疏肝健脾法治療乳腺癌的機(jī)制及臨床應(yīng)用

陳央娣 張喜平 賈鵬輝

乳腺癌是全球嚴(yán)重危害女性健康的常見惡性腫瘤之一，已成為城市女性的“第一殺手”［1］。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，我國乳腺癌的發(fā)病問題已日趨嚴(yán)重，近20年中乳腺癌發(fā)病率已上升了3倍，并且呈明顯年輕化發(fā)展趨勢［2］。目前，乳腺癌的治療多采用以手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療為主的綜合治療，但其療效并不是很理想。而中醫(yī)在辨證施治的指導(dǎo)思想下，根據(jù)乳腺癌肝郁氣滯、橫逆犯脾的基本病機(jī)，確立以疏肝健脾為治療方法，發(fā)揮中醫(yī)緩者“治本”的優(yōu)勢，再結(jié)合西醫(yī)急者“治標(biāo)”的特色，通過中西醫(yī)結(jié)合治療，在改善患者生活質(zhì)量方面具有明顯的優(yōu)勢，能減少不良反應(yīng)，延長生存期，值得臨床推廣應(yīng)用［3，4］。

一、病因病機(jī)

1．中醫(yī)對(duì)乳腺癌的認(rèn)識(shí):乳腺癌，中醫(yī)稱之為“石癰”、“乳巖”、“乳栗”等，在中醫(yī)多部古代文獻(xiàn)中均有記載。宋·陳自明在其所著《婦人良方》云:“若初起小核，或如鱉棋子，不赤不紅，積之歲月漸大，巉巖崩破，如熟榴或內(nèi)潰深洞滴瀝，此屬肝脾郁怒，氣血虧損，名曰乳巖”?？梢娗橹緝?nèi)傷導(dǎo)致機(jī)體氣機(jī)逆亂，是乳巖形成的重要病因，損傷的臟腑主要為肝、脾兩臟。元·朱震亨根據(jù)前人經(jīng)驗(yàn)，在《格致余論》中提出“乳房，陽明所經(jīng);乳頭，厥陰所屬”的著名論斷，即乳房屬足陰明胃經(jīng)，乳頭屬足厥陰肝經(jīng)，而脾胃互為表里。郁怒傷肝，疏泄失職，氣滯日久而化火;憂思傷脾，健運(yùn)失司，濕濁內(nèi)生成痰飲，氣、血、痰三者互結(jié)，阻滯經(jīng)絡(luò)，氣血不暢，以致氣滯、血瘀、痰凝內(nèi)蘊(yùn)，結(jié)滯于乳絡(luò)，漸成腫塊，而致乳腺癌發(fā)?。?，6］。

2．現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)乳腺癌的認(rèn)識(shí):乳腺癌的發(fā)病是多因素綜合作用的結(jié)果。目前國內(nèi)外學(xué)者對(duì)其危險(xiǎn)因素開展了不少研究，一致認(rèn)為雌激素過高，尤其是雌酮和雌二醇對(duì)乳腺癌的發(fā)病有直接關(guān)系。其他如月經(jīng)、生育、哺乳狀況，家族遺傳因素，乳房良性疾病史等危險(xiǎn)因素正處于探索階段。(1)雌激素水平:有研究報(bào)道稱，內(nèi)源性雌激素水平與絕經(jīng)前婦女乳腺癌的發(fā)生呈正相關(guān)性，切除雙側(cè)卵巢對(duì)其是一種保護(hù)措施，且40歲以前行卵巢切除術(shù)更能明顯降低乳腺癌的發(fā)生率［7，8］。目前對(duì)絕經(jīng)后婦女雌激素總水平與乳腺癌的關(guān)系已取得一致認(rèn)同，絕經(jīng)后乳腺癌患者的雌激素含量明顯高于健康婦女［7］。(2)生育因素:初潮過早(＜12歲)，絕經(jīng)過遲(＞50歲)，未生育、哺乳或初產(chǎn)年齡＞40歲，流產(chǎn)次數(shù)多等，Barbara Camune、戴瓊、劉玉紅等［9～11］的研究均證實(shí)了上述因素對(duì)乳腺癌的危險(xiǎn)性。(3)家族遺傳因素及生活方式:既往有研究表明，家族聚集和遺傳性也是乳腺癌的特征之一。良性乳腺疾病史，如乳腺纖維瘤、乳腺乳頭狀瘤等，高脂肪、高熱量的飲食習(xí)慣，長期接觸工業(yè)毒物、物理輻射，均可能增加乳腺癌的易患率［7，10，11］。(4)基因研究:隨著高科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，對(duì)乳腺癌發(fā)病相關(guān)的一些基因研究相繼有學(xué)者報(bào)道。目前認(rèn)為，乳腺癌主要與 BRCA1、BRCA2基因，CCND1基因，Micro RNA，干擾素/維甲酸合并誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡基因－19(GRIM－19)等密切相關(guān)。BRCA1、BRCA2基因是抑癌基因，作為細(xì)胞周期的負(fù)調(diào)控因子，其突變會(huì)導(dǎo)致BRCA1、BRCA2蛋白缺失或功能改變，從而增加乳腺癌的發(fā)病率。主要出現(xiàn)在歐美國家的家族性或遺傳性乳腺癌中，國內(nèi)報(bào)道存在很大差異［12，13］。CCND1基因與雌激素、激素受體相互作用引起腫瘤細(xì)胞的生長，其作用方式及傳導(dǎo)途徑的機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。Micro RNA(又稱miRNA)具有雙向作用，有文獻(xiàn)證明，Micro RNA中miRNA miR－21能促使惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖，即癌基因作用;另一方面有抑癌基因作用，比如下調(diào)miRNA亞群能間接地抑制癌細(xì)胞的增殖［14～16］。GRIM －19基因參與 IFN/RA 誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡，是轉(zhuǎn)錄信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子與激活子－3(STAT－3)的負(fù)性調(diào)控因子。研究發(fā)現(xiàn)，GRIM－19的低表達(dá)和STAT－3的高表達(dá)能促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展［17］。其他如p53基因、survivin的突變、環(huán)氧合酶－2(COX－2)的基因，通過不同的途徑發(fā)揮各自的生物學(xué)作用，誘導(dǎo)癌細(xì)胞增生、浸潤、侵襲，與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展有明顯的相關(guān)性［18，19］。(5)其他:口服避孕藥、吸煙、飲酒因素，目前尚有較大爭議。長期的抑郁、焦慮、緊張、恐懼、壓抑等不良心理情緒導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂，誘發(fā)癌癥，是重要的危險(xiǎn)因素之一。這與中醫(yī)上長期情志不遂易導(dǎo)致乳腺癌發(fā)生的認(rèn)識(shí)是一致的。

二、疏肝健脾法的臨床應(yīng)用及現(xiàn)代藥理研究

1．調(diào)暢情志、疏肝為要:女子以肝為先天，以氣血為本，平素易于多愁善感，更何況是乳腺癌患者，即使病情已得到控制，亦無法擺脫疾病所造成的陰影，影響工作、生活質(zhì)量，導(dǎo)致肝氣更加郁滯不舒，木失條達(dá)，氣機(jī)不暢，影響疾病的好轉(zhuǎn)或?qū)е虏∏榈膼夯蛷?fù)發(fā)。中醫(yī)認(rèn)為，針對(duì)乳腺癌患者情志不調(diào)的病因，應(yīng)從肝論治，以疏肝理氣為首要治則［20］。

代表方為《景岳全書》的柴胡疏肝散［21］。方中以柴胡為君藥，疏肝解郁，行氣止痛;佐以芍藥柔肝養(yǎng)血以止痛，川芎活血行氣以止痛;還有枳殼、香附助柴胡理氣，炙甘草調(diào)和諸藥。程旭峰等［20］研究發(fā)現(xiàn)，此方能明顯改善患者癥狀，有較好的臨床療效。此外，孫桂芝常以丹梔逍遙散(丹皮、山梔、當(dāng)歸、白芍、柴胡、茯苓、白術(shù)、甘草、生姜、薄荷)化裁，疏肝健脾，扶正祛邪［22］。經(jīng)臨床實(shí)踐驗(yàn)證，亦有較明顯療效，能提高患者的生活質(zhì)量。

現(xiàn)代藥理學(xué)證明，柴胡皂苷類成分通過促進(jìn)DNA合成增加膠原蛋白總量和FN含量，抑制HC對(duì)ECM的合成，對(duì)肝細(xì)胞起保護(hù)作用;柴胡多糖使處于抑制狀態(tài)的免疫機(jī)制有所恢復(fù)，并提高體液免疫和細(xì)胞免疫功能［23］。芍藥能促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬功能和淋巴母細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，拮抗環(huán)磷酰胺對(duì)T淋巴細(xì)胞的抑制作用以恢復(fù)低下的細(xì)胞免疫功能。有文獻(xiàn)報(bào)道，芍藥具有抗乳腺癌細(xì)胞的作用。川芎之所以能活血止痛主要依賴于其所含的川芎嗪具有擴(kuò)血管作用，抑制血小板凝集，防止形成血栓，還能降低癌細(xì)胞表面物質(zhì)的活性，抑制其黏附能力，還能抑制癌細(xì)胞增殖。另一種成分阿魏酸在一定范圍內(nèi)，通過主要由ERα介導(dǎo)和上調(diào)pS2mRNA表達(dá)水平，發(fā)揮植物雌激素樣作用，對(duì)圍絕經(jīng)期乳腺癌患者的用藥有指導(dǎo)意義［24］。

2．顧護(hù)胃氣、健脾為本:脾胃為后天之本，氣血生化之源。脾胃運(yùn)化功能正常，水谷精微化生氣血，以助正氣抗邪于外。正所謂“正氣存內(nèi)，邪不可干”。乳腺癌患者常常素體脾胃虛弱或經(jīng)放化療、手術(shù)等已損傷脾胃之氣，表現(xiàn)為納少形瘦，神疲乏力，面色?白等一派氣血虧虛之象。因此，健脾和胃，祛濕化痰，為脾虛痰凝型患者的主要治則。

林毅教授多選用參苓白術(shù)散、香砂六君子湯等方劑來補(bǔ)益脾胃之氣，調(diào)理脾胃運(yùn)化功能［25，26］。盧雯平等［27］通過古方治乳腺癌用藥規(guī)律的統(tǒng)計(jì)，結(jié)果表明，古方喜用白術(shù)、茯苓、大棗、生姜、當(dāng)歸以健脾補(bǔ)血，尤其是當(dāng)歸，入肝脾經(jīng)，用藥頻次120次，居于眾藥首位。有研究證實(shí)，當(dāng)歸及其阿魏酸鈉有明顯抗血栓作用。楊長春等［28］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，此作用可能是通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞纖溶酶原激活物抑制劑－1(PAI－1)表達(dá)和活性而發(fā)揮的。除此之外，還能明顯促進(jìn)血紅蛋白及紅細(xì)胞的生成，即“生化氣血”之效。白術(shù)能明顯增加TH細(xì)胞和抗氧化作用，顯著提高IL－2水平，延長淋巴細(xì)胞壽命，以調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。茯苓中的主要成分為多糖和三萜類，具有抗炎、抗腫瘤作用，通過促進(jìn) IL－1β、IL－6、TNF－α的分泌和抑制TGF－β的分泌來增強(qiáng)免疫效應(yīng)?？梢姡糯t(yī)者早已認(rèn)識(shí)到脾胃功能的重要性，注重顧護(hù)脾胃。脾為后天之本，“有胃氣則生，無胃氣則死”，脾胃功能的健全與否常常與藥物是否吸收充分密切相關(guān)，故其會(huì)直接影響乳腺癌患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。

3．木郁土虛、肝脾同調(diào):肝在五行屬木，脾在五行屬土，根據(jù)五行相克理論，木為土之所不勝。在病理上就表現(xiàn)為肝木易于乘脾土。臨床上常表現(xiàn)為既有氣滯的癥狀，也有脾虛的病象:乳房、胸脅脹痛，痛無定處，疼痛常隨情緒喜怒而變化，伴口苦咽干、肢體倦怠、食欲不振、頭暈、胃脘痞悶、大便溏稀等。臨證以疏肝理氣、健脾益氣為根本，將疏肝、解郁藥和健脾、運(yùn)脾藥相互結(jié)合使用。

蘇忠通過疏肝健脾方(黃芪30g、太子參30g、白術(shù) 15g、柴胡 15g、元胡 24g、白芍 15g、蜂房 12g、莪術(shù)15g、雞內(nèi)金 24g、浙貝 24g、川楝子 6g、陳皮 9g)配合化療的臨床觀察試驗(yàn)，結(jié)果表明此方案能顯著提高患者機(jī)體免疫力，抑制腫瘤進(jìn)展，改善病人癥狀［25］?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，黃芪能改善缺血狀態(tài)，促進(jìn)血液循環(huán)，抑制氧化應(yīng)激，保護(hù)血管內(nèi)皮等，從而發(fā)揮促血管再生的作用，這與黃芪中總皂苷類物質(zhì)成分有關(guān)。其結(jié)果正好印證了中醫(yī)“補(bǔ)氣以生血”的理論。其多糖成分通過促進(jìn)IL－2、TNF等免疫因子的產(chǎn)生，增強(qiáng)淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的活性，起到抗癌作用。白術(shù)揮發(fā)油一方面能抑制癌細(xì)胞的增殖和侵襲，另一方面提高IL－2的水平，延長免疫細(xì)胞的壽命，增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞的表達(dá)，升高白細(xì)胞數(shù)量，有效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。太子參多糖及總皂苷、柴胡多糖、白芍等能不同程度的提高人體免疫力，包括體液免疫和細(xì)胞免疫的發(fā)揮;蜂房多糖、莪術(shù)酮、莪術(shù)醇、β－欖香烯、川楝素、浙貝等有抑制或破壞癌細(xì)胞，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡的作用。

現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)利用高科技手段，提取中藥成分進(jìn)行研究，客觀、科學(xué)地解釋了中藥對(duì)機(jī)體發(fā)揮功效的機(jī)制。在某種程度上，對(duì)單味藥的某些成分的研究有十分重要的意義，但是中藥通過藥性配伍后的功效并不簡單，中藥的成分提取也不是很完全，只是一部分，尚待進(jìn)一步研究發(fā)展。此法在中醫(yī)上稱為“抑木扶土法”。臨床上應(yīng)該視患者的具體病情對(duì)抑木法和扶土法有所側(cè)重。若木旺乘土，應(yīng)以抑木為主，扶土為輔;若土虛木乘，則反之。

三、名老中醫(yī)治療乳腺癌的專方及經(jīng)驗(yàn)

李佩文教授對(duì)乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者采用疏肝散結(jié)、養(yǎng)血調(diào)肝的治法，研制出痛塊消口服液(玫瑰花、香附、白芍、川芎、黨參、茯苓、菊花、白花蛇舌草、甘草)，收到良好的療效。錢伯文提出治乳癌疏肝為要，健脾為輔，將疏肝解郁，健脾益氣的治則貫穿于疾病的整個(gè)發(fā)展過程中。多用柴胡、橘皮葉、黨參、黃芪、當(dāng)歸、白芍、香附、夏枯草、茯苓、生熟薏苡仁、女貞子、佛手片、天龍，同時(shí)酌情加用成藥逍遙散、歸脾丸等治療肝氣郁結(jié)，脾失健運(yùn)的乳腺癌患者，臨床證實(shí)患者服湯藥1年后，乳房腫塊縮小，病情穩(wěn)定。張曉琳教授以疏肝理氣解郁、健脾益氣養(yǎng)陰為治療原則，臨證常選用柴胡、香附、延胡索、郁金、木香等入肝經(jīng)理氣之品，調(diào)暢氣機(jī);黃芪、黨參、焦三仙、茯苓、焦白術(shù)等入脾經(jīng)之藥，健脾益氣，以助正抗邪。唐漢鈞教授通過多年臨床經(jīng)驗(yàn)，治療乳腺癌注重顧護(hù)中焦脾胃，補(bǔ)益氣血，治病求本，從脾胃肝入手。

四、結(jié) 語

乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展常常與患者的心理情志因素密不可分，長期的工作生活壓力過大，性格內(nèi)向過于壓抑，郁悶不舒，或者一旦得知自己病情，表現(xiàn)為恐懼、憂郁、焦慮等，會(huì)加劇疾病程度，預(yù)后不佳。這些不良情緒因素致使人體臟腑氣血陰陽失衡，主要是肝氣郁滯，木郁乘土，脾胃虛弱，正氣不足，日久氣滯、血瘀、痰凝郁積于乳部，乃生乳癌。早期及急性乳腺癌患者，常常首選手術(shù)根除術(shù)，而對(duì)于中晚期、不適合手術(shù)的患者，在經(jīng)過放療、化療的治療后，人體正氣損傷非常嚴(yán)重。若及早進(jìn)行中醫(yī)介入，疏肝調(diào)理情志，健脾生化氣血，扶助正氣以抗邪，在西醫(yī)治療有效殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，能減少不良反應(yīng)，全面改善患者的全身狀態(tài)，提高免疫力，有利于患者的生存質(zhì)量。因此，筆者認(rèn)為，中西醫(yī)結(jié)合治療，即在術(shù)后或放、化療的同時(shí)配合以疏肝理氣、健脾和胃為主的治則，揚(yáng)長避短，互補(bǔ)優(yōu)勢，對(duì)乳腺癌患者，尤其是晚期患者，在一定程度上能提高其生存率，對(duì)疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后方面具有十分重要的臨床意義。

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