動(dòng)脈粥樣硬化及其中西醫(yī)結(jié)合防治新策略

汪 杰 劉 玥 蔣躍絨

近年來隨著我國經(jīng)濟(jì)發(fā)展步伐的加快、人民生活方式的改變，冠心病、缺血性卒中、外周血管病等心腦血管疾病的發(fā)病率與病死率急劇上升，已成為危害人類健康的重大殺手。因此控制心血管疾病的大面積蔓延成為提高人類健康水平、延長壽命的重中之重。

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是多種心腦血管疾病的病理生理基礎(chǔ)，以動(dòng)脈內(nèi)膜下脂質(zhì)沉積，并伴有平滑肌細(xì)胞和纖維基質(zhì)成分的增殖，逐步發(fā)展形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊為主要病變特征的一種疾病，而動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的突然破裂可導(dǎo)致血小板的激活和血栓形成，繼而引起動(dòng)脈局部閉塞或遠(yuǎn)端栓塞，其病變廣泛，主要可累及冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈、下肢動(dòng)脈、頸動(dòng)脈等，嚴(yán)重威害著人類健康。因此如何防治AS成為全球醫(yī)學(xué)界的研究焦點(diǎn)之一。20世紀(jì)90年代以來，隨著對(duì)AS危險(xiǎn)因素的深入了解和積極控制，冠心病的一級(jí)預(yù)防取得了令人鼓舞的成果，積極控制危險(xiǎn)因素成為近半個(gè)世紀(jì)以來心血管病防治的重心，芬蘭、美國等國家近年來心血管病死率大幅下降、人均壽命延長均與控制危險(xiǎn)因素密切相關(guān)［1］。但近年來的研究表明，即使積極干預(yù)心血管危險(xiǎn)因素，仍有60%以上的患者AS斑塊在進(jìn)展，這迫使我們?cè)诂F(xiàn)有認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的病因病機(jī)及其中西醫(yī)結(jié)合防治策略進(jìn)行更為深入的分析和思考［2］。

一、從重視“陽微陰弦”到“血瘀致變”再到“瘀毒從化”的轉(zhuǎn)變

中醫(yī)學(xué)歷代文獻(xiàn)雖未出現(xiàn)“動(dòng)脈粥樣硬化”的病名，從臨床表現(xiàn)方面可將其歸屬于中醫(yī)的“胸痹心痛”范疇。《金匱要略·胸痹心痛短氣病》指出胸痹心痛的病因病機(jī)為“陽微陰弦。即胸痹而痛，所以然者，責(zé)其極虛也。今陽虛知在上焦，所以胸痹心痛者，以其陰弦故也”。認(rèn)為本病是胸陽極虛，陰寒痹阻產(chǎn)生的正虛邪實(shí)證。20世紀(jì)60年代以前，中醫(yī)藥臨床治療冠心病最常用的治法即是宣痹通陽法或芳香溫通法，但從臨床療效來看并不十分理想，因此近20年來有學(xué)者從其他方面探尋其發(fā)病的可能機(jī)制，如有從血瘀論者、濕熱論者，有從痰濁論者，有從絡(luò)風(fēng)內(nèi)動(dòng)論者等［3～6］。隨著研究的逐漸深入，目前對(duì)冠心病病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)逐漸趨于統(tǒng)一，認(rèn)為本病屬于本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛為氣、血、陰、陽虧虛，標(biāo)實(shí)為氣滯、血瘀、痰濁、寒凝，而尤以血瘀被公認(rèn)為最重要的病因病機(jī)之一，貫穿于冠心病發(fā)生發(fā)展的全過程，臨床上以活血化瘀法為主治療冠心病，創(chuàng)制了一系列活血化瘀方藥，使臨床療效進(jìn)一步得到提高［3］。

病機(jī)的發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)新是永無止境的，臨床急性心血管事件的高發(fā)生率和嚴(yán)重危害性促使我們繼續(xù)對(duì)其中西醫(yī)結(jié)合病機(jī)研究的與時(shí)俱進(jìn)。AS的西醫(yī)發(fā)病機(jī)制過去主要圍脂質(zhì)浸潤學(xué)說、血栓形成學(xué)說和損傷反應(yīng)學(xué)說。近年來研究發(fā)現(xiàn)，AS具有慢性炎癥病理的基本表現(xiàn)形式(變性、滲出和增生)，隨著炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)的不斷被檢出，AS通常已不再被認(rèn)為是單純的動(dòng)脈壁脂質(zhì)堆積的疾病，而是進(jìn)展性炎癥反應(yīng)，國外學(xué)者Ross［7］明確提出AS是一種炎癥性疾病，這已是大多數(shù)專家的共識(shí)。從AS的病生理特點(diǎn)并結(jié)合其炎癥反應(yīng)的新認(rèn)識(shí)，雖然血瘀及活血化瘀機(jī)制涉及了血小板聚集、活化、凝血活性、血栓形成等諸多方面，但卻不能很好地解釋冠心病AS病理過程中的炎癥介質(zhì)、內(nèi)皮損傷、氧化應(yīng)激、組織壞死等現(xiàn)象。因此有學(xué)者在“血瘀”的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提出了“瘀毒致變”、“瘀毒從化”的新的冠心病AS發(fā)病學(xué)說，認(rèn)為血瘀是貫穿于冠心病發(fā)展過程的中心環(huán)節(jié)，也是穩(wěn)定期患者的基礎(chǔ)病理狀態(tài)［8，9］。若瘀久化熱、釀生毒邪，或從化為毒，可致瘀毒內(nèi)蘊(yùn)，如遷延日久、失治誤治，則正消邪長，一旦外因引動(dòng)、蘊(yùn)毒驟發(fā)，則蝕肌傷肉，進(jìn)而毒瘀搏結(jié)、痹阻心脈，導(dǎo)致病情突變，出現(xiàn)不穩(wěn)定性心絞痛、急性心肌梗死、心源性猝死等急危重癥，這是穩(wěn)定期冠心病發(fā)生急性心血管事件的主要病因和關(guān)鍵病理機(jī)轉(zhuǎn)。并且認(rèn)為“活血解毒法”為冠心病穩(wěn)定期瘀毒內(nèi)蘊(yùn)高?；颊叩闹委煷蠓?，這也正是中醫(yī)“未病先防、既病防變”的優(yōu)勢(shì)所在。

二、從重視“易損斑塊”到重視“易損患者”的轉(zhuǎn)變

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破損導(dǎo)致的血栓形成，是急性心血管事件發(fā)生的共同病理過程，而斑塊的不穩(wěn)定性或易損性，被視為導(dǎo)致本病的主要因素?！耙讚p斑塊”是指所有易于發(fā)生血栓，以及可能快速進(jìn)展從而成為罪惡斑塊的粥樣病變，其形態(tài)學(xué)特征具有大量炎癥細(xì)胞浸潤、纖維帽較薄、脂質(zhì)核心較大、內(nèi)皮功能不良和凝血機(jī)制增強(qiáng)等特點(diǎn)。

易損斑塊可能導(dǎo)致臨床事件，然而導(dǎo)致臨床事件的發(fā)生除斑塊以外還有其他因素，例如易形成血栓的血液(易損血液)，易于發(fā)生威脅生命的心律失常的心肌(易損心肌)，因此有學(xué)者提出了“易損患者”的概念，指以斑塊、血液或心肌易損性為基礎(chǔ)，易發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈綜合征或心源性猝死的患者［10，11］。臨床上及早對(duì)“易損患者”進(jìn)行識(shí)別、干預(yù)無疑對(duì)降低急性心血管疾病的發(fā)生率具有重大意義。這種認(rèn)識(shí)上的轉(zhuǎn)變暗含中醫(yī)“防重于治”的理念。研究表明血管老化通常出現(xiàn)在動(dòng)脈粥樣硬化血管性疾病發(fā)生之前，提示血管老化可能是致動(dòng)脈粥樣硬化形成的始動(dòng)環(huán)節(jié)，血管老化不僅容易進(jìn)展為動(dòng)脈粥樣硬化，而且易誘發(fā)多種心腦血管疾病，盡早對(duì)血管老化進(jìn)行預(yù)防干預(yù)能夠延緩AS的發(fā)病及進(jìn)展，降低“易損患者”的形成率［12］。這種認(rèn)識(shí)上的改變反映在臨床治療上就是從“規(guī)范化治療”到“個(gè)體化治療”的轉(zhuǎn)變。眾所周知，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)規(guī)范化診療方案的制定都是基于“病”的特點(diǎn)通過大樣本臨床流行學(xué)的客觀資料而獲得的，并沒有考慮人的差異性。藥物治療也只關(guān)注于“靶向治療”而不關(guān)注整體、個(gè)性化治療。用藥標(biāo)準(zhǔn)也只是能使“一般人”在“通常情況下”減輕痛苦的平均劑量，但“一般人”與“通常情況”很難界定，規(guī)范化治療方案的臨床療效差異性非常大。傳統(tǒng)的危險(xiǎn)評(píng)估策略可預(yù)示大宗人口的長期結(jié)果，然而缺乏預(yù)示個(gè)體將來發(fā)生事件的可能性。這種把斑塊、心肌、血液3者的易損性聯(lián)系起來，綜合評(píng)價(jià)患者心血管事件發(fā)生“易損性”的策略，不但符合中醫(yī)的“整體觀念”和“防重于治”的理念，而且這種由局部到整體、由微觀到宏觀的轉(zhuǎn)變也是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在治療理念及方法學(xué)上向傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)回歸的一個(gè)縮影，亦是心血管疾病臨床預(yù)防策略的進(jìn)一步完善［13］。

三、從單純關(guān)注“危險(xiǎn)因素”到綜合干預(yù)血管的轉(zhuǎn)變

自從1961年美國Framingham研究提出“危險(xiǎn)因素”的概念以來，其在AS及心血管疾病的預(yù)防中具有舉足輕重的作用。危險(xiǎn)因素又分為不可改變的(如年齡、性別、種族等)和可改變的(如吸煙、肥胖、高血壓、血脂異常等)兩大類。對(duì)AS危險(xiǎn)因素的積極控制成為近半個(gè)世紀(jì)以來心血管病防治的重心。近30年來美國心腦血管疾病發(fā)病率大幅度下降，得益于完成了“三大任務(wù)”，即成功的戒煙、高血壓監(jiān)測(cè)評(píng)估干預(yù)計(jì)劃的實(shí)施(JNC1～JNC7)、推行美國成人膽固醇教育計(jì)劃(ATPⅠ～ATPⅢ)。

那么是否單純控制危險(xiǎn)因素就能完全阻斷AS的進(jìn)展，避免心血管疾病的發(fā)生呢?答案是否定的。最新研究表明，即使積極控制危險(xiǎn)因素，仍有60%的患者AS斑塊在進(jìn)展，斑塊進(jìn)展患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)是斑塊未進(jìn)展患者的2．1倍［2］。單純關(guān)注危險(xiǎn)因素的局限性越來越受到重視，許多冠脈事件在沒有任何預(yù)警的情況下發(fā)生，F(xiàn)ramingham危險(xiǎn)評(píng)分雖然依據(jù)危險(xiǎn)因素，但多種影響動(dòng)脈粥樣進(jìn)展的因素并未包含在內(nèi)，也未被干預(yù)，如炎癥標(biāo)志物的升高、ECG陽性改變、精神壓力以及血管造影發(fā)現(xiàn)等等，并且其危險(xiǎn)評(píng)分個(gè)體針對(duì)性不強(qiáng)，尤其對(duì)女性及年輕人［14］。因此2010年美國中風(fēng)學(xué)會(huì)雜志《Stroke》載文提出“全面干預(yù)血管比只關(guān)注危險(xiǎn)因素更重要”的AS臨床防控新策略［2］。新策略主要著眼于對(duì)血管的全面干預(yù)，不局限于僅對(duì)AS危險(xiǎn)因素的防控，即對(duì)于AS人群重在綜合指標(biāo)的評(píng)價(jià)，無論膽固醇、血壓血糖水平是否在正常范圍之類，只要還存在諸如頸動(dòng)脈中內(nèi)膜厚度(cMIT)、炎癥標(biāo)志物或ECG的陽性變化等存在異常，就需要對(duì)血管進(jìn)行強(qiáng)化干預(yù)，阻止斑塊的進(jìn)一步進(jìn)展，繼而降低心血管事件的發(fā)生率。

他汀類藥物的出現(xiàn)是AS防治史上的里程碑，其對(duì)LDL－C的降低、穩(wěn)定AS斑塊方面具有顯著效果，其結(jié)合抗血小板等藥物構(gòu)成了AS治療的一道堅(jiān)強(qiáng)防線，但隨著以上幾類藥物的大量使用，臨床上亦出現(xiàn)了諸如肝酶異常、肌溶解以及出血、抗血小板藥物抵抗等不良事件。中醫(yī)藥具有全面調(diào)節(jié)機(jī)體功能和多途徑、多靶點(diǎn)干預(yù)的優(yōu)勢(shì)，且不良反應(yīng)小，在防治AS方面應(yīng)當(dāng)大有可為。許多中藥對(duì)脂質(zhì)代謝有良好的調(diào)節(jié)作用，祛除痰濕、調(diào)理肝脾腎、活血化瘀法為中醫(yī)治療血脂異常的主要原則。血脂康、活血調(diào)脂顆粒、紅花黃色素注射液、丹參注射液、脈絡(luò)寧注射液等一大批中藥在調(diào)節(jié)AS脂質(zhì)代謝方面發(fā)揮重要的作用［15］。近年來，一些具有抗血小板作用同時(shí)不良反應(yīng)較小的中藥提取物或復(fù)方，引起了人們的重視，如白藜蘆醇、銀杏葉提取物、丹酚酸A、復(fù)方丹參滴丸、芎芍膠囊等具有降低血小板黏附性、抑制血小板聚集、降低血小板釋放反應(yīng)等作用而發(fā)揮抗血小板效果［16～20］。

四、從基于經(jīng)驗(yàn)到基于證據(jù)再到以患者為中心的中西醫(yī)結(jié)合臨床診療模式的轉(zhuǎn)變

基于個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn)的診療模式一直是中醫(yī)臨床的主流方式。但在過去的30年間，這種模式的局限性逐漸顯現(xiàn)，傳統(tǒng)中醫(yī)藥存在臨床主觀意識(shí)強(qiáng)、療效難以客觀評(píng)價(jià)的缺陷，這也成為中醫(yī)藥走向世界的一個(gè)很大阻礙。循證醫(yī)學(xué)(EBM)目前已經(jīng)成為全世界范圍內(nèi)評(píng)價(jià)一種藥物或治療手段有效性的一個(gè)金標(biāo)準(zhǔn)，在中國許多從事中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)學(xué)的學(xué)者們已經(jīng)逐漸意識(shí)到EBM的重要性，也嘗試將EBM的理念和研究方法用于中西醫(yī)結(jié)合防治AS的臨床研究當(dāng)中，取得了一定的進(jìn)展。冠心病二級(jí)預(yù)防(CCSPS)研究就以中藥血脂康為研究藥物的一個(gè)納入中國65家醫(yī)院、4870名冠心病患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的循證醫(yī)學(xué)研究，研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，血脂康能顯著降低冠心病患者非致命性心肌梗死和心源性死亡等心血管事件的發(fā)生率。XS0601是一種由川芎和赤芍有效組分配伍的中藥制劑，為評(píng)價(jià)其在冠心病介入術(shù)后再狹窄防治方面的安全性和有效性，學(xué)者們?cè)O(shè)計(jì)了一個(gè)納入355名冠心病患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，初級(jí)臨床終點(diǎn)為經(jīng)冠脈造影證實(shí)的介入術(shù)后再狹窄，研究結(jié)果表明，服用XS0601超過6個(gè)月可以顯著降低冠心病患者冠脈介入術(shù)后再狹窄的發(fā)生率。同樣學(xué)者們?yōu)樵u(píng)價(jià)長期(超過6個(gè)月)口服麝香保心丸對(duì)冠心病穩(wěn)定型心絞痛的治療有效性和安全性，設(shè)計(jì)了納入200名冠心病患者的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究結(jié)果亦證實(shí)了長期服用麝香保心丸對(duì)于冠心病穩(wěn)定性心絞痛患者具有明顯的療效和較好的安全性。為了評(píng)價(jià)通心絡(luò)膠囊對(duì)冠心病患者治療的有效性和安全性，學(xué)者們通過醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫搜集了所有已經(jīng)發(fā)表的涉及到通心絡(luò)膠囊治療冠心病的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)，一共有13項(xiàng)研究，共涉及冠心病患者1496例。Meta分析結(jié)果表明，與消心痛或單硝酸異山梨酯相比，在對(duì)冠心病患者心電圖指標(biāo)的改善方面，通心絡(luò)膠囊并不顯示出優(yōu)勢(shì)，但通心絡(luò)膠囊的不良反應(yīng)發(fā)生率很低，但還需要設(shè)計(jì)時(shí)間更長的隨訪研究來評(píng)估其遠(yuǎn)期療效和安全性。

近年來，隨著個(gè)體化診療模式理念的逐漸回歸，醫(yī)學(xué)家們慢慢認(rèn)識(shí)到以患者為中心的中西醫(yī)結(jié)合臨床診療模式的優(yōu)勢(shì)和重要性所在，我們相信隨著研究的深入和研究結(jié)果的不斷積累，必將在全世界范圍內(nèi)形成一個(gè)更加安全、更加有效的基于患者個(gè)體化的結(jié)合醫(yī)學(xué)健康診療模式。

五、結(jié) 語

基于患者的結(jié)合醫(yī)學(xué)診療模式以及植物藥和化學(xué)藥聯(lián)合使用的不斷出現(xiàn)必將發(fā)展成為防治疾病的一個(gè)新的醫(yī)學(xué)趨勢(shì)。中醫(yī)中藥配合西藥對(duì)于AS的防治起了重大作用，盡管目前已經(jīng)涌現(xiàn)出許多中藥制劑防治AS的臨床循證研究以及相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，但仍然存在缺乏大樣本、前瞻性、規(guī)范化的研究，缺乏明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。未來我們應(yīng)該將理論研究、實(shí)驗(yàn)研究、臨床研究三駕馬車齊頭并進(jìn)，加快實(shí)驗(yàn)研究成果向臨床實(shí)際應(yīng)用的轉(zhuǎn)化，為中西醫(yī)結(jié)合防治AS做出更大貢獻(xiàn)。相信未來越來越多臨床以及實(shí)驗(yàn)研究證據(jù)的不斷積累，將進(jìn)一步驗(yàn)證中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢(shì)及智慧所在。

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