炎癥標志物與急性冠脈綜合征

彭杰成 嚴衛(wèi)國

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)主要包括不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina，UA)、非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)及ST段抬高心肌梗死(STEMI)，共同病理基礎(chǔ)主要是在冠狀動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上斑塊破裂、繼發(fā)血栓形成，導致管腔狹窄甚至閉塞，從而引起急性冠脈事件的發(fā)生。炎癥因子參與動脈粥樣硬化的形成與發(fā)展，而且局部炎癥在不穩(wěn)定型斑塊的形成及穩(wěn)定型斑塊向不穩(wěn)定型斑塊轉(zhuǎn)變中起重要作用［1］。近年來研究者開展許多包括超敏－C反應蛋白(high sensitivity C－reactive protein，hs－CRP)、單核細胞趨化蛋白(monocyte chemoattractant protein－1，MCP－1)等在內(nèi)的炎癥因子的基礎(chǔ)與臨床研究，提示檢測反映炎癥反應的血液生化標志物對評價冠脈斑塊的穩(wěn)定性及預測心血管事件具有重要價值，針對炎癥因子的靶點治療可能改善ACS的臨床預后。然而ACS的發(fā)病機制非常復雜，涉及炎癥細胞、炎癥因子以及基因調(diào)控等多個環(huán)節(jié)及相互作用，本文對炎癥生化標志物的研究現(xiàn)狀做一綜述。

一、炎癥反應與斑塊的穩(wěn)定性

炎癥反應貫穿動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)和ACS的全過程，內(nèi)皮受損及功能不良是AS的始動因素。血管細胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule－1，VCAM－1)和細胞間黏附分子－1(intercellular adhesion molecule－1，ICAM －1)及 MCP－1表達增加，促使白細胞黏附血管內(nèi)皮、單核細胞趨化遷移到血管內(nèi)膜下成為活化的巨噬細胞。病理研究證實巨噬細胞和淋巴細胞是破裂斑塊的肩區(qū)中主要細胞成分。一方面活化的巨噬細胞可以吞噬脂質(zhì)導致血管壁動脈硬化發(fā)生與進展。另一方面活化的巨噬細胞和淋巴細胞釋放多種炎癥因子如白介素(IL－1、IL－6、IL－8)、MCP－1、腫瘤壞死因子 －α(TNF－α)、干擾素 －γ(INF－γ)、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)等。其中 IL－6是炎癥的核心調(diào)節(jié)因子［2］，干擾素－γ抑制平滑肌細胞的膠原分泌，使纖維帽的膠原修復障礙，MMPs降解斑塊的細胞外基質(zhì)，削弱纖維帽厚度，使斑塊易于破裂。細胞因子還可促進血管內(nèi)皮細胞、巨噬細胞、平滑肌細胞表達MCP－1增加，使內(nèi)皮下更多的巨噬細胞浸潤;MCP－1可激活單核－吞噬細胞，誘導其產(chǎn)生IL－1、IL－6 與促進黏附分子的表達［3］。各種因子間相互作用，使炎癥反應放大，使斑塊趨于不穩(wěn)定甚至破裂。李靜等［4］應用免疫組化方法來檢測巨噬細胞、MCP－1在尸檢標本冠脈斑塊中表達，發(fā)現(xiàn)冠脈狹窄程度嚴重的病變中膜巨噬細胞浸潤明顯，MCP－1在粥樣斑塊的泡沫細胞處陽性表達，說明MCP－1的過度表達參與調(diào)節(jié)冠脈的炎癥反應及巨噬細胞浸潤。

不穩(wěn)定斑塊的特征:①薄的纖維帽(＜65μm);②大的脂核;③巨噬細胞浸潤明顯［5］。研究表明，ACS多發(fā)生于冠脈輕中度狹窄人群，Ambroase等［6］在急性心肌梗死(AMI)前近期冠脈造影顯示，65%患者冠脈內(nèi)徑狹窄＜50%，85%患者冠脈內(nèi)徑＜70%。因此，Davies MJ認為，斑塊的破裂主要在于有無炎癥反應及斑塊的組成而不在其大?。?］。這說明冠脈病變的狹窄程度并不能真實的反映病變的炎癥狀況與斑塊的易損狀態(tài)，相反ACS患者的冠脈病變多為輕中度狹窄，炎癥反應才是斑塊穩(wěn)定性的決定因素。

二、炎癥標志物及其在臨床上的應用

目前血管內(nèi)超聲(IVUS)、冠狀動脈內(nèi)血管鏡、光學相干斷層掃描(OCT)等方法有助于診斷易損斑塊，但由于價格昂貴及技術(shù)等原因臨床上難以廣泛推廣應用，因此檢測反映冠脈斑塊穩(wěn)定性的血液生化標志物具有較高的臨床實用價值。大量臨床研究顯示炎癥血液生化標志物對ACS預后評價具有重要意義。

1．hs－CRP:在眾多炎癥因子中，C反應蛋白(c－reactive protein，CRP)一直備受關(guān)注，被認為是最敏感的炎癥標志物之一。CRP是機體在炎癥或損傷過程中，由巨噬細胞釋放白介素－6并刺激肝臟迅速合成的一種急性時相蛋白，它能敏感地反映機體炎癥反應。近年來采用膠乳增強免疫比濁、ELISA法等靈敏度較高的方法測定hs－CRP。正常情況下以微量形式存在于血清中，當機體有急性炎癥、創(chuàng)傷、梗死時，6～8h內(nèi)迅速升高，24～48h 達高峰［8］。

基礎(chǔ)研究已經(jīng)表明CRP直接參與血管內(nèi)皮細胞的損傷過程。CRP與脂蛋白結(jié)合通過經(jīng)典途徑激活補體系統(tǒng)，產(chǎn)生大量終末攻擊產(chǎn)物和終末蛋白C5b－9，造成血管內(nèi)皮細胞壞死，血管內(nèi)膜受損［9］。CRP刺激內(nèi)皮細胞分泌和表達黏附分子、MCP－1、內(nèi)皮素－1(ET－1)及IL－6，使更多單核細胞進入血管內(nèi)皮下成為巨噬細胞并吞噬低密度脂蛋白而形成泡沫細胞，使脂核面積增加，斑塊趨于不穩(wěn)定［10］。CRP增強核轉(zhuǎn)錄因子－κB(N－κB)活性，促進大量前炎癥因子轉(zhuǎn)錄［11］。以上基礎(chǔ)研究表明，CRP不僅是機體炎癥標志物，還斑塊的發(fā)生及進展中起重要作用?？稻S強等通過IVUS研究發(fā)現(xiàn)ACS易損斑塊組血漿hs－CRP 水平明顯高于非易損斑塊組［12］。Hong 等［13］對143例ACS患者應用IVUS研究發(fā)現(xiàn)65例患者存在多發(fā)性易損斑塊(40%)，26例患者存在非多發(fā)性破裂斑塊(18%);前者血漿hs－CRP水平高于后者，提示hs－CRP可作為多發(fā)性易損斑塊的獨立預測因子。這些研究表明hs－CRP水平與冠脈斑塊的穩(wěn)定性密切相關(guān)，是評價易損斑塊的可靠指標。

林肇得等［14］研究發(fā)現(xiàn)UA患者Braunwald分級之間hs－CRP水平差異有統(tǒng)計學意義，hs－CRP可作為ACS預后評價和危險分層預測因子。TIMI－11A實驗結(jié)果顯示UA及非Q波心肌梗死患者基線CRP升高與14天病死率密切相關(guān)。A to Z實驗研究表明ACS患者30天持續(xù)升高的hs－CRP與未來2年內(nèi)病死率增加具有獨立的相關(guān)性。以上研究表明hs－CRP對ACS的近期及遠期再發(fā)心血管事件尤其是對死亡的預測具有重要意義。Yun等評價ACS患者接受經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)后血漿hs－CRP水平變化及基線hs－CRP水平對遠期預后的價值，結(jié)果顯示介入治療后hs－CRP＞3mg/L與2年內(nèi)主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)獨立相關(guān)，基線hs－CRP水平可以作為危險分層的有價值指標。

2．單核細胞趨化蛋白－1(MCP－1):MCP－1屬于趨化細胞因子家族中的β(C－C亞家族)成員，成熟的MCP－1是含76個氨基酸的堿性蛋白，氧化低密度脂蛋白(ox－LDL)等誘導血管內(nèi)皮細胞、巨噬細胞等表達MCP－1增加，對單核細胞定向趨化作用。Ni等將MCP－1基因突變體注入aopE基因缺陷小鼠股動脈周圍的骨骼肌組織中，阻滯正常MCP－1與其受體CCR2結(jié)合，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MCP－1突變體不僅可以明顯抑制單核－吞噬細胞向血管內(nèi)膜遷移，還可以穩(wěn)定斑塊。Werle等研究進一步證實MCP－1與CCR2結(jié)合，激活絲裂素活化激酶(MAPK)級聯(lián)反應，繼而介導多種轉(zhuǎn)錄因子、炎性細胞因子、基質(zhì)金屬蛋白酶等活化，導致斑塊不穩(wěn)定，造成急性心血管事件的發(fā)生。這些基礎(chǔ)研究說明MCP－1在炎癥反應的發(fā)生及斑塊進展中起著基礎(chǔ)性甚至關(guān)鍵性作用。因此，有學者認為MCP－1可以作為反映ACS患者炎癥細胞活化狀態(tài)及冠脈斑塊易損程度的新的可靠炎癥標志物［15］。梁瀛等研究顯示，STEMI患者在急診PCI術(shù)后24h內(nèi)，MCP－1等致炎因子水平較術(shù)前顯著升高，IL－10水平則較術(shù)前顯著降低，提示心肌缺血/再灌注后的24h內(nèi)機體炎癥狀態(tài)被激活，炎癥因子風暴產(chǎn)生，而抗炎狀態(tài)則被抑制。

Arefieva TI等研究顯示ACS組血漿MCP－1水平顯著高于穩(wěn)定型心絞痛(stable angina pectoris，SAP)組和對照組，AMI組略高于UA組，而SAP組顯著高于對照組，提示高MCP－1水平與冠狀動脈斑塊的穩(wěn)定性存在一定的相關(guān)性。de Lemos等研究發(fā)現(xiàn)，ACS患者基線MCP－1＞238mg/ml 4個月隨訪期間其病死率與復合終點事件明顯增高，在隨訪4個月時MCP－1＞238mg/ml與其后3．5年內(nèi)病死率獨立相關(guān)。OPUS－TIMI16研究在調(diào)整基線變量(心動圖變化、肌鈣蛋白I、CRP)后，基線血漿MCP－1水平＞196pg/ml(75%位數(shù))與10個月隨訪期間病死率及心肌梗死獨立相關(guān)。Kervinen等研究對ACS患者入院即刻檢測血漿MCP－1水平，顯示血漿MCP－1中位數(shù)水平＞144pg/ml是預測13個月內(nèi)冠脈事件的良好指標，死亡病例組有最高的MCP－1中位數(shù)水平(355±220pg/ml);而且7天內(nèi)冠脈事件組與7天后冠脈事件組相比有更高的MCP－1水平。

以上研究表明，MCP－1對ACS遠期預后的評價具有重要價值，由于目前有關(guān)MCP－1對ACS近期預后研究較少，MCP－1預測ACS近期預后的價值尚不明確，有待于進一步研究闡明。我們的前期試驗結(jié)果顯示UA患者按照Braunwald分級標準的ⅢB組基線血漿MCP－1水平明顯高于ⅡB組和ⅠB組，ⅢB組主要不良心血管事件(MACE)發(fā)生率明顯高于ⅡB組與ⅠB組;并且通過Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)MCP－1是UA患者30天內(nèi)MACE的獨立預測因素，提示升高的基線血漿MCP－1水平可以作為預測近期不良預后的生化標志物。近年來，部分研究者認為，MCP－1具有潛在治療靶點的評價優(yōu)勢。Kervinen等研究表明，MCP－1可作為ACS患者潛在的治療靶點，用于治療療效的監(jiān)測與評價。我們后期研究將進一步驗證抗炎治療對ACS患者血漿MCP－1水平的影響。

3．細胞因子:研究已經(jīng)表明，活化的炎癥細胞可以產(chǎn)生多種細胞因子如 TNF－α、IL－6、IL－1、IL－18、IFN－γ等，介導炎癥反應的級聯(lián)過程，其中對IL－6研究最多。

活化巨噬細胞和T淋巴細胞分泌IL－6，其主要生物學作用有誘導肝臟產(chǎn)生急性期反應蛋白如CRP和纖維蛋白原;刺激巨噬細胞產(chǎn)生組織因子和MMPs;促進黏附分子表達和平滑肌細胞的增殖等。Tan等研究檢測住院期間STEMI患者IL－6水平明顯高于非冠心病患者，多重回歸分析提示IL－6水平與STEMI的發(fā)生具有獨立相關(guān)性，并且是未來2年心血管病死率的獨立預測指標。

4．基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs):基質(zhì)金屬蛋白酶主要來源于巨噬細胞和T淋巴細胞的一組鋅依賴性內(nèi)肽酶，在易損斑塊區(qū)域MMPs表達增加。MMPs降解斑塊的纖維冒即膠原纖維和彈性蛋白，削弱纖維冒的厚度，從而導致穩(wěn)定斑塊向不穩(wěn)定轉(zhuǎn)變甚至糜爛、破裂，其中MMP－9在斑塊中含量較多，活性較強?；|(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases，TIMPs)是正常體內(nèi)存在的MMPs天然特異性抑制劑，在抑制MMPs活性中的作用最重要。

Fukuda等研究發(fā)現(xiàn)AMI和UA患者血液中高水平的MMP－9與犯罪血管斑塊破裂有關(guān)，提示MMP－9是斑塊破裂的獨立性預測指標。Cheng等亦證實正常組與SAP組血清MMP－9/TIMP－1低于ACS組，多元回歸分析顯示MMP－9/TIMP－1是ACS斑塊穩(wěn)定性和冠脈病變嚴重程度的獨立的預測指標。由于MMPs與斑塊的穩(wěn)定性直接相關(guān)，因而其可以作為反應斑塊易損性的可靠炎癥標志物，對ACS預后評價具有重要價值。

5．淀粉樣蛋白 A(serum amyloid A，SAA):SAA是一種低分子的載脂蛋白，主要與高密度脂蛋白結(jié)合。SAA刺激巨噬細胞基質(zhì)金屬蛋白酶和平滑肌細胞內(nèi)膠原酶的分泌，降解膠原酶、細胞外基質(zhì)及基質(zhì)蛋白，使纖維帽變薄。

Kosuqe等評價SAA與hs－CRP在非ST段抬高ACS患者預后的價值的研究中發(fā)現(xiàn)，不管hs－CRP水平高低，SAA與NSTE－ACS患者未來30天聯(lián)合終點事件包括死亡、再發(fā)心肌梗死、靶血管血運重建發(fā)生率相關(guān)，升高的SAA是比CRP更好的預測臨床結(jié)局的指標。Toshiro等研究發(fā)現(xiàn)AMI患者在發(fā)病24h后支架置入術(shù)后血清hs－CRP、SAA水平較對照組顯著升高，提示炎癥與亞急性血栓(subacute thrombosis，SAT)發(fā)生相關(guān)，且SAA可作為SAT的獨立預測指標。以上研究提示SAA對于易損斑塊的評價及對ACS患者臨床預后的判斷可能是比hs－CRP更好的指標，而且對支架置入術(shù)后SAT發(fā)生具有良好的預測作用。

6．CD40L:CD40L是腫瘤壞死因子超家族成員，主要表達于活化的CD4+T細胞表面，內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞、巨噬細胞和活化的血小板表面亦有表達。目前認為CD40L是各種免疫與炎癥調(diào)節(jié)的信號通路，參與AS斑塊內(nèi)主要細胞成分炎癥反應調(diào)節(jié)。

Mach等研究證實CD40L在冠心病患者炎癥反應過程中扮演中心作用，影響斑塊的穩(wěn)定性。Youssef等研究發(fā)現(xiàn)高血栓風險AMI患者相關(guān)冠脈動脈內(nèi)sCD40L水平較外周明顯升高，多重回歸分析顯示sCD40L是AMI患者急性期發(fā)生高血栓風險獨立預測指標。Nannizzi－Alaimo等研究揭示阻滯血小板ADP受體或GPⅡb/Ⅲa受體抑制血小板活化的同時，可以減少sCD40L釋放。提示CD40L不僅在ACS的炎癥反應調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用，循環(huán)CD40L水平對ACS的預后評價也具有重要意義。

7．過氧化物酶增殖體激活受體(peroxisome proliferator activated receptor，PPAR):PPAR 是核內(nèi)受體超家族成員，主要功能是與相應配體結(jié)合調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。目前有關(guān)PPAR及其配體的研究初步顯示該轉(zhuǎn)錄因子具有抗AS和調(diào)節(jié)斑塊穩(wěn)定性，隨著其在炎癥調(diào)控機制的進一步闡明，可能是未來較有前途的治療靶點。此外，核轉(zhuǎn)錄因子(NF－κB)調(diào)節(jié)IL－6、MCP－1、ICAM－1、VCAM－1等基因的轉(zhuǎn)錄而在斑塊的破裂中發(fā)揮重要作用。

三、針對血管炎癥反應的治療措施

理論上控制和阻斷炎癥反應通路可以延緩或減少AS發(fā)生，阻止斑塊的破裂和血栓形成，但是ACS的發(fā)生和發(fā)展機制非常復雜，其炎癥反應涉及炎癥細胞、炎癥因子以及基因調(diào)控等多個環(huán)節(jié)與不同水平，因而抗炎治療應可以針對炎癥的不同水平與相應靶點進行干預。

他汀類調(diào)脂藥物具有肯定的降低LDL的作用，然而在大量臨床研究中發(fā)現(xiàn)臨床獲益并不完全取決于血脂下降。CARE研究他汀可以減少CRP水平，其抗炎作用與調(diào)脂無關(guān)。Tziakas等發(fā)現(xiàn)對ACS患者予以20mg/d的阿托伐他汀治療后30天患者血清MMP－9、IL－6水平和 MMP－9/TIMP－1比值顯著降低，提示常規(guī)劑量的阿托伐他汀治療有助于維持ACS患者粥樣斑塊的穩(wěn)定。然而Lewandowski等研究顯示低劑量的阿托伐他汀證實(20mg/d，6周)治療ACS患者與非阿托伐他汀組相比并不能明顯降低血清hs－CRP、IL－6、TNF－α水平，不能減少主要不良心臟事件與再狹窄率的發(fā)生。國內(nèi)梁偉等研究應用單用較大劑量他汀(第1～4周阿托伐他汀20mg/d，第5～12周阿托伐他汀40mg/d)治療后第12周時ICAM－1、VCAM－1和MCP－1水平明顯降低，與聯(lián)合治療組(第1～4周服用阿托伐他汀5mg/d+依折麥布10mg/d，第5～12周服用阿托伐他汀10mg/d+依折麥布10mg/d)比較差異有統(tǒng)計學意義(p＜0.05)，提示單用較大劑量他汀對冠心病患者的斑塊穩(wěn)定性作用可能優(yōu)于小劑量他汀聯(lián)合治療。

因而他汀類藥物的抗炎作用是否具有劑量依賴性以及不同他汀間作用的強弱有待于進一步研究闡明。Vasilieva E等最近研究表明阿托伐他汀在ACS中的抗血小板作用依賴于hs－CRP水平，而氯吡格雷的抗血小板作用與hs－CRP水平無關(guān)。

張駿等研究對載脂蛋白E基因敲除的小鼠應用抗CD40L抗體與抗血小板治療兩周后發(fā)現(xiàn)兩者血清sVCAM－1和sICAM－1水平均降低，免疫組化分析提示前者減少斑塊部位巨噬細胞數(shù)量和增加平滑肌細胞數(shù)量，Western分析顯示降低斑塊MMP－9表達。這提示抗CD40L抗體阻斷CD40－CD40L信號通路途徑，可以減少炎癥因子和MMPs釋放，因而具有抗炎作用。近年來研究顯示COX－1抑制劑阿司匹林具有抗炎作用;氯吡格雷可以減少 ADP誘發(fā)的CD40L的表達，ACEI通過減少ATII途徑發(fā)揮抗炎效應。國外部分基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死急性期抑制炎癥反應而提高抗炎因子水平有利于減少心肌細胞凋亡，改善重構(gòu)。Lewandowski等認為MCP－1可以作為他汀類藥物抗炎活性的早期評價指標。

ACS的發(fā)生主要由斑塊的不穩(wěn)定引起，炎癥反應在不穩(wěn)定型斑塊的形成及進展中起著關(guān)鍵性作用。炎癥標志物的檢測對于ACS易損斑塊的早期識別、預后價值判斷具有重要價值，隨著對炎癥因子研究的進一步深入，將為ACS臨床實踐提供更多有價值的證據(jù)，針對炎癥因子的靶點治療將為ACS的治療開拓新的途徑，也將進一步改善ACS的臨床預后。

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