血小板減少癥患者1400例病因分析

王 穎 顧發(fā)卉 李小豐 盧愛萍 崔紅花 王秀麗 (吉林大學(xué)第二臨床醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春 130041)

血小板減少癥(TP)是臨床常見病癥。血液系統(tǒng)疾病(HSD)和非血液系統(tǒng)疾病(NHSD)均可引起血小板減少，因NHSD引起的TP缺乏特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床醫(yī)生經(jīng)常難以明確TP病因，甚至引起漏診或誤診。因此，本文將我院1 400例TP患者的臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，為TP早期診斷提供思路和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病歷資料 選擇2009年10月至2010年11月在我院住院部收治的1 400例初診TP患者，男651例，女749例，年齡16～92〔平均(55.6 ±36.2)〕歲。TP 診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)文獻(xiàn)〔1〕，血小板減少程度參照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC)3.0版〔2〕分為：Ⅰ度：(75～100)×109/L，Ⅱ度：(50～74.9)×109/L，Ⅲ度：(25～49.9)×109/L，Ⅳ度：＜25×109/L。

1.2 觀察內(nèi)容 ①病因構(gòu)成比。②血小板數(shù)量、血小板壓積、血小板分布寬度(PDW)、平均血小板體積(MPV)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)和血紅蛋白(Hb)變化，乳酸脫氫酶(LDH)及其他生化指標(biāo)的變化。③骨髓情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SAS9.1統(tǒng)計(jì)軟件，數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，正態(tài)分布資料以s表示，非正態(tài)分布資料以Md(Min～Max)表示。兩樣本均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，兩個(gè)以上樣本均數(shù)比較采用方差分析，組與組之間兩兩比較采用經(jīng)過正態(tài)轉(zhuǎn)換后的LSD檢驗(yàn)。率或構(gòu)成比比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Spearman秩和相關(guān)進(jìn)行相關(guān)性分析。

2 結(jié)果

2.1 TP患者病因構(gòu)成比 1 400例TP患者的病因大致分為四類，NHSD 810例(57.9%)、HSD 414例(29.6%)、診斷不明169例(12.0%)、假性血小板減少癥(pseudothrombocytopenia，PTCP)7例(0.5%)。

NHSD引起TP者810例：①脾功能亢進(jìn)213例(26.3%)，男126例，女87例，年齡(56±12)歲，其中乙型肝炎后肝硬化脾亢99例，占脾功能亢進(jìn)40.5%，丙型肝炎后肝硬化脾亢41例(19.2%)，酒精性肝硬化18例(8.4%)，不明原因41例(19.2%)，自身免疫性肝炎肝硬化、藥物性肝硬化、膽汁淤積性肝硬化各1例(0.5%)，不明原因脾亢11例(5.2%)。②肝炎58例(7.2%)：男26例，女32例，年齡(54±16)歲，乙型病毒性肝炎37例，丙型病毒性肝炎17例，不明原因肝炎4例。③藥物性血小板減少134例(16.5%)：男60例，女74例，年齡(54±16)歲，肝素相關(guān)24例，硫酸氯吡格雷(波利維)13例，化療藥物74例，其他23例〔除草劑1例、苯巴比妥+非那西丁+咖啡因+氨基比林(去痛片)加氨基比林咖啡因1例、鹿眠靈1例、佐匹克隆加睡眠衛(wèi)士1例、抗菌藥10例、不明藥物9例〕。④循環(huán)系統(tǒng)疾病46例(5.7%)：男25例，女21例，年齡(67±11)歲，急性冠脈綜合征(ACS)35例(占循環(huán)系統(tǒng)疾病76%)，心律失常7例，風(fēng)濕性心臟病3例，擴(kuò)張型心肌病1例。⑤實(shí)體腫瘤42例(5.2%)：男18例，女24例，年齡(59±11)歲，消化系統(tǒng)腫瘤19例(肝癌9例、胃癌6例、結(jié)腸癌3例、胰腺癌1例)，肺癌9例，宮頸癌3例，甲狀腺癌2例，其他9例(膀胱癌、頸椎惡性腫瘤、口底惡性腫瘤、喉癌、腎癌、外陰癌、纖維肉瘤、乳腺癌、原發(fā)灶不明鱗狀細(xì)胞癌各1例)。⑥風(fēng)濕性疾病28例(3.5%)：男6例，女22例，年齡(42±18)歲，系統(tǒng)性紅斑狼瘡21例，干燥綜合征5例，未分類2例。⑦內(nèi)分泌疾病27例(3.3%)：男14例，女13例，年齡(50±15)歲，糖尿病12例，甲狀腺功能亢進(jìn)11例，甲狀腺功能減退3例，垂體危象1例。⑧感染153例(18.9%)：男72例，女81例，年齡(62±17)歲。⑨腎功能不全90例(11.1%)：男47例，女43例，年齡(55±16)歲。⑩妊娠19例(2.3%)：均為女性，年齡(30±7)歲。HSD引起TP者病因構(gòu)成比見表1。

2.2 血小板減少程度與疾病關(guān)系 NHSD與HSD比較，NHSD引起的TP多為Ⅰ～Ⅱ度，HSD引起的TP多為Ⅲ～Ⅳ度，NHSD的BPC按Ⅰ ～Ⅳ度減少依次為 328例(40.5%)、271例(33.5%)、145例(17.9%)、66例(8.1%)，HSD 的 BPC 按Ⅰ ～Ⅳ度減少依次為 65例(15.7%)、66例(15.9%)、81例(19.6%)、202例(48.8%)，引起TP的兩類疾病患者BPC減少程度比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=290.09，P＜0.05)。

NHSD患者中，140例乙型和丙型肝炎后肝硬化患者血小板減少Ⅱ度35%、Ⅲ度37.9%，54例乙型和丙型肝炎非肝硬化患者血小板減少Ⅰ度40.7%、Ⅱ度33.3%、Ⅲ度22.2%，兩者血小板減少程度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.928，P=0.074)。其他NHSD引起TP患者的血小板減少程度無特殊規(guī)律。見表2。

2.3 血小板參數(shù)變化與疾病的關(guān)系 810例引起血小板減少的NHSD患者的PDW多數(shù)升高，各類疾病間PDW變化無特殊規(guī)律。414例引起血小板減少的HSD患者中，25例MA患者的PDW均升高，25例NHL患者的PDW有9例升高和16例正常。ITP及感染患者的 BPC與 PDW呈正相關(guān)(R=0.035，R=0.179，P＜0.05)，其他各類疾病患者的 BPC與PDW 無相關(guān)性。見表3，表4。

34例ACS患者的MPV有1例升高和33例正常，25例MA患者的MPV有2例升高和23例正常，25例AA及25例MDS患者的MPV分別有6例降低、19例正常和3例降低、22例正常。腎功能不全患者BPC與MPV呈負(fù)相關(guān)(R=-0.326，P=0.01)，ITP患者BPC與MPV呈正相關(guān)(R=0.343，P=0.024)，其他各疾病患者BPC與MPV無相關(guān)性。見表3，表4。

表1 HSD引起TP的病因構(gòu)成

表2 NHSD引起TP患者的血小板減少程度分層〔n(%)〕

2.4 NHSD致TP血小板減少伴WBC及Hb異常變化的患者比例 脾功能亢進(jìn)引起TP患者的WBC正?；蛘呓档?。TP伴有貧血發(fā)生，貧血的發(fā)生與疾病類別有關(guān)系(χ2=34.01，P＜0.001)，貧血發(fā)生的概率疾病間兩兩比較脾功能亢進(jìn)患者合并貧血最常見，ACS患者合并貧血最不常見，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＜0.05)。感染、脾功能亢進(jìn)、藥物和實(shí)體腫瘤多表現(xiàn)為三系減少。見表5。

2.5 TP患者生化指標(biāo)變化 ①LDH：感染及藥物所致血小板減少患者LDH多數(shù)增高，且與BPC均呈負(fù)相關(guān)(R=-0.288，P=0.007;R=-0.528，P=0.006)，LDH 分別為 337(106～3 039)U/L和308(128～2 876)U/L。②肌酐(CEAR)和尿素氮(BUN)：90例腎功能不全引起的 TP患者，CEAR水平(629.74±407.77)μmol/L，與 BPC 呈正相關(guān)(R=0.261，P=0.014)，BUN與BPC無相關(guān)性。③其他生化指標(biāo)：白蛋白、球蛋白、直接膽紅素、間接膽紅素、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶未發(fā)現(xiàn)特異性變化。

2.6 TP患者骨髓情況 1 400例患者中459例行骨髓檢查，其中NHSD患者130例，HSD患者309例，診斷不明20例。810例NHSD患者中有130例(16.0%)行骨髓檢查，骨髓增生活躍以上110例，低下20例，巨核細(xì)胞總數(shù)在正常范圍91例，有15例巨核細(xì)胞大于150個(gè)，24例小于7個(gè)。

166例ITP患者中121例行骨髓檢查，巨核細(xì)胞總數(shù)111(1～810)個(gè)，28例大于150個(gè)、9例小于7個(gè)，正常84例，BPC與總巨核細(xì)胞數(shù)呈負(fù)相關(guān)(R=-0.287，P=0.002)。產(chǎn)板巨核細(xì)胞數(shù)1(0～5)個(gè)，BPC與產(chǎn)板巨核細(xì)胞數(shù)正相關(guān)(R=0.351，P＜0.001)。

169例診斷不明血小板減少患者僅有20例行骨髓檢查，骨髓增生活躍以上14例，低下6例。巨核細(xì)胞總數(shù)13例正常，7例小于7個(gè)。

表3 引起TP常見疾病發(fā)生血小板參數(shù)變化的患者比例(n)

表4 常見血小板減少癥患者血小板數(shù)量及參數(shù)值

表5 NHSD致TP患者伴WBC和(或)Hb異常情況〔n(%)〕

3 討論

比較NHSD和HSD血小板減少程度，發(fā)現(xiàn)NHSD引起的血小板減少多為Ⅰ～Ⅱ度，HSD引起的血小板減少多為Ⅲ～Ⅳ度，所以血小板輕度減少情況下臨床醫(yī)生可能首先考慮NHSD，但仍需結(jié)合病史、體征和其他實(shí)驗(yàn)室檢查明確TP病因，必要時(shí)做骨髓檢查除外HSD。

本組資料顯示，引起血小板減少的NHSD中脾功能亢進(jìn)最為常見，引起脾功能亢進(jìn)的原因以乙型和丙型病毒性肝炎為主，與國(guó)外報(bào)道引起脾功能亢進(jìn)的主要原因?yàn)榫凭愿斡不灰恢隆?〕，其原因可能與我國(guó)病毒性肝炎發(fā)病率高有關(guān)，所以對(duì)于NHSD引起的TP應(yīng)注意除外肝炎后肝硬化脾功能亢進(jìn)。本組資料與趙燕霞等〔4〕的研究結(jié)果一致。慢性病毒性肝炎無肝硬化及脾腫大者，其血小板減少可能與肝炎病毒、細(xì)胞因子、抗體引起血小板生成障礙和抗體、免疫復(fù)合物介導(dǎo)的免疫破壞有關(guān)〔5〕，而肝硬化脾功能亢進(jìn)引起血小板減少的機(jī)制主要為血小板過多的滯留在腫大的脾臟中，人血小板相關(guān)免疫球蛋白(PAIg)介導(dǎo)免疫機(jī)制導(dǎo)致血小板破壞〔6〕，促血小板生成素(TPO)減少也是肝硬化引起血小板減少原因之一〔7〕。

本研究表明，35例ACS患者出現(xiàn)血小板減少，可能的原因與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷重，血小板過多消耗，或并發(fā)右心衰竭肝臟脾臟淤血，血小板過多瘀滯有關(guān)。本組資料ACS患者的PDW以增高為主，但MPV無明顯變化。PDW主要反映血小板大小的異質(zhì)性和分布的中心趨向，MPV是血小板的算術(shù)平均容積，反映骨髓中巨核細(xì)胞的增生、代謝和血小板生成情況和循環(huán)中血小板的功能狀態(tài)，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究〔8～10〕均認(rèn)為MPV在ACS時(shí)增高，在心肌梗死時(shí)更為明顯，是心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志，而本研究中MPV無明顯變化，原因與本研究樣本中心肌梗死病例數(shù)少，ACS病變程度輕有關(guān)。

本研究有42例實(shí)體腫瘤患者伴有血小板減少，血小板減少以Ⅰ～Ⅱ度減少為主(84.5%)，部分伴有WBC異常和(或)貧血，僅1例結(jié)腸癌患者行骨髓檢查證實(shí)無骨髓轉(zhuǎn)移，其原因可能與腫瘤相關(guān)的免疫異?；蚰[瘤直接侵犯骨髓導(dǎo)致血小板生成較少有關(guān)。報(bào)道〔11〕稱血細(xì)胞異?？梢允悄[瘤首發(fā)癥狀，血小板可減少亦可增多，伴或不伴貧血及WBC的變化，因此對(duì)有血象改變的TP患者要重視腫瘤的檢測(cè)。

本組資料中因血液透析、體外循環(huán)和心血管介入治療等應(yīng)用肝素導(dǎo)致血小板減少24例，肝素誘導(dǎo)的TP發(fā)病機(jī)制研究較多且已經(jīng)明確。此外有90例非血液透析的腎功能不全患者出現(xiàn)血小板減少，而且BPC與CEAR呈正相關(guān)，發(fā)生機(jī)制尚不清楚。特別提出的是90例腎功能不全患者75%伴貧血，28%表現(xiàn)為三系減少，而只有17%行骨髓檢查，對(duì)腎功能不全伴貧血患者應(yīng)高度警惕多發(fā)性骨髓瘤，所以對(duì)腎功能不全伴血象異常的患者應(yīng)常規(guī)行骨髓檢查以排除血液系統(tǒng)疾病。

本組資料顯示，感染和藥物引起TP的病例中患者LDH多數(shù)明顯升高，且BPC與LDH均呈負(fù)相關(guān)，伴貧血者分別為48%和51%，LDH升高水平可一定程度上反映感染因子及藥物對(duì)組織細(xì)胞的破壞程度，所以對(duì)于伴有LDH升高的TP患者應(yīng)注意引起組織細(xì)胞破壞的疾病。研究表明風(fēng)濕性疾病及內(nèi)分泌疾病可引起血小板減少，血象改變可能是首發(fā)癥狀，本研究中有5例干燥綜合征和未分類風(fēng)濕病2例，27例內(nèi)分泌疾病包括糖尿病12例、甲狀腺功能亢進(jìn)11例、甲狀腺功能減退3例和垂體危象1例。所以血小板減少的患者應(yīng)做風(fēng)濕性疾病和內(nèi)分泌疾病相關(guān)檢查。

本組資料中發(fā)現(xiàn)7例PTCP，初診BPC范圍(32～63)×109/L。目前報(bào)道PTCP的原因主要包括乙二胺四乙酸(EDTA)依賴性凝集、血小板衛(wèi)星現(xiàn)象、血小板凝集塊達(dá)白細(xì)胞大小、大血小板形成、冷凝集性和藥物誘發(fā)〔12〕。如果血小板明顯減少，臨床上無皮膚黏膜出血表現(xiàn)，一定要做外周血涂片觀察血小板數(shù)量和分布情況。

HSD是引起TP的常見病因，本組資料顯示HSD引起血小板減少以Ⅲ～Ⅳ度為主，骨髓檢查對(duì)于HSD診斷及鑒別診斷至關(guān)重要。本研究發(fā)現(xiàn)HSD引起血小板減少最常見于ITP，它是一種獲得性免疫介導(dǎo)的以血小板減少為特征的疾病，診斷有別于其他血液系統(tǒng)疾病，需除外繼發(fā)因素〔13〕，ITP患者骨髓中巨核細(xì)胞數(shù)多增加，但產(chǎn)板巨核細(xì)胞數(shù)減少，BPC與總巨核數(shù)負(fù)相關(guān)，與產(chǎn)板巨核數(shù)正相關(guān)，表明ITP時(shí)存在血小板成熟障礙和破壞過多。有文獻(xiàn)報(bào)道ITP患者M(jìn)PV及PDW增高，與AA比較有明顯差異〔14〕，但本組資料未顯示出明顯變化。

總之，綜合醫(yī)院引起TP的原因繁多，幾乎涉及各系統(tǒng)疾病，病因中NHSD占半數(shù)以上，因骨髓檢查缺乏特異性改變，有時(shí)病因診斷十分困難，ITP是HSD中引起血小板減少的最主要原因，但診斷需除外繼發(fā)因素。

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