2型糖尿病患者γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶與胰島素抵抗的相關(guān)性

馬靜靜 逄曙光 王聰聰 李 靜 趙 鑫 (山東大學(xué)附屬濟(jì)南市中心醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250013)

胰島素抵抗(IR)在2型糖尿病(T2DM)的發(fā)病中起重要作用〔1〕。IR形成的因素很多，如遺傳、膳食不合理、吸煙、酗酒、缺少運(yùn)動(dòng)、肥胖、高血壓等，使機(jī)體在正常生理情況下利用胰島素的能力降低，為了將血糖調(diào)節(jié)在正常水平，機(jī)體代償性地分泌過多胰島素，形成高胰島素血癥，從而導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生一系列病理變化，進(jìn)而演變?yōu)門2DM。γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)參與谷胱甘肽的代謝，是氧化應(yīng)激的標(biāo)志〔2〕。近期日本學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，GGT的升高可作為糖尿病發(fā)生的預(yù)測(cè)因子，在女性人群中，當(dāng)血漿GGT低的時(shí)候，肥胖不再作為糖尿病的危險(xiǎn)因子〔3〕。對(duì)104例糖尿病患者和正常人群進(jìn)行監(jiān)測(cè)分析，旨在探討GGT與IR的關(guān)系。了解和掌握GGT在IR形成過程中所起的作用，進(jìn)而為有效地預(yù)防和干預(yù)糖尿病提出了新思路。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象與分組 選取2010年1月至2010年12月濟(jì)南市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的104例T2DM患者設(shè)為T2DM組，男59例，女45例，同時(shí)期健康查體性別及年齡相匹配的74例正常健康人設(shè)為NC組，男44例，女30例。收住院的T2DM患者為初次使用胰島素治療，排除標(biāo)準(zhǔn)：慢性肝炎、肝硬化、肝臟腫瘤、脂肪肝及腎功能不全等疾病;近3個(gè)月服用嚴(yán)重影響肝代謝的藥物及食物。

1.2 胰島素使用 患者應(yīng)用諾和靈30R(可溶性人胰島素30%，低精蛋白鋅人胰島素70%)每日早晚2次餐前皮下注射，或諾和靈R(生物合成人胰島素)三餐前+諾和靈N(精蛋白生物合成人胰島素)睡前皮下注射，或胰島素泵持續(xù)泵入。

1.3 各項(xiàng)指標(biāo)的測(cè)定 受試者均免冠脫鞋穿貼身衣服測(cè)量身高、體重，并計(jì)算體重指數(shù)(BMI);所有患者在休息狀態(tài)下由專人用標(biāo)準(zhǔn)水銀柱血壓計(jì)測(cè)量三次血壓，分別取收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)的平均值;拜爾2400生化儀器檢測(cè)GGT、血尿酸(UA)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)。中佳公司的Gc1200儀器測(cè)定空腹血糖、空腹胰島素、空腹C肽。所有對(duì)象均于清晨采集空腹靜脈血，及時(shí)分離血清。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以s表示;比較兩組間顯著性差異采用t檢驗(yàn)，正態(tài)分布資料采用單因素方差分析，各變量間相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。糖尿病各危險(xiǎn)因素與IR之間的分析采用多元線性回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 各組一般資料與生化指標(biāo)的比較 T2DM組104例，其中男性59例，占病例組的56.73%。NC組74例，其中男性44例，占對(duì)照組的59.46%。經(jīng)t檢驗(yàn)P=0.718，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于0.05，說明兩組的性別比例無(wú)差異。從表1可以看出年齡無(wú)差異性。因此兩組的年齡、性別比例均相似，保證了兩組的可比性。從以下兩個(gè)表可以看出，BMI、SBP、DBP、FPG、空腹 C 肽、GGT 值明顯高于對(duì)照組(P ＜0.05)。UA、ALT、AST、TC、TG 值與對(duì)照組之間無(wú)差異(P＞0.05)。見表1。

2.2 T2DM組各因素與IRI的相關(guān)分析 經(jīng)Pearson相關(guān)分析，年齡、性別、病史、ALT、AST、TC 與 IRI不相關(guān)。BMI、SBP、DBP、FPG、空腹 C 肽、UA、GGT、TG 與 IRI呈正相關(guān)(r=0.382、r=0.352、r=0.284、r=0.313、r=0.836、r=0.244、r=0.369、r=0.217，除UA、TG外，P均＜0.01)，有顯著差異。

2.3 各因素與IRI的多元逐步線性回歸分析 對(duì)所有糖尿病患者，進(jìn)行多元逐步線性回歸分析，以IRI為因變量，進(jìn)入回歸方程式的為BMI、SBP、GGT。見表2。

表1 各組一般資料與生化指標(biāo)比較(s)

表1 各組一般資料與生化指標(biāo)比較(s)

與NC組比較：1)P＜0.05

組別 n 年齡(歲)BMI(kg/m2)SBP(mmHg)DBP(mmHg)FPG(mmol/L)空腹C肽(ng/ml)5±10.20 5.33±0.33 2.19±0.79 T2DM組 104 58.2±15.57 25.43±3.061) 133.77±17.601) 75.01±11.871) 7.13±2.501) 1.52±0.961)組別 n UA(μmol/L)ALT(IU/L)AST(IU/L)GGT(IU/L)TG(mmol/L)TC(mmol/L)NC組 74 349.9±80.92 26.36±26.17 22.92±11.08 23.5 NC組 74 54.77±11.15 24.26±3.34 124.57±19.37 80.8 0±17.28 1.85±1.38 5.29±0.94 T2DM組 104 358.±128.731) 27.33±32.431) 20.79±11.781) 31.70±34.522) 2.03±1.371) 5.57±1.241)

表2 多元逐步線性回歸進(jìn)入方程的因素

3 討論

IR在肝臟主要表現(xiàn)為抑制糖異生，促進(jìn)脂肪生成，這種肝臟脂肪代謝的變化使脂肪開始在肝細(xì)胞內(nèi)堆積，而氧化應(yīng)激也可促進(jìn)肝臟損傷。由于肝臟在維持糖和脂代謝平衡方面起重要作用，Burgert等〔4〕認(rèn)為葡萄糖和胰島素代謝障礙可能導(dǎo)致GGT升高和肝臟脂肪的堆積。

GGT通過氧化應(yīng)激機(jī)制在IR的發(fā)病機(jī)制和臨床進(jìn)展中起重要作用。它的主要作用是促進(jìn)LDL氧化、金屬蛋白酶活化、細(xì)胞的增殖和凋亡、脂肪細(xì)胞分泌炎癥因子。正常水平的GGT對(duì)谷胱甘肽的前體提供積極的作用，升高的GGT在人體內(nèi)可作為氧化應(yīng)激的一個(gè)重要生物學(xué)標(biāo)志。從大分子生物學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)角度，氧化應(yīng)激可能是胰島素抵抗的始動(dòng)因素。此外伴隨著肥胖和肝臟脂肪變性的發(fā)生，GGT的升高可能源于胰島素抵抗〔5〕。因此高GGT預(yù)測(cè)糖尿病是通過IR而不是胰島β細(xì)胞受損。有研究顯示對(duì)于BMI＜27 kg/m2的個(gè)體，GGT是繼空腹血糖之后糖尿病及IR最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子〔6〕。

從本研究結(jié)果可以看出，GGT與IR密切相關(guān)，在IR機(jī)制形成過程中起到重要作用。但二者是否存在因果關(guān)系的機(jī)制不清。有研究顯示，GGT濃度在生理學(xué)范圍內(nèi)的增高是糖尿病發(fā)展的一個(gè)敏感和早期生物學(xué)標(biāo)志〔7〕。血清GGT濃度升高可能是非糖尿病人IR的有用指標(biāo)〔8〕。

由于本研究觀察例數(shù)較少，關(guān)于GGT能否作為已使用胰島素治療的T2DM患者的危險(xiǎn)因素及預(yù)測(cè)標(biāo)志，還有待進(jìn)一步的大量臨床試驗(yàn)研究證實(shí)。GGT與IR從臨床試驗(yàn)研究上密切相關(guān)，還需要從大分子生物學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)角度進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)。血清GGT濃度與IR相關(guān)的“切點(diǎn)”有待大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查或設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶匝芯窟M(jìn)一步揭示。

1 張 幸.胰島素抵抗與2型糖尿病〔J〕.中國(guó)醫(yī)藥研究，2005;3(1)：45.

2 Sabanayagam C，Shankar A，Li J，et al.Serum gamma-glutamyl transferase level and diabetes mellitus among US adults〔J〕.Eur J Epidemiol，2009;24(7)：369-73.

3 Fujita M，Ueno K，Hata A.Association of gamma-glutamyltransferase with incidence of type 2 diabetes in Japan〔J〕.Exp Biol Med(Maywood)，2010;235(3)：335-41.

4 Burgert TS，Taksali SE，Dziura J，et al.Alanine aminotransferase levels and fatty liver in childhood obesity：associations with insulin resistance，Adiponectin，and visceral fat〔J〕.Clin Endocrinol Metab，2006;91：4287-94.

5 Maria Carmo Martins，Luis Lima Faleiro，Beatriz Afonso，et al.Association of gamma-glutamyltransferase，metabolic syndrome and cardiovascular risk〔J〕.Acta Med Port，2010;23(4)：579-88.

6 Gautier A，Balkau B，Lange C，et al.Risk factors for incident type 2 diabetes in individuals with a BMI of ＜27 kg/m2：the role of gamma-glutamyltransferase.Data from an Epidemiological Study on the Insulin Resistance Syndrome(DESIR)〔J〕.Diabetologia，2010;53(2)：247-53.

7 Lee DH，Ha MH，Kim JH，et al.Gamma-glutamyltransferase and diabetes 4 year follow-up study〔J〕.Diabetologial，2003;46(3)：359-64.

8 Shin JY，Chang SJ，Shin YG，et al.Elevated serum gamma-glutamyltransferase levels are independently associated with insulin resistance in nondiabetic subjects〔J〕.Diabetes Res Clin Pract，2009;84(2)：152-7.