顱內(nèi)白色念珠菌感染一例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

祝紹磊 韓曉華 曲志強(qiáng) 史 瑤 姚維成

1.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，山東青島 266003；2.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室，山東青島 266071；3.煙臺(tái)市萊陽(yáng)中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科，山東煙臺(tái) 265200

白色念珠菌是人體常見(jiàn)寄生菌群，主要寄居在人體體表及口咽部，當(dāng)機(jī)體免疫力降低或屏障受到破壞時(shí)，即可引起感染。念珠菌血癥的病死率高達(dá)40.0%～80.0%，深部白色念珠菌感染病死率為68.9%[1]。 現(xiàn)將我們成功救治的白色念珠菌引起的顱內(nèi)感染病例報(bào)告如下并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患者男，41 歲，因左乳突刀砍傷后開(kāi)放性顱骨骨折于2010年7月2日入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。 給予廣譜抗菌藥物治療10 d 后，患者體溫達(dá)39℃。 查體見(jiàn)傷口愈合好，傷口下方捫之波動(dòng)感，穿刺抽出約70 mL 淡黃色稍混濁液體，細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果：白細(xì)胞計(jì)數(shù)108×106/L。 腰穿腦脊液呈淡黃色略混濁液體，白細(xì)胞計(jì)數(shù)39×106/L，多核細(xì)胞0.61，考慮顱內(nèi)感染，繼續(xù)抗炎治療。 數(shù)日后，療效不佳，于2010年7月20日轉(zhuǎn)入我院。 腰穿取腦脊液培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)凝固酶陰性葡萄球菌，給予靜滴穩(wěn)可信（萬(wàn)古霉素）1.0g/12h,注射用氨曲南3.0 g/12 h，并腰椎置管引流。 治療過(guò)程中體溫控制不理想，再次腦脊液檢查時(shí)未發(fā)現(xiàn)真菌孢子及菌絲，但尿液及咽拭子培養(yǎng)均發(fā)現(xiàn)白色念珠菌，雙肺、心臟、四肢未見(jiàn)明顯白色念珠菌感染征象，給予口服氟康唑150 mg/d，體溫控制仍然不理想。2010年8月19日腦脊液培養(yǎng)出白色念珠菌，2 d 后顱腦強(qiáng)化MRI 顯示硬膜囊、大腦鐮、小腦幕彌漫性強(qiáng)化，符合硬腦膜炎性肥厚診斷（圖1a，b），高度懷疑顱內(nèi)白色念珠菌感染。之后數(shù)次腦脊液培養(yǎng)均培養(yǎng)出白色念珠菌，診斷證實(shí)。 治療上停用抗生素，靜滴氟康唑200 mg/d ，10 d 后患者體溫仍在37.5～39.3 ℃之間波動(dòng)，提示該藥療效不佳。 停用氟康唑，首日靜滴伏立康唑400 mg/12 h，第2日開(kāi)始靜滴200 mg/12 h。9月17日復(fù)查顱腦強(qiáng)化MRI 顯示之前所示腦膜強(qiáng)化信號(hào)已基本消失（圖2c,d）。 9月20日體溫基本降至正常并趨于穩(wěn)定。 改為口服伏立康唑200 mg/12 h 維持，1個(gè)月后復(fù)查腦脊液指標(biāo)正常后停藥，隨訪至今未復(fù)發(fā)，已正常參加勞動(dòng)。

圖1 治療前MRI, 硬膜囊、大腦鐮、小腦幕彌漫性強(qiáng)化

圖2 治療后MRI,腦實(shí)質(zhì)內(nèi)未見(jiàn)明顯異常強(qiáng)化信號(hào)影，雙側(cè)橋小腦角區(qū)腦膜可見(jiàn)線樣短T1 強(qiáng)化信號(hào)

2 討論

中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染少見(jiàn)，文獻(xiàn)報(bào)道顱內(nèi)真菌感染性疾病多發(fā)生在30～50 歲之間[2]。 顱內(nèi)真菌感染常繼發(fā)于肺部或消化道內(nèi)的原發(fā)病灶。病人易患因素包括血管內(nèi)留置導(dǎo)管、入住ICU、應(yīng)用胃腸外營(yíng)養(yǎng)、長(zhǎng)期大量應(yīng)用廣譜抗生素、長(zhǎng)療程激素治療、腫瘤化療、實(shí)體器官移植、AIDS 和嗜中性粒細(xì)胞減少癥[3]。

念珠菌性腦膜炎較為少見(jiàn)，國(guó)內(nèi)報(bào)道總數(shù)不到100 例，主要由血行播散或腦室引流等引起。 顱內(nèi)真菌感染的起病常隱匿，表現(xiàn)為慢性或亞急性過(guò)程。 患者臨床表現(xiàn)并無(wú)特異性，起病多表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、顱內(nèi)壓增高、顱神經(jīng)損害[4-5]等神經(jīng)系統(tǒng)感染常見(jiàn)癥狀，但顱內(nèi)壓增高隨病情進(jìn)展較為突出。 從發(fā)病至出現(xiàn)明顯的臨床表現(xiàn)需4 周以上，但亦有部分患者急性起病，尤其在嚴(yán)重免疫力低下時(shí)[6]。

研究發(fā)現(xiàn)正常寄居的白色念珠菌呈酵母相，白色念珠菌感染時(shí)，轉(zhuǎn)變?yōu)檠可z或菌絲相，穿入細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)，合成分泌大量的水解酶、脂酶和蛋白酶等破壞人體細(xì)胞而致病[7]。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染早期診斷困難，診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”仍是腦組織或腦脊液中找到真菌，但腦脊液培養(yǎng)只有1/3～1/2 患者陽(yáng)性。 真菌性腦膜炎細(xì)胞數(shù)輕至中度增多，一般為（20～500）×106/L。 少數(shù)患者由于長(zhǎng)期應(yīng)用大劑量激素或AIDS 等嚴(yán)重免疫缺損患者，細(xì)胞數(shù)仍在正常范圍[8]。 早期影像學(xué)檢查一般無(wú)明顯表現(xiàn)，隨病情進(jìn)展可出現(xiàn)相應(yīng)變化。 臨床表現(xiàn)上多為高熱、頭痛、顱內(nèi)壓增高等非特異性表現(xiàn)。 因此，對(duì)一些顱內(nèi)感染患者，經(jīng)正規(guī)的抗菌、抗結(jié)核治療無(wú)效，病情又在進(jìn)一步加重時(shí)，即使腦脊液真菌涂片、培養(yǎng)均陰性，診斷性抗真菌治療也可嘗試。

目前念珠菌性腦膜炎大多采用兩性霉素B 治療，因氟康唑在腦脊液中濃度高，且與兩性霉素聯(lián)合能發(fā)揮協(xié)同作用，故將兩者聯(lián)用治療念珠菌腦膜炎是可選擇的治療方案。 翁心華[6]等治療2 例念珠菌性腦膜炎患者，1 例經(jīng)置換引流管及單用氟康唑治療后恢復(fù)正常；另1 例應(yīng)用氟康唑和氟胞嘧啶治療4 周后停藥無(wú)復(fù)發(fā)。 張?chǎng)蔫碵5]等應(yīng)用靜滴氟康唑100 mg/d，聯(lián)合兩性霉素B 0.1 mg腦脊液置換治愈一例顱內(nèi)平滑念珠菌感染患者。

對(duì)于治療白色念珠菌性腦膜炎，有學(xué)者建議使用氟康唑400～800 mg/d，口服或靜脈注射直到臨床癥狀改善，標(biāo)本培養(yǎng)陰性，涂片染色陰性[9]。 兩性霉素B 雖然是治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染的一線廣譜用藥，但由于其較嚴(yán)重的腎毒性和較低的血腦屏障通透性影響了臨床對(duì)它的應(yīng)用。 伴隨著深部真菌感染率的升高，臨床使用抗真菌藥物日益頻繁，耐氟康唑的白色念珠菌臨床分離株也逐漸增多，往往導(dǎo)致氟康唑治療無(wú)效。

伏立康唑是一種新型廣譜高效抗真菌藥，體內(nèi)外抗真菌活性強(qiáng)大，組織分布廣，能夠較好地通過(guò)血腦屏障從而在腦脊液中保持足夠的濃度，臨床主要用于氟康唑治療無(wú)效的念珠菌感染、對(duì)伊曲康唑和兩性霉素B 無(wú)效的曲霉菌感染和對(duì)兩性霉素B 耐藥的土霉菌感染等[10]，往往能起到理想的效果。

[1] Mitchdl TG，Perfect JR.Cryptococcosis in the era of AIDS-100 years after the discovery of Cryptococcas neoformans[J].Clin Microbial Rev,1995，8(4)：515.

[2] Claudio Y, Marcelo C, Ricardo N.Fungal cerebral abscess in a diabetic patient successfully treated with surgery followed by prolonged antifungal therapy[J].Revista Iberoamericana de Micologia，2010，27（1）：6-9.

[3] Marr KA. Invasive candida infections: the changing epidemiology[J]. Oncology (Williston Park)，2004，18(14 Suppl. 13):9–14.

[4] 尹變利，丑小寧.鞘內(nèi)注射兩性霉素B 在隱球菌性腦膜炎中的治療體會(huì)[J].腦與神經(jīng)疾病雜志，2005，13(1)：67.

[5] 張?chǎng)蔫?，姚?guó)杰，靳桂明.氟康唑加兩性霉素B 聯(lián)合治療顱內(nèi)真菌感染1 例[J].中華臨床神經(jīng)外科學(xué),2003,6(8):422.

[6] 翁心華，朱利平.中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染的診治要點(diǎn)[J].中華傳染病雜志,2007,25(4):250-252.

[7] 任南，文細(xì)毛.白色念珠菌致病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國(guó)感染控制雜志，2003，4(2)：157—158.

[8] Parker JC Jr，Dyer Mc.Neurologic infectious due to bacteria， fungi and parasites.Doris RL，Robriston MD (eds)：Texbook of Neutopathology Baltimore[J].Williams,1985：632.

[9] 張慧琳.中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染的診治[J].合理用藥.2004,(2)2:25-27.

[10] 尚茂林.抗真菌新藥--伏立康唑[J].中國(guó)藥房，2007，l8(19)：1505-1507.