間的關(guān)聯(lián)，其結(jié)果也支持糖尿病對(duì)晶狀體上皮細(xì)胞破壞這一說法。并表明后囊性白內(nèi)障的發(fā)病率與糖尿病之間呈正相關(guān)。但是與Beaver Dam研究不同的是，核性白內(nèi)障的發(fā)病率與糖尿病并無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Saxena等〔21〕在澳大利亞Blue Mountains地區(qū)進(jìn)行調(diào)查，對(duì)2 335名年齡49歲以上的大樣本行隊(duì)列分析，研究糖尿病和5年白內(nèi)障的患病率，空腹血糖受損者5年白內(nèi)障的發(fā)病率是普通人的2倍，且后囊性白內(nèi)障的發(fā)病率與糖尿病之間的關(guān)聯(lián)性在數(shù)值上有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究表明，對(duì)于5年以上發(fā)病的后囊性白內(nèi)障，糖尿病是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。Barbados Eye研究糖尿病與晶狀體混濁之間的關(guān)系〔22〕，糖尿病病史(患病率18%)與晶狀體變化相關(guān)，特別是在年輕的患者中。

3 糖尿病患者白內(nèi)障手術(shù)

超聲乳化技術(shù)目前是治療白內(nèi)障的最常用方法，這種技術(shù)是由凱爾曼在1967年首先提出，但當(dāng)時(shí)并沒有被廣泛接受，直到1996年才開始流行起來〔23〕。與過時(shí)的囊外手術(shù)相比，超聲乳化技術(shù)擁有現(xiàn)代化的可折疊式晶體，產(chǎn)生的術(shù)后并發(fā)癥少，散光發(fā)生率低，視力恢復(fù)迅速。對(duì)于早期糖尿病患者，白內(nèi)障手術(shù)前應(yīng)詳細(xì)檢查眼底，以排除眼底疾病對(duì)視力的影響。雖然白內(nèi)障手術(shù)的整體效果是非常明顯的，但是糖尿病患者比沒有糖尿病者視力恢復(fù)效果可能有較大的差別。手術(shù)可能會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變迅速加快，誘發(fā)或?qū)е潞缒ぜ包S斑變化，如虹膜黏連或黃斑囊樣水腫〔24〕。最壞的結(jié)果是可能發(fā)生在增殖性視網(wǎng)膜病變眼和(或)預(yù)先存在的黃斑水腫病眼上〔25〕。

有證據(jù)表明，在糖尿病性視網(wǎng)膜病變伴有血房水屏障受損的患者中，白內(nèi)障手術(shù)將增加術(shù)后炎癥反應(yīng)和黃斑水腫的風(fēng)險(xiǎn)。手術(shù)時(shí)間，傷口大小及后囊破裂或玻璃體脫出程度對(duì)術(shù)后炎癥發(fā)生率以及血管造影顯示的黃斑囊樣水腫的發(fā)生率產(chǎn)生很大影響。Liu等人的研究表明：增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變的患者白內(nèi)障超聲乳化手術(shù)對(duì)血房水屏障礙的影響高于非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者〔26〕。從1997～2001年對(duì)醫(yī)療保險(xiǎn)受益人的分析(n=139 759)發(fā)現(xiàn)：統(tǒng)計(jì)學(xué)顯示糖尿病患者白內(nèi)障手術(shù)后黃斑囊樣水腫的診斷率高于非糖尿病患者〔27〕。

Borrillo等〔28〕研究報(bào)告顯示關(guān)于超聲乳化白內(nèi)障手術(shù)對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)展的影響。術(shù)后6個(gè)月內(nèi)的進(jìn)展率為25%。對(duì)119個(gè)糖尿病患者超聲乳化白內(nèi)障手術(shù)后的150只眼睛進(jìn)行回顧性分析顯示，在6～10個(gè)月的隨訪中，糖尿病性視網(wǎng)膜病變進(jìn)展率為25%〔29〕。術(shù)后1年，糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)展率為21% ～32%〔30〕。

另有一項(xiàng)前瞻性研究，評(píng)估輕、中度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者術(shù)后6個(gè)月行血管造影，黃斑水腫發(fā)生率為29%(30/104 眼)〔31〕。Krepler等〔32〕對(duì) 42 例白內(nèi)障患者術(shù)后 12 個(gè)月的隨訪，評(píng)估糖尿病視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展率，其手術(shù)眼的進(jìn)展率為12%，非手術(shù)眼為10.8%。應(yīng)用同樣的方法，Squirrell等〔33〕對(duì)2型糖尿病患者(共50例)行單側(cè)超聲乳化手術(shù)，術(shù)眼的進(jìn)展率為20%，非手術(shù)眼為16%。Liao等〔34〕回顧性研究19例術(shù)后輕、中度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展率，術(shù)后1年進(jìn)展率為(11眼)57.9%，術(shù)后3年進(jìn)展率為(12眼)63.2%，與非手術(shù)眼相比，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有意義。最近發(fā)表的前瞻性研究評(píng)估糖尿病患者白內(nèi)障手術(shù)后行光學(xué)相干斷層掃描(OCT)，視網(wǎng)膜病變致黃斑水腫的發(fā)生率22%(11只/50只眼)，無(wú)視網(wǎng)膜病變的患者未發(fā)現(xiàn)黃斑水腫。對(duì)26例確診糖尿病視網(wǎng)膜病變眼進(jìn)行評(píng)價(jià)，術(shù)后黃斑囊樣水腫和畸形的發(fā)生率提高到42%(11只/26只眼)。觀察無(wú)視網(wǎng)膜病變的眼睛，視網(wǎng)膜的厚度無(wú)明顯變化。非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變厚度為145 μm，增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變厚度為131 μm。通過分組研究發(fā)現(xiàn)，厚度變化與視力改善在統(tǒng)計(jì)學(xué)上呈正相關(guān)，與視網(wǎng)膜病變之間呈負(fù)相關(guān)〔35〕。

4 糖尿病性白內(nèi)障的藥物治療

4.1 醛糖-還原酶抑制劑(ARI)ARI的成分包括植物提取物、動(dòng)物組織和特定的小分子化合物。在糖尿病大鼠中，植物黃酮類化合物，如槲皮素或異黃酮，將推遲糖尿病性白內(nèi)障的形成〔36〕。注射內(nèi)含人體腎和牛晶狀體提取物的ARI，可以大大減低大鼠晶狀體多元醇水平〔37〕。非甾體抗炎藥，如舒林酸，阿司匹林或萘普生，可以輕度激活A(yù)RI受體，延緩糖尿病大鼠白內(nèi)障的發(fā)展。

在糖尿病大鼠模型中〔38〕，與未治療組的糖尿病小鼠相比，泊那司他(Renirestat，一種ARI)治療組可以明顯減少晶狀體內(nèi)山梨醇堆積，未見晶狀體損傷，腫脹，或晶狀體纖維的破壞的跡象。

在一個(gè)類似的研究中，用另一種ARI(Fidarestat)完全阻止糖尿病小鼠白內(nèi)障的變化〔39〕。局部應(yīng)用Kinostat，可以扭轉(zhuǎn)犬糖尿病白內(nèi)障發(fā)展〔40〕。

其他對(duì)糖尿病白內(nèi)障有效的ARI藥物包括阿司他丁(Alrestatin)，咪瑞司他(Imirestat)，泊那司他(Ponalrestat)，依帕司他(Epalrestat)，折那司他(Zenarestat)，米那司他(Minalrestat)，或利多司他 (Lidorestat)。這些研究表明，將來可使用ARI藥物來預(yù)防或治療糖尿病性白內(nèi)障。

4.2 抗氧化劑 多元醇的積累致糖尿病性白內(nèi)障形成，間接引起晶狀體上皮細(xì)胞氧化損傷。所以抗氧化制劑的使用可能是有益的。最近有報(bào)道抗氧化劑與延遲糖尿病動(dòng)物白內(nèi)障的形成之間的關(guān)系?？寡趸瘎┤缌蛐了?，已被證明可以延遲糖尿病大鼠白內(nèi)障的進(jìn)展，且效果明顯〔41〕。Yashida等〔42〕的研究表明，應(yīng)用維生素E，脂溶性維生素和抗氧化劑，并結(jié)合胰島素，協(xié)同治療糖尿病大鼠，可以阻止其白內(nèi)障的發(fā)展。

丙酮酸，一種內(nèi)源性抗氧化劑。最近發(fā)現(xiàn)其通過降低晶狀體內(nèi)山梨醇的形成和脂質(zhì)過氧化，對(duì)糖尿病性白內(nèi)障形成起抑制作用。Zhao等〔43〕進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，糖尿病大鼠白內(nèi)障的發(fā)病率在丙酮酸治療組低于對(duì)照組。此外，丙酮酸處理大鼠的混濁程度較對(duì)照組輕。丙酮酸預(yù)防白內(nèi)障的機(jī)制可能是丙酮酸可以有效清除血糖升高產(chǎn)生的活性氧。然而，臨床觀察表明，抗氧化維生素對(duì)人類白內(nèi)障發(fā)展的影響很小，無(wú)法證明其臨床相關(guān)性〔44〕。

總之，糖尿病性白內(nèi)障的發(fā)生與糖尿病密切相關(guān)，影響因素繁多，隨著實(shí)驗(yàn)手段和技術(shù)的不斷發(fā)展，對(duì)其發(fā)病機(jī)制的研究日益深入，對(duì)防治糖尿病性白內(nèi)障藥物的開發(fā)也就越具有針對(duì)性。目前，各種有希望抑制糖尿病性白內(nèi)障發(fā)病的措施都具有現(xiàn)實(shí)的研究?jī)r(jià)值。只要方法正確，處理及時(shí)，白內(nèi)障是完全可以預(yù)防和治愈的，隨著人們的健康意識(shí)不斷提高和醫(yī)療技術(shù)的迅猛發(fā)展，會(huì)有越來越多的白內(nèi)障患者恢復(fù)視力，重現(xiàn)光明。

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