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    疏肝健脾法治療乳腺癌的機(jī)制及臨床應(yīng)用

    2012-12-09 13:05:48陳央娣張喜平賈鵬輝
    醫(yī)學(xué)研究雜志 2012年2期
    關(guān)鍵詞:乳腺癌

    陳央娣 張喜平 賈鵬輝

    乳腺癌是全球嚴(yán)重危害女性健康的常見惡性腫瘤之一,已成為城市女性的“第一殺手”[1]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,我國(guó)乳腺癌的發(fā)病問題已日趨嚴(yán)重,近20年中乳腺癌發(fā)病率已上升了3倍,并且呈明顯年輕化發(fā)展趨勢(shì)[2]。目前,乳腺癌的治療多采用以手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療為主的綜合治療,但其療效并不是很理想。而中醫(yī)在辨證施治的指導(dǎo)思想下,根據(jù)乳腺癌肝郁氣滯、橫逆犯脾的基本病機(jī),確立以疏肝健脾為治療方法,發(fā)揮中醫(yī)緩者“治本”的優(yōu)勢(shì),再結(jié)合西醫(yī)急者“治標(biāo)”的特色,通過中西醫(yī)結(jié)合治療,在改善患者生活質(zhì)量方面具有明顯的優(yōu)勢(shì),能減少不良反應(yīng),延長(zhǎng)生存期,值得臨床推廣應(yīng)用[3,4]。

    一、病因病機(jī)

    1.中醫(yī)對(duì)乳腺癌的認(rèn)識(shí):乳腺癌,中醫(yī)稱之為“石癰”、“乳巖”、“乳栗”等,在中醫(yī)多部古代文獻(xiàn)中均有記載。宋·陳自明在其所著《婦人良方》云:“若初起小核,或如鱉棋子,不赤不紅,積之歲月漸大,巉巖崩破,如熟榴或內(nèi)潰深洞滴瀝,此屬肝脾郁怒,氣血虧損,名曰乳巖”??梢娗橹緝?nèi)傷導(dǎo)致機(jī)體氣機(jī)逆亂,是乳巖形成的重要病因,損傷的臟腑主要為肝、脾兩臟。元·朱震亨根據(jù)前人經(jīng)驗(yàn),在《格致余論》中提出“乳房,陽明所經(jīng);乳頭,厥陰所屬”的著名論斷,即乳房屬足陰明胃經(jīng),乳頭屬足厥陰肝經(jīng),而脾胃互為表里。郁怒傷肝,疏泄失職,氣滯日久而化火;憂思傷脾,健運(yùn)失司,濕濁內(nèi)生成痰飲,氣、血、痰三者互結(jié),阻滯經(jīng)絡(luò),氣血不暢,以致氣滯、血瘀、痰凝內(nèi)蘊(yùn),結(jié)滯于乳絡(luò),漸成腫塊,而致乳腺癌發(fā)?。?,6]。

    2.現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)乳腺癌的認(rèn)識(shí):乳腺癌的發(fā)病是多因素綜合作用的結(jié)果。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)其危險(xiǎn)因素開展了不少研究,一致認(rèn)為雌激素過高,尤其是雌酮和雌二醇對(duì)乳腺癌的發(fā)病有直接關(guān)系。其他如月經(jīng)、生育、哺乳狀況,家族遺傳因素,乳房良性疾病史等危險(xiǎn)因素正處于探索階段。(1)雌激素水平:有研究報(bào)道稱,內(nèi)源性雌激素水平與絕經(jīng)前婦女乳腺癌的發(fā)生呈正相關(guān)性,切除雙側(cè)卵巢對(duì)其是一種保護(hù)措施,且40歲以前行卵巢切除術(shù)更能明顯降低乳腺癌的發(fā)生率[7,8]。目前對(duì)絕經(jīng)后婦女雌激素總水平與乳腺癌的關(guān)系已取得一致認(rèn)同,絕經(jīng)后乳腺癌患者的雌激素含量明顯高于健康婦女[7]。(2)生育因素:初潮過早(<12歲),絕經(jīng)過遲(>50歲),未生育、哺乳或初產(chǎn)年齡>40歲,流產(chǎn)次數(shù)多等,Barbara Camune、戴瓊、劉玉紅等[9~11]的研究均證實(shí)了上述因素對(duì)乳腺癌的危險(xiǎn)性。(3)家族遺傳因素及生活方式:既往有研究表明,家族聚集和遺傳性也是乳腺癌的特征之一。良性乳腺疾病史,如乳腺纖維瘤、乳腺乳頭狀瘤等,高脂肪、高熱量的飲食習(xí)慣,長(zhǎng)期接觸工業(yè)毒物、物理輻射,均可能增加乳腺癌的易患率[7,10,11]。(4)基因研究:隨著高科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,對(duì)乳腺癌發(fā)病相關(guān)的一些基因研究相繼有學(xué)者報(bào)道。目前認(rèn)為,乳腺癌主要與 BRCA1、BRCA2基因,CCND1基因,Micro RNA,干擾素/維甲酸合并誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡基因-19(GRIM-19)等密切相關(guān)。BRCA1、BRCA2基因是抑癌基因,作為細(xì)胞周期的負(fù)調(diào)控因子,其突變會(huì)導(dǎo)致BRCA1、BRCA2蛋白缺失或功能改變,從而增加乳腺癌的發(fā)病率。主要出現(xiàn)在歐美國(guó)家的家族性或遺傳性乳腺癌中,國(guó)內(nèi)報(bào)道存在很大差異[12,13]。CCND1基因與雌激素、激素受體相互作用引起腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng),其作用方式及傳導(dǎo)途徑的機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。Micro RNA(又稱miRNA)具有雙向作用,有文獻(xiàn)證明,Micro RNA中miRNA miR-21能促使惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖,即癌基因作用;另一方面有抑癌基因作用,比如下調(diào)miRNA亞群能間接地抑制癌細(xì)胞的增殖[14~16]。GRIM -19基因參與 IFN/RA 誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡,是轉(zhuǎn)錄信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子與激活子-3(STAT-3)的負(fù)性調(diào)控因子。研究發(fā)現(xiàn),GRIM-19的低表達(dá)和STAT-3的高表達(dá)能促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展[17]。其他如p53基因、survivin的突變、環(huán)氧合酶-2(COX-2)的基因,通過不同的途徑發(fā)揮各自的生物學(xué)作用,誘導(dǎo)癌細(xì)胞增生、浸潤(rùn)、侵襲,與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展有明顯的相關(guān)性[18,19]。(5)其他:口服避孕藥、吸煙、飲酒因素,目前尚有較大爭(zhēng)議。長(zhǎng)期的抑郁、焦慮、緊張、恐懼、壓抑等不良心理情緒導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂,誘發(fā)癌癥,是重要的危險(xiǎn)因素之一。這與中醫(yī)上長(zhǎng)期情志不遂易導(dǎo)致乳腺癌發(fā)生的認(rèn)識(shí)是一致的。

    二、疏肝健脾法的臨床應(yīng)用及現(xiàn)代藥理研究

    1.調(diào)暢情志、疏肝為要:女子以肝為先天,以氣血為本,平素易于多愁善感,更何況是乳腺癌患者,即使病情已得到控制,亦無法擺脫疾病所造成的陰影,影響工作、生活質(zhì)量,導(dǎo)致肝氣更加郁滯不舒,木失條達(dá),氣機(jī)不暢,影響疾病的好轉(zhuǎn)或?qū)е虏∏榈膼夯蛷?fù)發(fā)。中醫(yī)認(rèn)為,針對(duì)乳腺癌患者情志不調(diào)的病因,應(yīng)從肝論治,以疏肝理氣為首要治則[20]。

    代表方為《景岳全書》的柴胡疏肝散[21]。方中以柴胡為君藥,疏肝解郁,行氣止痛;佐以芍藥柔肝養(yǎng)血以止痛,川芎活血行氣以止痛;還有枳殼、香附助柴胡理氣,炙甘草調(diào)和諸藥。程旭峰等[20]研究發(fā)現(xiàn),此方能明顯改善患者癥狀,有較好的臨床療效。此外,孫桂芝常以丹梔逍遙散(丹皮、山梔、當(dāng)歸、白芍、柴胡、茯苓、白術(shù)、甘草、生姜、薄荷)化裁,疏肝健脾,扶正祛邪[22]。經(jīng)臨床實(shí)踐驗(yàn)證,亦有較明顯療效,能提高患者的生活質(zhì)量。

    現(xiàn)代藥理學(xué)證明,柴胡皂苷類成分通過促進(jìn)DNA合成增加膠原蛋白總量和FN含量,抑制HC對(duì)ECM的合成,對(duì)肝細(xì)胞起保護(hù)作用;柴胡多糖使處于抑制狀態(tài)的免疫機(jī)制有所恢復(fù),并提高體液免疫和細(xì)胞免疫功能[23]。芍藥能促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬功能和淋巴母細(xì)胞的轉(zhuǎn)化,拮抗環(huán)磷酰胺對(duì)T淋巴細(xì)胞的抑制作用以恢復(fù)低下的細(xì)胞免疫功能。有文獻(xiàn)報(bào)道,芍藥具有抗乳腺癌細(xì)胞的作用。川芎之所以能活血止痛主要依賴于其所含的川芎嗪具有擴(kuò)血管作用,抑制血小板凝集,防止形成血栓,還能降低癌細(xì)胞表面物質(zhì)的活性,抑制其黏附能力,還能抑制癌細(xì)胞增殖。另一種成分阿魏酸在一定范圍內(nèi),通過主要由ERα介導(dǎo)和上調(diào)pS2mRNA表達(dá)水平,發(fā)揮植物雌激素樣作用,對(duì)圍絕經(jīng)期乳腺癌患者的用藥有指導(dǎo)意義[24]。

    2.顧護(hù)胃氣、健脾為本:脾胃為后天之本,氣血生化之源。脾胃運(yùn)化功能正常,水谷精微化生氣血,以助正氣抗邪于外。正所謂“正氣存內(nèi),邪不可干”。乳腺癌患者常常素體脾胃虛弱或經(jīng)放化療、手術(shù)等已損傷脾胃之氣,表現(xiàn)為納少形瘦,神疲乏力,面色?白等一派氣血虧虛之象。因此,健脾和胃,祛濕化痰,為脾虛痰凝型患者的主要治則。

    林毅教授多選用參苓白術(shù)散、香砂六君子湯等方劑來補(bǔ)益脾胃之氣,調(diào)理脾胃運(yùn)化功能[25,26]。盧雯平等[27]通過古方治乳腺癌用藥規(guī)律的統(tǒng)計(jì),結(jié)果表明,古方喜用白術(shù)、茯苓、大棗、生姜、當(dāng)歸以健脾補(bǔ)血,尤其是當(dāng)歸,入肝脾經(jīng),用藥頻次120次,居于眾藥首位。有研究證實(shí),當(dāng)歸及其阿魏酸鈉有明顯抗血栓作用。楊長(zhǎng)春等[28]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),此作用可能是通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)表達(dá)和活性而發(fā)揮的。除此之外,還能明顯促進(jìn)血紅蛋白及紅細(xì)胞的生成,即“生化氣血”之效。白術(shù)能明顯增加TH細(xì)胞和抗氧化作用,顯著提高IL-2水平,延長(zhǎng)淋巴細(xì)胞壽命,以調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。茯苓中的主要成分為多糖和三萜類,具有抗炎、抗腫瘤作用,通過促進(jìn) IL-1β、IL-6、TNF-α的分泌和抑制TGF-β的分泌來增強(qiáng)免疫效應(yīng)??梢姡糯t(yī)者早已認(rèn)識(shí)到脾胃功能的重要性,注重顧護(hù)脾胃。脾為后天之本,“有胃氣則生,無胃氣則死”,脾胃功能的健全與否常常與藥物是否吸收充分密切相關(guān),故其會(huì)直接影響乳腺癌患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。

    3.木郁土虛、肝脾同調(diào):肝在五行屬木,脾在五行屬土,根據(jù)五行相克理論,木為土之所不勝。在病理上就表現(xiàn)為肝木易于乘脾土。臨床上常表現(xiàn)為既有氣滯的癥狀,也有脾虛的病象:乳房、胸脅脹痛,痛無定處,疼痛常隨情緒喜怒而變化,伴口苦咽干、肢體倦怠、食欲不振、頭暈、胃脘痞悶、大便溏稀等。臨證以疏肝理氣、健脾益氣為根本,將疏肝、解郁藥和健脾、運(yùn)脾藥相互結(jié)合使用。

    蘇忠通過疏肝健脾方(黃芪30g、太子參30g、白術(shù) 15g、柴胡 15g、元胡 24g、白芍 15g、蜂房 12g、莪術(shù)15g、雞內(nèi)金 24g、浙貝 24g、川楝子 6g、陳皮 9g)配合化療的臨床觀察試驗(yàn),結(jié)果表明此方案能顯著提高患者機(jī)體免疫力,抑制腫瘤進(jìn)展,改善病人癥狀[25]?,F(xiàn)代藥理研究證實(shí),黃芪能改善缺血狀態(tài),促進(jìn)血液循環(huán),抑制氧化應(yīng)激,保護(hù)血管內(nèi)皮等,從而發(fā)揮促血管再生的作用,這與黃芪中總皂苷類物質(zhì)成分有關(guān)。其結(jié)果正好印證了中醫(yī)“補(bǔ)氣以生血”的理論。其多糖成分通過促進(jìn)IL-2、TNF等免疫因子的產(chǎn)生,增強(qiáng)淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的活性,起到抗癌作用。白術(shù)揮發(fā)油一方面能抑制癌細(xì)胞的增殖和侵襲,另一方面提高IL-2的水平,延長(zhǎng)免疫細(xì)胞的壽命,增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞的表達(dá),升高白細(xì)胞數(shù)量,有效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。太子參多糖及總皂苷、柴胡多糖、白芍等能不同程度的提高人體免疫力,包括體液免疫和細(xì)胞免疫的發(fā)揮;蜂房多糖、莪術(shù)酮、莪術(shù)醇、β-欖香烯、川楝素、浙貝等有抑制或破壞癌細(xì)胞,促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡的作用。

    現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)利用高科技手段,提取中藥成分進(jìn)行研究,客觀、科學(xué)地解釋了中藥對(duì)機(jī)體發(fā)揮功效的機(jī)制。在某種程度上,對(duì)單味藥的某些成分的研究有十分重要的意義,但是中藥通過藥性配伍后的功效并不簡(jiǎn)單,中藥的成分提取也不是很完全,只是一部分,尚待進(jìn)一步研究發(fā)展。此法在中醫(yī)上稱為“抑木扶土法”。臨床上應(yīng)該視患者的具體病情對(duì)抑木法和扶土法有所側(cè)重。若木旺乘土,應(yīng)以抑木為主,扶土為輔;若土虛木乘,則反之。

    三、名老中醫(yī)治療乳腺癌的專方及經(jīng)驗(yàn)

    李佩文教授對(duì)乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者采用疏肝散結(jié)、養(yǎng)血調(diào)肝的治法,研制出痛塊消口服液(玫瑰花、香附、白芍、川芎、黨參、茯苓、菊花、白花蛇舌草、甘草),收到良好的療效。錢伯文提出治乳癌疏肝為要,健脾為輔,將疏肝解郁,健脾益氣的治則貫穿于疾病的整個(gè)發(fā)展過程中。多用柴胡、橘皮葉、黨參、黃芪、當(dāng)歸、白芍、香附、夏枯草、茯苓、生熟薏苡仁、女貞子、佛手片、天龍,同時(shí)酌情加用成藥逍遙散、歸脾丸等治療肝氣郁結(jié),脾失健運(yùn)的乳腺癌患者,臨床證實(shí)患者服湯藥1年后,乳房腫塊縮小,病情穩(wěn)定。張曉琳教授以疏肝理氣解郁、健脾益氣養(yǎng)陰為治療原則,臨證常選用柴胡、香附、延胡索、郁金、木香等入肝經(jīng)理氣之品,調(diào)暢氣機(jī);黃芪、黨參、焦三仙、茯苓、焦白術(shù)等入脾經(jīng)之藥,健脾益氣,以助正抗邪。唐漢鈞教授通過多年臨床經(jīng)驗(yàn),治療乳腺癌注重顧護(hù)中焦脾胃,補(bǔ)益氣血,治病求本,從脾胃肝入手。

    四、結(jié) 語

    乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展常常與患者的心理情志因素密不可分,長(zhǎng)期的工作生活壓力過大,性格內(nèi)向過于壓抑,郁悶不舒,或者一旦得知自己病情,表現(xiàn)為恐懼、憂郁、焦慮等,會(huì)加劇疾病程度,預(yù)后不佳。這些不良情緒因素致使人體臟腑氣血陰陽失衡,主要是肝氣郁滯,木郁乘土,脾胃虛弱,正氣不足,日久氣滯、血瘀、痰凝郁積于乳部,乃生乳癌。早期及急性乳腺癌患者,常常首選手術(shù)根除術(shù),而對(duì)于中晚期、不適合手術(shù)的患者,在經(jīng)過放療、化療的治療后,人體正氣損傷非常嚴(yán)重。若及早進(jìn)行中醫(yī)介入,疏肝調(diào)理情志,健脾生化氣血,扶助正氣以抗邪,在西醫(yī)治療有效殺死癌細(xì)胞的同時(shí),能減少不良反應(yīng),全面改善患者的全身狀態(tài),提高免疫力,有利于患者的生存質(zhì)量。因此,筆者認(rèn)為,中西醫(yī)結(jié)合治療,即在術(shù)后或放、化療的同時(shí)配合以疏肝理氣、健脾和胃為主的治則,揚(yáng)長(zhǎng)避短,互補(bǔ)優(yōu)勢(shì),對(duì)乳腺癌患者,尤其是晚期患者,在一定程度上能提高其生存率,對(duì)疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后方面具有十分重要的臨床意義。

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