廣譜激酶抑制劑類抗腫瘤藥Regorafenib

由拜耳公司開發(fā)的抗腫瘤藥regorafenib(BAY 73-4506)是一種具口服活性的新型二苯脲類廣譜激酶抑制劑，可廣泛抑制與血管生成和腫瘤發(fā)生相關(guān)的靶激酶，如血管內(nèi)皮生長因子受體VEGFR-2和-3、酪氨酸蛋白激酶受體TIE-2和Ret、血小板衍生生長因子受體PDGFR-β、原癌基因編碼的酪氨酸蛋白激酶c-Kit和絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶c-Raf、堿性成纖維細胞生長因子受體bFGFR-1以及有絲分裂原活化蛋白(MAP)激酶p38等，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。其結(jié)構(gòu)類似于已獲準上市用于治療晚期肝細胞癌(HCC)和腎細胞癌(RCC)的另一激酶靶向抑制劑sorafenib，且二者具相似的激酶抑制譜，均能干擾常見于人類腫瘤組織中異常激活的MAP激酶胞內(nèi)信號通路。此外，體外生化實驗顯示，regorafenib 對 VEGFR-2、PDGFR-β、bFGFR-1 和 c-Kit的抑制活性強于sorafenib，而對TIE-2的抑制作用使其較sorafenib更具廣泛的抗血管生成活性，對MAP激酶p38具抑制作用也是regorafenib的獨有特性。

本品化學(xué)結(jié)構(gòu)式:

CAS:755037-03-7

藥理作用 體外實驗顯示，regorafenib對腫瘤細胞具廣譜抗增殖活性，其中對乳腺、胰腺和肺癌細胞的 IC50為2 ～5 nmol·L－1，對胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)和甲狀腺腫瘤細胞的 IC50為 30 ～40 nmol·L－1，但對HCC、結(jié)腸直腸癌(CRC)和黑素瘤細胞的活性較低，IC50為500 ～3 000 nmol·L－1;此外，本品對人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVEC)和主動脈平滑肌細胞(HAOSMC)也具抗增殖活性，其中對由VEGF165和bFGF誘導(dǎo)的HUVEC增殖的IC50分別為3和127 nmol·L－1，而對由 PDGF-BB 誘導(dǎo)的 HAOSMC 增殖的 IC50為 146 nmol·L－1，呈現(xiàn)出抗血管生成特性。

體內(nèi)實驗也顯示，本品對人類腫瘤異種移植模型小鼠也有廣譜抗腫瘤活性，其以10～30 mg·kg－1劑量經(jīng)口給藥后，能有效抑制CRC、乳腺癌、RCC、肺癌、黑素瘤、胰腺癌和卵巢癌移植瘤的生長，且導(dǎo)致RCC和乳腺癌瘤體縮小;此外，免疫組化試驗表明，本品還導(dǎo)致乳腺癌移植瘤中磷酸化的胞外信號調(diào)節(jié)激酶ERK-1/-2水平下調(diào)，提示本品能有效抑制MAP激酶通路。

臨床研究 在一項涉及未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移或不能行切除術(shù)的RCC患者的Ⅱ期臨床試驗中，受試者連續(xù)21 d口服 regorafenib(160 mg，qd)，隨后停藥7 d，即為一個療程，主要終點考察指標為依據(jù)實體瘤療效評價標準(RECIST)判定的有效率，次級指標為安全性、無惡化生存期(PFS)和療效維持時間。結(jié)果，在可評價的45名受試者中，有13人(29%)達到部分緩解(PR)，21人病情穩(wěn)定;84%的受試者腫瘤體積有所縮小，其中15人腫瘤體積縮小40%以上;另有7人病情惡化。綜合數(shù)據(jù)表明，受試者的病情控制率(DCR)達70%。此外，為進一步考察本品活性，該項試驗還分別于治療前和治療15 d后，采集了29名受試者的血漿樣本進行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在治療期間，受試者血漿樣本中，本品靶向受體的配體，如胎盤生長因子PIGF、VEGF-A/-D及血管生成素ANG-2水平升高，而促血管生成因子c-Met和 bFGF以及可溶型 c-Kit、TIE-1及 VEGFR-2水平則下降，上皮細胞死亡后釋放的CK-18 M30和細胞色素c蛋白水平上調(diào)。該項試驗中常見不良反應(yīng)包括手足綜合征、皮疹、疲勞、腹瀉、高血壓和黏膜炎，有4名受試者因上吐下瀉導(dǎo)致脫水并出現(xiàn)腎衰而中斷治療。

拜耳公司近期還宣布，一項名為CORRECT的本品Ⅲ期臨床試驗中期數(shù)據(jù)達到主要終點考察指標的預(yù)期，獲得陽性結(jié)果，并因此提前結(jié)束，其安慰劑組受試者也已轉(zhuǎn)服本品治療。在北美、歐洲、中國、日本和澳大利亞進行的該項國際性多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗涉及760名經(jīng)標準療法治療無效的轉(zhuǎn)移性CRC患者，他們隨機接受本品(160 mg，qd)+最佳支持療法(BSC)(n=505)或安慰劑+BSC(n=255)治療，直至出現(xiàn)病情惡化、死亡或不可接受的毒性反應(yīng)，一個療程包括連續(xù)3周的治療期和隨后1周的停藥期，主要終點考察指標為總生存期(OS)，次級指標包括PFS、客觀腫瘤緩解率、DCR和總有效率[ORR，完全緩解(CR)+PR]，并比較了兩治療組的安全性和耐受性。結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，本品組受試者OS中值顯著延長29%[6.4 vs 5.0個月，P=0.005 2，風險比(HR)=0.77]，PFS中值也顯著延長(1.9 vs 1.7個月，P＜0.000 001，HR=0.49)，DCR 明顯提高(44.8%vs 15.3%，P ＜0.000 001)，但 ORR(1.6%vs 0.4%)和客觀腫瘤緩解率(1.0%vs 0.4%)雖有所提高，卻不顯著;最常見不良反應(yīng)包括疲勞(47.4%vs 28.1%)、手足綜合征(46.6%vs 7.5%)、腹瀉(33.8%vs 8.3%)、厭食(30.4%vs 15.4%)、高血壓(27.8%vs 5.9%)、口腔黏膜炎(27.2%vs 3.6%)和皮疹/脫屑(26.0%vs 4.0%)。

另一項在使用抗癌藥imatinib和sunitinib治療無效的轉(zhuǎn)移性和(或)不能行切除術(shù)的胃腸道間質(zhì)瘤患者中進行的隨機雙盲、安慰劑對照的本品Ⅲ期臨床試驗?zāi)壳吧形唇Y(jié)束，其結(jié)果預(yù)計能于2012年上半年公布?；谝幌盗信R床研究的陽性數(shù)據(jù)，拜耳公司正在與歐洲醫(yī)藥管理局(EMA)和美國FDA接洽有關(guān)本品上市申請事宜。