具臨床應用前景的化學輻射防護劑研究進展

劉廣志， 孟慶偉*， 董述祥， 張成海

(1.大連理工大學制藥科學與技術學院精細化工國家重點實驗室，遼寧 大連，116024;2.大連美羅藥業(yè)股份有限公司，遼寧大連，116032)

早在1948年，英國的Dale和法國的Latarjet等科學家首次提出，某些化學藥品可起輻射防護劑的作用?；瘜W輻射防護劑又稱抗輻射藥物，對其的研究曾在20世紀60年代后期達到高峰，但一直未能成功開發(fā)出高效、低毒、可供臨床應用的輻射防護劑，致使人們對輻射防護劑研究的期望值逐漸下降。直到20世紀90年代后，隨著世界核安全形勢的緊張加劇以及放療技術應用的迅速發(fā)展，尤其是核電站、輻射加工工藝等的發(fā)展，核輻射事故的發(fā)生亦呈現(xiàn)增長之勢，造成了嚴重的環(huán)境放射性污染、人員傷亡和經濟損失，國內外對輻射防護劑的研究熱情又重新高漲。2011年3月日本大地震導致的福島核電站核泄漏危機，也進一步推動了輻射防護劑研究的開展。

1 輻射防護劑的作用機制及應具備的特性

電離輻射可作用于細胞中的水，使生物組織產生活性自由基［包括活性氧簇(ROS)］，如羥基自由基、氫自由基和過氧化氫等，這些自由基作用于并破壞關鍵生物大分子，如DNA、活性蛋白或膜蛋白等，導致細胞損傷，甚至導致細胞功能障礙和凋亡，而DNA的損傷正是細胞凋亡、干細胞枯竭和系統(tǒng)器官功能異常的重要原因。雖然只有接觸高劑量輻射才會導致機體死亡［1］，但非致死劑量的有害輻射往往也會通過產生的自由基破壞核苷酸的堿基對和交聯(lián)度及DNA單雙鏈結構，而DNA破壞后的不適當修復是造成染色體異常、基因突變和致癌致畸的主要因素［2］。因此，清除機體內自由基能抑制輻射對組織的損傷作用，巰基或其他能清除自由基的分子(包括輻射防護劑)的存在均能對細胞起保護作用。

細胞環(huán)境中氧分壓的增加會使組織對輻射更敏感，輻射防護劑則可通過誘導組織缺氧和消耗細胞里的氧來減少ROS和過氧化氫含量，如胺基硫醇類輻射防護劑能通過與氧反應生成二硫化合物而減少細胞內氧含量［3］。其他類別的輻射防護劑的作用方式還包括刺激造血干細胞和免疫干細胞增殖，并發(fā)揮免疫調節(jié)劑作用，即刺激細胞釋放各種細胞因子，作用于人體骨髓干細胞，促進細胞生長和分化，減輕輻射對造血系統(tǒng)的損傷，降低輻射致死率［4］。

理想的臨床用輻射防護劑應具備以下特性［5］:

1 )對機體可提供有效的輻射防護，減少輻射對各主要組織器官的損害;

2 )有適宜的給藥途徑(最好能口服或肌注);

3 )具一定穩(wěn)定性;

4 )使用安全;

5 )能與其他多數藥物合用而無相互作用。

2 主要化學輻射防護劑種類及其研發(fā)

2.1 胺基硫醇類

自1949年Patt等首先發(fā)現(xiàn)半胱胺能保護小鼠免于因放療導致的死亡，人們便開始了對胺基硫醇類化合物作為輻射防護劑的研究。為了降低半胱胺的毒性，延長其作用時間，Westland等(JMed Chem，1968年;JMed Chem，1973年)和Klayman等(JMed Chem，1970年)合成了半胱胺的硫代硫酸酯衍生物(1～18)，并對其進行了構效關系研究。結果顯示，化合物1、2、3和4有較好的口服抗輻射活性，而化合物5和6有較好的腹腔注射抗輻射活性，其中化合物4、5和6分別以1 000 mg·kg－1(LD50＞1 000 mg·kg－1)、12.5 mg·kg－1(1/14 LD50)和19 mg·kg－1(1/12 LD50)劑量在825 R的X-射線輻射前30 min給藥，能致使小鼠輻射后30 d存活率均達87%，而未給藥對照組小鼠存活率為0;化合物7～18也有較好的腹腔注射抗輻射活性，其中化合物7和15分別以300和25 mg·kg－1劑量在800 R的X-射線輻射前15 min給藥，化合物8、9、10、14和16分別以15、75、15、15和30 mg·kg－1劑量在1 000 R的60Coγ-射線輻射前30 min給藥，化合物11和17分別以22.5和120 mg·kg－1劑量在825 R的X-射線輻射前30 min給藥，化合物12和18分別以50和70 mg·kg－1劑量在825 R的X-射線輻射前15 min給藥，化合物13以5 mg·kg－1劑量在925 R的60Coγ-射線輻射前30 min給藥，均可致小鼠輻射后30 d存活率大于70%，而對照組小鼠存活率為0。

Piper等(JMed Chem，1969年)研究發(fā)現(xiàn)，在致死輻射劑量照射前，給小鼠腹腔注射S-2-(ω-氨烷基胺基)-乙基二氫硫代磷酸酯類化合物(19～29)，可產生很好的抗輻射作用(見表1)。

表1 化合物19～29在小鼠實驗中的抗輻射活性Table1 Anti-radiation activities of compounds 19-29 inmice

1959～1973年，美國Walter Reed陸軍醫(yī)藥研究所為了保護軍人在核戰(zhàn)爭中免受核輻射的損傷，開始了輻射防護劑的研究計劃。期間，在篩選的4 400個化合物中，也發(fā)現(xiàn)化合物20(WR-2721，即氨磷汀)為一種具有高效抗輻射作用和使用安全的輻射防護劑，可保護小鼠、狗和猴免受全身性放療產生的致死性毒性反應損害［6-8］。氨磷汀是具抗輻射活性的化合物WR-1605(30)的硫代磷酸酯衍生物，即為一種前藥，進入體內后其硫酯鍵可被膜結合堿性磷酸酶裂解而生成活性代謝物WR-1605［7，9］。但由于氨磷汀遇胃酸會迅速降解，口服生物利用度很差，因此美國軍方停止了對它的研究。其后，Yuhas和Glover等(Cancer Inst，1969年;JClin Oncol，1987年)以及Lewis等［10］進一步研究證實，氨磷汀可有效減輕輻射對正常組織的毒性效應，而對腫瘤組織卻無保護作用。1996年，美國FDA批準BioScience公司的氨磷汀注射制劑(商品名:阿米福汀)作為細胞保護劑與腫瘤放療或細胞毒化療同時使用，隨后氨磷汀在世界多國上市，并于2001年由美羅藥業(yè)股份公司首家在中國上市。

Carroll和Yuhas等(J Pharm Sci，1970年;JM Radiat Res，1970年)研究發(fā)現(xiàn)，化合物WR-2529 (31)以最大耐受劑量 (MTD)900 mg·kg－1在輻射前15 min給小鼠腹腔注射，能起到100%的輻射防護作用，且其劑量減低系數［DRF，即給藥組動物30 d半數致死輻射劑量(LD50/30)與未給藥組LD50/30的比值］為2.6，僅次于 WR-1605。此后，Carroll等(JMed Chem，1990年)合成了WR-2529的硫代磷酸鹽衍生物(32～34)，并考察了其腹腔注射抗輻射活性。結果，小鼠實驗顯示，與未給藥對照組小鼠相比，化合物32和33以600 mg·kg－1劑量在10 Gy的60Coγ-射線輻射前30 min給藥后，對小鼠可分別起到70%和80%的輻射防護作用，且不產生毒性作用;化合物34以300 mg·kg－1劑量在9.5 Gy的60Coγ-射線輻射前30 min給藥后，對小鼠能起到80%的輻射防護作用。接著，該研究小組以化合物32和33為先導物，通過生物電子等排，設計合成了其硫代酰胺(35、36)和脒(37～39)衍生物，也通過小鼠實驗考察了其腹腔注射抗輻射活性。結果顯示，化合物35和38分別以300和150 mg·kg－1劑量在9.5 Gy的60Coγ-射線輻射前30 min給藥后，均能產生100%的輻射防護作用，抗輻射活性均高于其先導化合物32;化合物36、37和39分別以150、150和100 mg·kg－1劑量在10、9.5和9.5 Gy的60Coγ-射線輻射前30 min給藥后，均能產生80%的輻射防護作用，抗輻射活性均與其先導化合物33接近。

Darreu等 (Int J Radiat Oncol Biol Phys，1982年)研究顯示，WR-151327(40)有很好的抗輻射活性，給小鼠腹腔注射315 mg·kg－1(1/2 MTD)后，其DRF為1.93。Stell-Goodwin等(Ann Clin Lab Sci，1992年)進行的小鼠實驗還發(fā)現(xiàn)，WR-151327具有口服抗輻射活性，給藥劑量為450 mg·kg－1時，其DRF為1.2。Dianna等［11］開展的臨床前活性評價還表明，WR-151327是極具臨床應用潛力的口服化療細胞保護劑。

Oiry等(JMed Chem，1986年)研究了N原子上連接了氨基酸的S-乙酰化半胱胺衍生物的構效關系，并篩選出毒性低、抗輻射活性較好的化合物N-甘氨酸-S-乙酰-半胱胺的三氟乙酸鹽(41)，其LD50為1 500 mg·kg－1，以1/2 LD50的劑量在輻射前15 min給小鼠腹腔注射后，其DRF為1.4。隨后，該研究團隊以此化合物為先導物，將N原子上連接的氨基酸換成二肽，合成了一系列化合物，再進行活性篩選，得到具抗輻射活性的N-甘氨酸-甘氨酸-S-乙酰-半胱胺的三氟乙酸鹽(42)，其 LD50為2 400 mg·kg－1，以1 500 mg·kg－1劑量在輻射前15 min給小鼠腹腔注射后，其DRF為1.55，可見其活性更高，毒性更低(Oiry等，JMed Chem，1989年)。

Zhou等［12］合成了WR系列化合物20、28和40的4-氯苯基二胺基烷基硫代磷酸酯衍生物TE-2721 (43)、TE-3689(44)和TE-151327(45)，并對其構效關系進行了研究。結果顯示，WR系列化合物連接親脂性的酯基官能團后，其口服生物利用度得以提高，且均可在體內釋放出相應的母體化合物和硫醇代謝物;這些化合物及其衍生物在體外實驗中用于V-79中國倉鼠細胞所產生的抗輻射活性由大到小的排序是:44=28＞45＞40＞20＞43，在體內實驗中用于CD2F1雄性小鼠所產生的抗輻射活性由大到小的排序是:20＞28＞45＞40=43＞44。

Dolabela等［13］研究發(fā)現(xiàn)，2-丙胺基-環(huán)己基硫醇(20-PRA，46)具有很好的體外抗輻射活性:當給藥濃度為1 nmol·L－1，60Coγ-射線輻射劑量分別為5和20 Gy時，其對人白血病細胞K562的體外輻射防護作用分別能夠達到58%和35%，而WR-1605產生輻射防護作用的有效濃度范圍是0.1～1.0 mmol·L－1，因此20-PRA的輻射防護效價是WR-1605的105～106倍。此外，20-PRA在10 nmol·L－1濃度下，能有效抑制由Agrobacterium tumefaciens引起的冠癭腫瘤的形成。

Laval等(Eur JMed Chem，1993年)在實驗研究中發(fā)現(xiàn)，低劑量的2-(1-萘甲基)-2-咪唑啉(47)具有抗輻射活性，且與WR-2721或WR-151327聯(lián)用時，可增強抗輻射作用。Célariès等［14］把化合物47與WR-2721和WR-151327的核心結構相拼合，設計合成了一系列化合物。其中，化合物48、49和50分別以184、360和260 mg·kg－1劑量給雄性瑞士白化小鼠腹腔注射后，均能使小鼠分別經8.1和10.1 Gy的60Coγ-射線輻射后的30 d存活率達到100%和70%以上，其DRF分別為1.84±0.05、1.60±0.04和1.62±0.08，即具良好的抗輻射活性，且毒性小(LD50≥0.50 mmol·kg－1)。

目前研究較多的胺基硫醇類輻射防護劑主要為硫代硫酸酯和硫代磷酸酯類化合物，其結構修飾部位主要在N原子上，所用連接基團也由最初的短鏈烷烴基轉向長鏈烷烴基、環(huán)烷基和芳香烴基及雜環(huán)，目的在于提高化合物脂溶性，減小毒副作用，改善給藥途徑。

2.2 含硫雜環(huán)類

Westland等(J Med Chem，1972年;J Med Chem，1973年)研究發(fā)現(xiàn)，噻唑烷類化合物51、52、53、54和55均有較好的口服抗輻射活性，其中化合物54和55分別以150 mg·kg－1(1/4 LD50)或300 mg·kg－1(1/2 LD50)劑量在小鼠接受輻射前30 min給藥后，可致小鼠輻射后30 d存活率分別達73%和93%。Farm等(JMed Chem，1973年)研究了噻唑烷2位二取代的β-酮酸酯類化合物，并篩選出抗輻射活性較好的3個化合物(56～58)。動物實驗顯示，在小鼠接受8 Gy的60Coγ-射線照射前15 min，分別以300、600和600mg·kg－1劑量給其腹腔注射化合物56、57和58，結果，照射后，這些小鼠30 d存活率分別為62%、81%和77%，而未給藥對照組小鼠存活率為0。

Foye等(JMed Chem，1987年)合成了1-甲基喹啉(吡啶)-2-二硫代乙酸的衍生物，并篩選出3個具抗輻射活性的化合物(59～61)。動物實驗顯示，在小鼠接受10 Gy的60Coγ-射線照射前30 min，分別以9.4 mg·kg－1(LD50=25 mg·kg－1)、2.34 mg·kg－1(LD50=5 mg·kg－1)和9.38 mg·kg－1(LD50=15 mg·kg－1)劑量給其腹腔注射化合物59、60和61，結果，照射后，這些小鼠30 d存活率分別為80%、70%和60%，而未給藥對照組小鼠存活率為0?？梢娺@3個化合物的抗輻射有效劑量均低于10 mg·kg－1，且遠低于胺基硫醇類輻射防護劑的有效劑量(150～600 mg·kg－1)。

Pantev等(JMed Chem，1987年)經實驗研究篩選出3個具有較好抗輻射活性的S-［(N，N’-二芳基甲脒基)甲基］二乙基二硫氨基甲酸酯類化合物(62～64)，其分別以340 mg·kg－1(LD50=1 370 mg· kg－1)、280 mg·kg－1(LD50=1 270 mg·kg－1)和360 mg·kg－1(LD50=1 240 mg·kg－1)劑量在小鼠接受8 Gy的X-射線輻射前30 min腹腔注射給藥，結果，輻射后，小鼠30 d存活率分別達60%、60%和70%，而未給藥組小鼠存活率僅為5%。

江幼岷等［15］研究發(fā)現(xiàn)，5，8-二硫辛酸二乙氨基乙酯(65)具有較明顯的輻射防護作用:其以10 mg· kg－1劑量在小鼠接受9 Gy的60Coγ-射線輻射前10或60 min腹腔注射給藥后，可使小鼠輻射后30 d存活率較未給藥組小鼠提高58%或70%;且即使輻射后5～10 min再以10或15 mg·kg－1劑量腹腔注射給藥，也可使小鼠30 d活存率提高35%或54.9%。

Hosseinimehr等［16］研究了色酮與噻唑烷通過羰基相連而合成的3個化合物(66～68)的抗輻射活性，并在小鼠實驗中與WR-2721做了比較。結果顯示，化合物66、67、68和WR-2721分別以330、605、395和 300 mg·kg－1劑量在60Coγ-射線照射前30 min給小鼠腹腔注射后，其DRF分別為1.17、1.18、1.48和1.63?？梢?，化合物66與67的抗輻射活性相差不大，化合物68的活性最好，因此5位羥基有可能是這類化合物產生抗輻射活性的關鍵基團?；衔?8的抗輻射活性雖然比WR-2721低，但其毒副作用也小于WR-2721，這可能是由于其具有與天然類黃酮相似的結構。

2006～2010年，Ghorab課題組［17-21］合成了一系列新的含硫雜環(huán)類和噻吩［2，3-d］并、吡咯［2，3-d］并或吡咯［3，4-d］并嘧啶類以及含有吡咯或吡咯并嘧啶片段的磺酰胺類化合物，并考察了其抗癌和抗輻射活性，以期篩選出既具有抗癌活性又具有抗輻射活性的化合物。結果發(fā)現(xiàn)，化合物69～74具有抗輻射活性，但抗癌活性不理想。谷胱甘肽(GSH)和超氧化物歧化酶(SOD)均為內源性放射防護物質，且SOD在腫瘤的放化療中也起著重要作用，而脂類過氧化物(LPx)則是體內脂類物質的輻射分解產物，體內LPx含量升高，會使膜蛋白的滲透性和二級結構發(fā)生改變，導致組織損傷。動物經輻射后，體內的活性氧物質會增加，當活性氧物質含量超過機體自身的承受能力時，會引發(fā)氧化應激反應，從而導致體內GSH和SOD含量降低，LPx含量卻會隨之升高。于是，該課題組在不同的小鼠實驗中以血液或肝臟組織中GSH、SOD和LPx含量為指標，評價了化合物的抗輻射活性。其間，受試組小鼠在接受8 Gy的60Coγ-射線照射前20 min腹腔注射300 mg· kg－1化合物69、70和71，或在接受6 Gy的60Coγ-射線照射前30 min腹腔注射150 mg·kg－1化合物72、73和74;對照組則為不經任何處理的正常小鼠，既不給藥，也不接受輻射;輻射組小鼠不給藥，直接接受輻射。在受試組和輻射組小鼠接受輻射后7 d，檢測各組小鼠血液和肝臟組織中GSH、SOD和LPx的含量，并將對照組小鼠體內GSH、SOD和LPx的含量記作100%，為受試組和輻射組提供參照。結果顯示，與輻射組相比，受試組小鼠體內GSH和SOD含量明顯增加，LPx含量明顯降低，接近對照組正常小鼠(見表2)［13-17］。

表2 各組小鼠體內GSH、SOD和LPx的含量測定結果Table2 Determination results of GSH，SOD and LPx contents in mice in different groups

2009年，Ghorab課題組的 Alqasoumi等［22］發(fā)現(xiàn)，化合物75和76不僅具有抗輻射活性，而且還具有抗腫瘤活性。對接種 Ehrlich Ascites Carcinoma (EAC)腫瘤細胞并給予化合物75和76的小鼠進行γ-射線放療，結果顯示，這兩個化合物均可保護正常細胞免受γ-射線的毒性作用傷害，使小鼠血液中GSH、SOD和LPx含量接近正常水平;此外，這兩個化合物都具有很好的溶瘤活性，且均優(yōu)于對照藥物阿霉素，其中化合物75抑制腫瘤生長的作用非常顯著，與γ-射線放療聯(lián)用時，還可產生協(xié)同作用，此聯(lián)用療效優(yōu)于單獨使用化合物75或γ-射線放療。

Cressier等［23］以苯并噻唑和噻二唑為母核結構，合成了一系列新的苯并噻唑和噻二唑類化合物，并對其進行抗輻射活性研究，發(fā)現(xiàn)苯并噻唑類化合物的抗輻射活性優(yōu)于噻二唑類化合物，并篩選出3個活性較好的化合物(77～79)。在以 WR-2721作陽性對照的動物實驗中，受試的B6D2F1和CD1小鼠在接受8.8和8.2 Gy的60Coγ-射線輻射前腹腔注射化合物77～79和WR-2721，結果見表3。

2.3 不含硫的金屬絡合物類及其他

曲酸(80)是曲霉菌、青霉菌、醋酸桿菌等真菌的代謝產物。Emami和Hosseinimehr研究小組［24-25］通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，曲酸及其Mn(Ⅱ)絡合物(81)和Zn絡合物(82)以及5，7-二羥基色酮-2-羧酸(83)及其Mn(Ⅱ)絡合物(84)和Zn絡合物(85)均具抗輻射活性。實驗中，受試雄性NMRI小鼠在接受8.2 Gy的60Coγ-射線輻射前24 h腹腔注射給藥，以輻射后小鼠30 d存活率為指標，評價化合物的抗輻射活性。實驗前，該研究小組推測Mn(Ⅱ)和Zn絡合物的抗輻射活性應好于其母體化合物，但實驗結果卻與之相反(見表4)。

表4 化合物80～85的抗輻射活性Table4 Anti-radiation activities of compounds 80～85

Langan等［26］報道了手性錳的絡合物EUK-189 (86)能夠減輕輻射對小鼠肺部的損傷，隨后Srinivasan等［27］也報道了EUK-189能使受致死輻射劑量全身照射的小鼠存活時間明顯延長。此外，Rosenthal等［28］在研究具有口服抗輻射活性的卟啉錳類化合物時，采用內皮細胞培養(yǎng)模型進行了輻射防護實驗，發(fā)現(xiàn)EUK-189、EUK-207(87)、EUK-418 (88)和EUK-423(89)均能明顯減少由輻射引起的細胞死亡現(xiàn)象，其中，EUK-418的細胞毒性最高，其次是EUK-423，EUK-189和EUK-207則未被檢測到有細胞毒性，但EUK-418和EUK-423有很好的口服生物利用度，而EUK-189和EUK-207口服吸收卻很差。這類EUK系列化合物被稱作SOD/過氧化氫酶的“模擬酶”，具有很好的SOD活性，可用于治療由氧化應激反應引發(fā)的疾病。

黃越承等［29］利用富勒烯與丙二酸二乙酯，通過Bingle環(huán)加成反應，合成了羧酸富勒烯(C3)。實驗發(fā)現(xiàn)，C3具有良好的自由基清除能力，當芬頓體系中C3終濃度為1 000 mg·L－1時，自由基清除率高達93%左右;其對經1～12 Gy的60Coγ-射線照射的細胞具有良好的輻射防護作用，表現(xiàn)為致細胞經輻射后存活率明顯升高，凋亡率顯著降低，且其對高劑量輻射的防護效果更好。

最近，Cai等［30］報道稱，多羥基富勒烯［C60(OH)24］具有抗輻射活性:先給小鼠腹腔注射本品40 mg·kg－1·d－1，持續(xù)2周，然后將其置于致死劑量的60Coγ-射線下進行照射，結果，小鼠30 d存活率較未給藥組小鼠明顯提高，機體內由輻射引起的氧化損傷和免疫力下降狀況顯著好轉，且未發(fā)現(xiàn)因連續(xù)給藥引起的明顯毒副作用。因此，該研究小組認為，本品是一個極具開發(fā)潛力的低毒性輻射防護劑。

3 結語

化學輻射防護劑能保護放療病人和受到意外輻射的公眾免受輻射的傷害，因此對其的研發(fā)和應用具有重要的現(xiàn)實意義與戰(zhàn)略意義。

在輻射防護的作用機制研究中，輻射防護劑介導的內源性保護系統(tǒng)成為人們研究的熱點，而自由基作為輻射的致?lián)p傷因素之一，一直是輻射防護劑靶向研究的重要課題，目前輻射防護劑對氧化應激反應的防御研究受到人們極大關注。

胺基硫醇類衍生物一直是輻射防護劑研究的熱點與重點，但目前研究重心有向含硫雜環(huán)化合物和Mn(Ⅱ)、Zn金屬絡合物等輻射防護劑方向逐步轉移的趨勢。然而，目前除了氨磷汀外，尚無其他輻射防護劑被批準用于臨床治療，亦無藥物被批準用于預防急性放射綜合征。由于氨磷汀的藥物防護效價低、有效作用時間短、毒副反應大及口服無活性，其實際應用受到限制，因此尋找與開發(fā)具有口服活性、高效、低毒、作用時間長的輻射防護劑仍是今后研究的一大熱點和發(fā)展趨勢。此外，隨著癌癥發(fā)病率的升高和放化療技術應用的快速發(fā)展，研發(fā)既具抗癌活性又有抗輻射活性的輻射防護劑和可用于預防急性放射綜合征的輻射防護劑也將成為人們關注的重點課題。而通過開發(fā)氨磷汀的新劑型，改進其給藥途徑，擴展其輻射保護時間窗口，降低其毒性，同樣也是一個值得深入探索的領域。而且，應將那些有希望和極具應用價值的輻射防護劑的臨床前驗證實驗對象由小型動物拓展到犬和猴等大型動物，并對實驗方案予以完善，以期獲得可靠的臨床前數據，為進一步的臨床試驗打下扎實的基礎?？梢韵嘈?，隨著研究的不斷深入，將會有越來越多的高效、低毒、防治兼?zhèn)涞男滦突瘜W輻射防護劑面世并應用于臨床。

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