前列腺素E1脂微球載體制劑的療程與糖尿病足血運(yùn)改善的相關(guān)性

楊蔚 王鵬華 褚月頡 孫茜 劉倩 李代清

糖尿病足是在糖尿病基礎(chǔ)上由于合并神經(jīng)病變及各種不同程度下肢血管病變而導(dǎo)致足部感染、潰瘍形成和(或)深部組織的破壞，為糖尿病慢性并發(fā)癥之一，是糖尿病患者致殘、致死的主要原因之一[1]。高達(dá)85%的糖尿病相關(guān)截肢是由足潰瘍引起的，使患者承受了巨大的創(chuàng)傷和經(jīng)濟(jì)壓力[2]，而造成截肢最主要的原因是周圍血管病變(PVD，下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥是其主要表現(xiàn)形式之一)。有臨床研究顯示應(yīng)用凱時(shí)可以有效地改善下肢血供[3]。但凱時(shí)療程在臨床實(shí)踐中因地而異，其療效在不同缺血程度患者中的報(bào)道比較少見。本試驗(yàn)通過比較80例合并不同程度PVD的糖尿病足患者應(yīng)用凱時(shí)治療前以及不同療程治療后踝肱指數(shù)(ABI)數(shù)值的變化來評估其改善血運(yùn)的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年9月-2011年9月在天津醫(yī)科大學(xué)代謝病醫(yī)院足病科住院的糖尿病足潰瘍合并PVD的患者80例。2型糖尿病的診斷均符合1999 WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有患者均符合1999年國際糖尿病足工作組定義的糖尿病足診斷標(biāo)準(zhǔn)。PVD(本研究指雙下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥)診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床癥狀：患者有不同程度的下肢乏力、發(fā)涼、靜息痛、間歇性跛行、足部疼痛，潰瘍形成。(2)查體足背動(dòng)脈或脛后動(dòng)脈或腘動(dòng)脈搏動(dòng)減弱或者消失，足部皮溫降低。(3)踝肱指數(shù)(ABI，通過測量踝部脛后動(dòng)脈或脛前動(dòng)脈以及肱動(dòng)脈的收縮壓，得到踝部動(dòng)脈壓與肱動(dòng)脈壓之間的比值)：0.9~1.3為正常范圍，<0.9認(rèn)為存在外周血管疾病，>1.4認(rèn)為存在動(dòng)脈中層鈣化，予以排除[3]。另外需排除活動(dòng)性出血或有出血傾向者，近期(<1年)腦梗死、腦出血、心肌梗死患者，年齡大于80歲或者小于40歲者，肝腎功能嚴(yán)重受損者，精神障礙者，行血管支架植入或干細(xì)胞移植的糖尿病足患者。最后共納入80例患者，這些患者按照治療前ABI數(shù)值進(jìn)行分組：輕度缺血組(0.70.05)，有可比性，詳見表1。

表1 三組患者臨床一般資料比較

續(xù)表

1.2 方法

1.2.1 一般治療 (1)各組患者均予以個(gè)體化飲食控制和藥物治療，嚴(yán)格控制血糖，將空腹血糖控制在6~8 mmol/L，餐后2 h血糖控制在8~10 mmol/ L。(2)控制感染：根據(jù)創(chuàng)面情況以及足分泌物培養(yǎng)及藥敏結(jié)果選用敏感抗生素治療。(3)足部清創(chuàng)換藥治療，根據(jù)患者傷口情況每日予以局部清創(chuàng)、沖洗、敷料覆蓋等治療。

1.2.2 凱時(shí)治療 在以上一般治療的基礎(chǔ)上，各組均予以凱時(shí)10 μg稀釋于生理鹽水10 ml中，靜脈緩?fù)疲?次/d。3周為一個(gè)療程，間歇1周后再行第2個(gè)療程，連續(xù)3個(gè)療程。每個(gè)療程治療后均測量患者的ABI數(shù)值。

1.3 療效評定

1.3.1 PAD改善評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 治療前后ABI的數(shù)值變化。應(yīng)用手持式5 MHz多普勒超聲探頭分別置于雙下肢足背動(dòng)脈和脛后動(dòng)脈以及雙側(cè)肱動(dòng)脈測量收縮期血壓。本研究取患足數(shù)值，若兩足均有潰瘍，則取首次測量相對較大的患足數(shù)值。

1.3.2 凝血功能監(jiān)測 治療前和治療每個(gè)療程后分別測量患者APTT，觀察數(shù)值變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用(±s)表示，各組內(nèi)組間比較采用方差分析。計(jì)數(shù)資料采用字2檢驗(yàn)。P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者治療前以及每個(gè)療程治療后ABI數(shù)值的比較，見表2。

2.2 患者治療前和每個(gè)療程后APTT值的比較，見表3。

表2 三組患者治療前以及每個(gè)療程治療后ABI值比較(±s)

表2 三組患者治療前以及每個(gè)療程治療后ABI值比較(±s)

*P<0.05，△P<0.01，與同組前一項(xiàng)目比較

組別 治療前 第1個(gè)療程后 第2個(gè)療程后 第3個(gè)療程后輕度缺血組(n=34)0.80±0.060.83±0.100.87±0.08*0.94±0.09△中度缺血組(n=28)0.58±0.080.63±0.08*0.69±0.08△0.81±0.09△重度缺血組(n=18)0.36±0.030.35±0.040.36±0.040.38±0.05 F值306.926208.379289.204291.557 P值<0.01<0.01<0.01<0.01

表3 三組患者治療前和每個(gè)療程后APTT值的比較(±s) s

表3 三組患者治療前和每個(gè)療程后APTT值的比較(±s) s

注：各組治療前后比較，P>0.05(采用重復(fù)測量方差分析)

組別 治療前 第1個(gè)療程后 第2個(gè)療程后 第3個(gè)療程后輕度缺血組(n=34)25.28±0.4326.02±0.5126.34±0.5227.59±0.36中度缺血組(n=28)27.18±0.1228.10±0.4827.96±0.3728.79±0.87重度缺血組(n=18)25.04±0.1524.13±0.4023.68±0.3623.45±0.55

3 討論

糖尿病足潰瘍的發(fā)生與多種因素有關(guān)，包括下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥、周圍神經(jīng)病變和包括骨髓炎在內(nèi)的感染，其中下肢血管病變的程度對潰瘍預(yù)后乃至截肢(趾)的影響尤為顯著[4]，因此臨床上對改善血供的治療非常重要。前列腺素E1(PGE1)可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)CAMP的濃度，達(dá)到良好的抗血小板聚集以及擴(kuò)血管的作用，半衰期僅3~5 min，維持療效需要大劑量持續(xù)靜脈輸注，而由此造成的靜脈充血、皮膚疼痛，甚至嚴(yán)重的眼底出血、消化道出血等不良反應(yīng)十分常見。凱時(shí)作為一種新型的前列腺素E1制劑-脂微球前列腺素E1，由于采用了脂微球的屏障保護(hù)作用，使得在肺部的滅活大大減少，而且具有靶向釋放的特點(diǎn)，使得可以選擇性地聚集在閉塞的血管和炎癥部位，局部濃度高于正常組織的數(shù)十倍，持久發(fā)揮作用，且應(yīng)用的安全性為95%，其不良反應(yīng)較前列腺素E1大大減少[5-6]。但是應(yīng)當(dāng)如何選擇凱時(shí)治療的療程使其對下肢血管病變的改善發(fā)揮更好的作用，一直是臨床應(yīng)用時(shí)思考的問題。很多內(nèi)分泌醫(yī)師考慮到凱時(shí)長時(shí)間運(yùn)用可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)，如出血傾向的增加等，故臨床上一般僅用2~3周，其結(jié)果往往達(dá)不到預(yù)期效果，血供改善并不明顯。而本研究結(jié)果顯示：(1)輕度缺血組應(yīng)用1個(gè)療程凱時(shí)后ABI數(shù)值較治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，第2個(gè)療程以及第3個(gè)療程后ABI數(shù)值較前一療程比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。中度缺血組第1個(gè)療程后ABI數(shù)值較治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且下一療程治療后所測ABI數(shù)值都較前一療程差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。重度缺血組3個(gè)療程后的ABI值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(2)對于輕中度缺血組，凱時(shí)三個(gè)療程的治療均優(yōu)于單個(gè)或兩個(gè)療程，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。凱時(shí)連續(xù)多個(gè)療程治療更能有效地改善下肢血管病變，促進(jìn)糖尿病足潰瘍傷口的愈合，且出血等不良反應(yīng)并沒有隨著療程的增加而增加，監(jiān)測治療前和每個(gè)療程后APTT值比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但對于重度缺血的患者連續(xù)3個(gè)療程的凱時(shí)治療后ABI值改善仍然不明顯，可能與血管閉塞程度過大、血管壁過度不可逆損害有關(guān)。凱時(shí)的藥理作用主要是改善微循環(huán)，凱時(shí)注射液靜注后主要分布在小動(dòng)脈、毛細(xì)血管和有病變的主動(dòng)脈血管壁等處，能顯著舒張小血管平滑肌，解除毛細(xì)血管的痙攣，降低血管阻力，有效提高微循環(huán)灌注，并能抑制血小板聚集，增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力，防止再灌注損傷，穩(wěn)定溶酶體膜，減輕組織、細(xì)胞缺血、缺氧損傷程度。故對于糖尿病足合并輕、中度下肢血管病變的患者(0.4

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