Cushing病一例診治體會

高率斌，王丹萍，顧 峰，沈培培，邵明瑋，栗夏蓮

1)鄭州大學第一附屬醫(yī)院內分泌科鄭州450052 2)漯河市中心醫(yī)院內分泌科漯河462000 3)北京協(xié)和醫(yī)院內分泌科北京100730#通訊作者，女，1961年6月生，碩士，主任醫(yī)師，教授，研究方向:糖尿病、甲狀腺疾病的防治，E-mail:xialianli@hotmail.com

垂體促腎上腺皮質激素(ACTH)瘤或增生導致的皮質醇增多癥稱Cushing 病，雖然經蝶手術切除腺瘤仍是目前首選的治療方法［1］，但因手術后復發(fā)率較高以及術后可能合并的多種并發(fā)癥，均給患者帶來巨大的痛苦。此外，一些患者系ACTH 腺瘤細胞增生，因此，對于無法手術或術后復發(fā)的患者需要有效的藥物治療。目前Cushing 病治療的藥物有兩大類:一類是作用于腎上腺，抑制皮質醇的合成; 另一類是作用于垂體，抑制ACTH 的分泌。后者的代表藥物有生長抑素類似物(帕瑞肽)、(13E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯酸(維甲酸)、麥角堿類多巴胺受體激動劑(卡麥角林)等。作者回顧性分析鄭州大學第一附屬醫(yī)院內分泌科2010年9月收治的1例經帕瑞肽治療的Cushing 病患者的臨床表現、腎上腺皮質功能和垂體及腎上腺的影像學動態(tài)變化情況，進一步了解帕瑞肽靶向治療ACTH 瘤的機制，并結合文獻闡述Cushing 病藥物治療的現狀及趨勢。

1 病歷報告

患者男性，29 歲，未婚，以血壓高、肥胖、紫紋3 a，紫紋消失及體質量減輕3月為主訴入院。3 a 前無明顯誘因發(fā)現臉變圓紅，面部痤瘡增加，大腿根部及腋下出現寬大紫紋，自覺乏力，體檢時發(fā)現血壓高，最高180/120 mmHg(1 mmHg =0.133 kPa)，無劇烈頭痛、心悸及大汗，遂來鄭州大學第一附屬醫(yī)院內分泌科住院診治。

查體:滿月臉，水牛背。面部痤瘡，四肢不粗，腹部稍膨隆，大腿根部及腋下可見寬大紫紋。血糖和電解質正常。雙側腎動脈多層螺旋CT 成像未見明顯異常，腎上腺CT 示左側腎上腺略粗，垂體MRI 示垂體中部異常信號，考慮為小囊腫可能性大。行大、小劑量地塞米松抑制試驗示:小劑量不被抑制而大劑量可被抑制，考慮ACTH 依賴性庫欣綜合征。后轉至北京協(xié)和醫(yī)院，行鞍區(qū)MRI 示垂體微腺瘤可能性大，并行巖下竇取血+促皮質素釋放激素(CRH)興奮試驗及大、小劑量地塞米松抑制試驗等相關檢查，確診“Cushing 病(垂體ACTH 微腺瘤)”，給予替米沙坦片(美卡素)和硝苯地平緩釋片(拜新同)(具體用量不詳)降壓對癥治療，并建議手術治療垂體微腺瘤。

患者拒絕手術，同意入組帕瑞肽(SOM230)Ⅲ期臨床試驗治療。用法:1 支，皮下注射，2 次/d，用藥2月余，因不符合進一步用藥入組標準，遂停用帕瑞肽。僅服上述降壓藥物。2 a 前患者再次入住北京協(xié)和醫(yī)院，腎上腺CT 示左側腎上腺增粗，復查垂體MRI 示垂體微腺瘤，與其鞍區(qū)動態(tài)增強老片比較，較前縮小;垂體整個右翼信號減低，復查24 h 尿皮質醇(COR)328.3 μg，高于正常(參考值:12.3～103.5 μg/24 h)，血COR(8:00 24.72 g/L)也略高于正常(參考值:4.0～22.3 g/L)，16:00 及0:00 均在正常范圍之內。5月前患者因乏力、體質量減輕及食欲減退自行停服降壓藥，后多次測血壓均正常，未再口服降壓藥，復查ACTH-COR 節(jié)律、24 h 尿游離皮質醇(UFC)均正常。垂體MRI 示垂體信號欠均勻，可疑垂體微腺瘤，較原片縮小。腎上腺CT 示左側腎上腺增粗，但較前減輕。動態(tài)血糖監(jiān)測相對偏低，動態(tài)血壓正常。

體格檢查:身高174 cm，體質量55 kg，體質指數18.16 kg/m2，血壓130/86 mmHg，雙側下腹部仍可見多處陳舊性紫紋，顏色明顯消退。無滿月臉和水牛背，無痤瘡。診斷為“皮質醇增多癥; ACTH 依賴性垂體微腺瘤; 帕瑞肽治療后”。再次入住鄭州大學第一附屬醫(yī)院內分泌科。肝功腎功、電解質、甲狀腺功能、性激素、腫瘤全套、生長激素(GH)均正常，骨密度檢查示腰椎部呈重度骨質疏松。垂體MRI 示垂體信號欠均勻，可疑垂體微腺瘤。腎上腺CT 示左側腎上腺增粗。動態(tài)血糖監(jiān)測示相對偏低，動態(tài)血壓監(jiān)測基本正常。24 h 尿UFC 86 nmol/d(參考值:73～372 nmol/d)。ACTH-COR 節(jié)律結果見表1。饑餓實驗:禁食36 h，血糖2.9 mmol/L 時抽血查胰島素:0.3 mU/L，C 肽:0.37 μg/L，同步留尿查尿常規(guī)示酮體()，余無異常。治療:給予補鈣，對癥處理，余未應用其他藥物?；颊卟∏楹棉D出院，后多次復查ACTH-COR 節(jié)律及24 h 尿UFC 均正常。多次地塞米松抑制試驗及巖下竇靜脈采血結果分別見表2和表3。

表1 用藥2 a 后患者ACTH 和COR 水平

表2 不同時間大小劑量地塞米松抑制試驗

表3 巖下竇靜脈取血+CRH 興奮實驗* ng/L

2 討論

目前，臨床上針對Cushing 病治療的方法有經蝶ACTH 瘤切除術、腎上腺減量手術及垂體放療，也有報道［2］帶蒂腎上腺背部皮下移位術是治療腎上腺皮質增生的較好方法。對于術后復發(fā)、定位不明或無法手術者可用藥物治療。藥物主要從抑制皮質醇合成和抑制ACTH 分泌兩個方面發(fā)揮作用，前者主要作用于腎上腺，代表藥物有美替拉酮等，后者主要為垂體腺瘤靶向藥物，代表藥物有維甲酸、帕瑞肽等。

帕瑞肽(pasireotide; SOM230)是一種與生長抑素受體亞型5 有高親和力的生長抑素類似物。生長抑素受體家族(somatostatin receptors，SSTRs)包括SSTR1～SSTR5［3］。Batista 等［4］研究證明SSTR5 在垂體ACTH 腺瘤細胞中高表達，SOM230 與人ACTH瘤細胞共培養(yǎng)，可抑制ACTH 的分泌并抑制細胞的增殖，為生長抑素類似物治療ACTH 腺瘤提供了理論依據。而作為SSTR2 的選擇性配體的生長抑素類似物，主要有奧曲肽和蘭瑞肽，因不能與SSTR5特異性結合，其對Cushing 病的治療無效。同時可能是由于長期生長激素受體類似物對生長抑素受體調控的不同反應導致帕瑞肽調控生長抑素受體運輸的方式明顯區(qū)別于奧曲肽和蘭瑞肽，因此，在治療肢端肥大癥、Cushing 病以及對奧曲肽抵抗的類癌瘤等時，帕瑞肽的療效明顯優(yōu)于奧曲肽和蘭瑞肽。外源性生長抑素類似物往往半衰期較短而影響其臨床療效，但帕瑞肽代謝穩(wěn)定。在入組的患者當中觀察到治療后第5 天患者血液中即可獲得穩(wěn)定的帕瑞肽血藥濃度［5］。在已經完成的Ⅱ期臨床試驗中［6］，76%的Cushing 病患者對帕瑞肽治療有效且耐受良好;主要副作用是胃腸道反應、血糖增高及對GH 和胰島素樣生長因子-1 的抑制。

該患者同意入組帕瑞肽Ⅲ期臨床試驗用藥，2月余后，因血ACTH 和尿UFC 的下降不符合進一步用藥入組標準，遂停用帕瑞肽，停藥至今2 a 余，2 a前出現體質量減輕，紫紋和滿月臉消失，復查腎上腺CT 和垂體MRI 示腎上腺增粗和垂體瘤情況均較前縮小;復查24 h 尿UFC 仍高于正常，3 個月前至今多次復查ACTH-COR 節(jié)律及24 h 尿COR 均正常，垂體MRI 示垂體微腺瘤較原片縮小，腎上腺CT 示左側腎上腺增粗較前減輕，提示該患者帕瑞肽治療后垂體功能逐漸恢復正常，說明該藥物的短期療效不顯著，但不能排除藥物長期的效果。所以，帕瑞肽作為一種治療Cushing 病尚處在臨床試驗階段的新藥，在肯定其療效的同時，其詳細的作用機制有待長期的觀察。

另外該例患者帕瑞肽治療后2 a，再次入院后各項激素水平測定基本均在正常范圍，但患者出現乏力及食欲減退，同時體質量近期下降明顯，動態(tài)血糖監(jiān)測血糖值偏低，患者如現在不予處理，是否會發(fā)展到明顯的腎上腺皮質功能減退還暫時不能明確。同時患者的垂體MRI 仍提示微腺瘤，腎上腺CT 示左側腎上腺增粗，而有研究［7］報道，CT 檢查對腎上腺腫瘤的定位及定性診斷準確性均較高，所以影像學仍支持現有診斷，故密切觀察暫不急于行激素替代治療，囑其定期復查。

綜上所述，盡管經鼻蝶手術是Cushing 病的首選治療方法，藥物治療除可作為術前準備或術后輔助治療外，在將來有可能成為ACTH 腺瘤治療的首選方法，帕瑞肽作為治療Cushing 病處在臨床試驗階段的新藥，還需進一步的臨床實驗來驗證其安全性和有效性，并注意觀察其遠期效果。

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