21羥化酶缺陷癥32例臨床分析

任高飛，秦貴軍，余 勤，劉會苗，李 俊，閆昱杉

鄭州大學第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科鄭州450052

#通訊作者，男，1965年8月生，教授，主任醫(yī)師，研究方向:內(nèi)分泌與代謝疾病，E-mail:hyqingj@zzu.edu.cn

先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(congenital adrenal hyperplasia，CAH)是由基因突變導致腎上腺皮質(zhì)激素生物合成過程中必需酶缺陷從而使腎上腺皮質(zhì)類固醇激素合成障礙引起的一組疾病［1］，其中21 羥化酶缺陷癥(21 hydroxylase deficiency，21-OHD)是最常見的類型，占90%～95%［2］。21-OHD 為常染色體隱性遺傳病，是導致新生兒假兩性畸形的常見病因，其發(fā)病率具有種族差異性［3］。21-OHD 包括經(jīng)典失鹽型、單純男性化型和非經(jīng)典型，其中前兩者又統(tǒng)稱經(jīng)典型。作者回顧性分析了就診的32例21-OHD 患者的臨床特點。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2002年8月至2010年7月鄭州大學第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科及小兒內(nèi)科收治的32例21-OHD 患者，診斷依據(jù)臨床表現(xiàn)和激素水平。社會性別男14例，女18例;其中1例社會性別為男性者染色體性別為女性，余社會性別均與染色體性別一致。

入院后檢測各種血、尿相關激素水平。其中睪酮(T)、雌二醇(E2)、卵泡生成素(FSH)、黃體生成素(LH)及孕酮(P)采用酶免疫法測定;促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、皮質(zhì)醇(COR)采用電化學發(fā)光法測定;17 羥孕酮(17-OHP)、醛固酮(ALD)、尿游離皮質(zhì)醇(UFC)采用放免法測定; 尿17-羥皮質(zhì)類固醇(17-OH)、尿17-酮皮質(zhì)類固醇(17-KS)采用化學法測定;血清電解質(zhì)采用羅氏6400 速全自動生化分析儀測定。21例行16 排CT，11例行64 排CT。

1.2 臨床表現(xiàn)和體征 32例患者年齡為3 d～22歲，發(fā)病年齡(3.8±5.7)歲，診斷年齡(8.5±7.8)歲。①經(jīng)典失鹽型13例，其中染色體性別男11例，女2例;1例3 歲，余12例均小于1 歲。5例有家族史，11例以嘔吐、納差為主訴，9例合并陰蒂或陰莖肥大，13例均合并低鈉血癥，11例合并高鉀血癥，10例合并低氯血癥。②單純男性化型19例，其中染色體性別男2例，女17例，1例女性社會性別為男性，年齡4～22 (13.8±5.6)歲，2例男性患者均存在第二性征提前出現(xiàn)，出現(xiàn)年齡(4.5±0.7)歲。女性患者中，15例以原發(fā)性閉經(jīng)就診，僅2例出現(xiàn)月經(jīng)初潮，但極不規(guī)律;5例女性患者幼年時已行陰蒂切除并成形術，但均未給予病因診斷; 均伴有陰蒂肥大，并逐漸出現(xiàn)胡須旺盛、聲音低沉、色素沉著、痤瘡等男性化表現(xiàn)。

1.3 激素及影像學檢查 經(jīng)典失鹽型患者年齡多在1 歲以內(nèi)，激素測定及影像學檢查相對不完善，故僅報告單純男性化型患者的相關檢查結(jié)果，見表1。由表1可知，血COR 及UFC 尚在正常范圍，ACTH、血17-OHP、血T 及尿17-KS 平均水平均明顯高于正常。促性腺激素水平均在正常范圍。影像學檢查示14/19 患者出現(xiàn)骨齡提前，16/19 患者有不同程度的雙側(cè)腎上腺增生。染色體性別為女性的1例患者婦科B 超檢查子宮為幼稚型，6/17 患者卵巢呈多囊改變。

表1 單純男性化型患者基礎激素水平

2 討論

21 羥化酶在腎上腺皮質(zhì)激素的合成過程中起重要作用，該酶缺陷使得P 和17-OHP 不能羥化，導致鹽皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素合成受累，從而引起ACTH 過度分泌，刺激腎上腺皮質(zhì)增生和腎上腺源性雄激素合成和分泌增加。目前已發(fā)現(xiàn)100 多個基因突變點與21-OHD 有關，包括點突變、小片段丟失、基因重組等形式，故其臨床表現(xiàn)也相差較大［4］。當21 羥化酶完全缺乏時，皮質(zhì)激素合成絕對不足，即出現(xiàn)經(jīng)典失鹽型表現(xiàn)，此型通常出生時即可出現(xiàn)脫水、低鈉及高鉀性酸中毒，病死率極高。該組病例中有13例經(jīng)典失鹽型，僅1例于3 歲時發(fā)病，其余均于出生后不久出現(xiàn)納差、嘔吐、皮膚色暗等癥狀，所有患兒均合并低鈉血癥。單純男性化型患者醛固酮合成正常，女性患者出現(xiàn)假兩性畸形，男性患者出生時表型正常，于幼年出現(xiàn)性早熟、陰毛早現(xiàn)及生長加速等假性早熟癥［5］。該組病例中單純男性化型19例，2例男性均于幼年出現(xiàn)假性早熟癥;17例女性患者存在典型男性化表現(xiàn)，其中1例社會性別為男性。非經(jīng)典型21-OHD 因其癥狀隱匿，臨床漏診率高，陰毛早現(xiàn)可作為重要提示，患者于青春期或成年常合并多毛、痤瘡、禿頂及多囊卵巢等［2］。

實際臨床工作中21-OHD 的診斷除了臨床表現(xiàn)外，很大程度上要依賴血17-OHP 水平。僅憑一次隨機血17-OHP 水平超過242 nmol/L 就可以診斷［6］。但非典型的21-OHD 患者臨床癥狀不典型且17-OHP 可正常，此時快速ACTH 興奮實驗在臨床診斷上有重要意義。患者ACTH 興奮實驗后60 min 17-OHP 水平達到45.5 nmol/L 以上就可以診斷［1］?；蛲蛔兎治鰧⒏兄诿鞔_診斷。該組患者血17-OHP 平均水平達(198.07±108.56)mmol/L，大大超出正常參考值。

Speiser 等［7］推薦對于生長發(fā)育階段的21-OHD患者使用氫化可的松片劑，同時對于經(jīng)典型21-OHD在新生兒期還應補充氟氫可的松和氯化鈉;對于成年患者，地塞米松半衰期長，能更有效地抑制ACTH 的分泌;藥物治療期間建議進行激素水平監(jiān)測。

總之，經(jīng)該研究總結(jié)，經(jīng)典失鹽型21-OHD 患兒的臨床變現(xiàn)以嘔吐、納差為主要表現(xiàn)，均合并低鈉血癥;單純男性化型21-OHD 女性患者原發(fā)性閉經(jīng)為就診的主要原因，多合并多囊卵巢。血17-OHP 水平檢測對診斷具有特異性。

［1］Miller WL.Molecular biology of steroid hormone synthesis［J］.Endocr Rev，1988，9(3):295

［2］寧光，楊軍.非經(jīng)典型21-羥化酶缺陷癥的診治［J］.中國實用內(nèi)科雜志，2007，27(23):1816

［3］New MI.Nonclassical 21-hydroxylase deficiency［J］.J Clin Endocrinol Metab，2006，91(11):4205

［4］Nimkarn S，New MI.Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency:a paradigm for prenatal diagnosis and treatment［J］.Ann N Y Acad Sci，2010，1192:5

［5］Cabrera MS，Vogiatzi MG，New MI.Long term outcome in adult males with classic congenital adrenal hyperplasia［J］.J Clin Endocrinol Metab，2001，86(7):3070

［6］New MI，Lorenzen F，Lerner AJ，et al.Genotyping steroid 21-hydroxylase deficiency:hormonal reference data［J］.J Clin Endocrinol Metab，1983，57(2):320

［7］Speiser PW，Azziz R，Baskin LS，et al.Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency:an endocrine society clinical practice guideline［J］.J Clin Endocrinol Metab，2010，95(9):4133