靜脈麻醉藥物腦保護(hù)的作用機制研究進(jìn)展

謝 鷹

（資興市婦幼保健院，湖南 郴州 423400）

在外科手術(shù)中，靜脈麻醉被廣泛應(yīng)用，這與靜脈麻醉具有良好的可控性、對環(huán)境所造成的污染較小、患者蘇醒所需要的時間短且平穩(wěn)的特點是分不開的。從靜脈麻醉藥物的應(yīng)用來看，目前其在腦保護(hù)方面的作用也得到了重視，巴比妥類藥物在腦保護(hù)中起到了收縮患者腦血管、降低患者顱內(nèi)壓及其腦氧代謝率等方面的作用。從臨床發(fā)展來看，除巴比妥類藥物外的其它靜脈麻醉藥在腦保護(hù)方面的作用也得到了廣泛研究。本文對靜脈麻醉藥物腦保護(hù)在臨床上的作用機制進(jìn)行深入的探討。

1 對麻醉藥神經(jīng)保護(hù)作用機制的再認(rèn)識

麻醉藥在神經(jīng)保護(hù)方面的作用是在30年前被首次發(fā)現(xiàn)的，當(dāng)時在此方面的研究結(jié)果表明巴比妥類能夠起到抑制腦電行為的作用，進(jìn)而降低腦細(xì)胞在能量方面的消耗，以避免由于能量不夠而導(dǎo)致的腦損傷。在腦保護(hù)方面，一直采用的是以腦電圖為基礎(chǔ)的對麻醉藥在腦電活動中所產(chǎn)生的抑制以及在腦氧代謝率降低方面進(jìn)行監(jiān)測。從最近的發(fā)現(xiàn)結(jié)果來看［1］，麻醉藥在神經(jīng)保護(hù)中發(fā)揮作用是有著多種因素與途徑的。其作用的發(fā)揮可能與麻醉藥有抑制興奮性神經(jīng)傳遞的機制以及麻醉藥具有增強抑制活性的作用相關(guān)。

近年的研究結(jié)果［2］表明，麻醉藥在神經(jīng)保護(hù)方面作用的持續(xù)達(dá)到2～4周，該數(shù)據(jù)是建立在嚴(yán)格控制的動物模型的實驗條件基礎(chǔ)上的，在這些嚴(yán)格的實驗條件中有正常生理學(xué)參數(shù)以及足夠的腦灌注等內(nèi)容。實驗結(jié)果說明，麻醉藥對輕度腦缺血性損傷與中度腦缺血性損傷在保護(hù)作用機制的發(fā)揮上具有長期性的特點，對重度缺血性損傷有可能是沒有效果的。在神經(jīng)保護(hù)作用的臨床表現(xiàn)說明其作用的發(fā)揮可能存在時間窗，因而需要運用包括caspase抑制劑在內(nèi)多種缺血性神經(jīng)保護(hù)策略來提高效果。

2 麻醉藥神經(jīng)保護(hù)作用的耐受

研究結(jié)果表明，當(dāng)神經(jīng)處于發(fā)育的進(jìn)程時，麻醉藥的應(yīng)用可能會導(dǎo)致退行性變，甚至導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞的死亡。正因為如此對麻醉藥的神經(jīng)毒副作用方面的研究也越來越深入，尤其是在阻斷NMDA受體的異氟醚及氯胺酮方面研究的更為深入。但是值得注意的是在同一受體的氙氣阻斷上無相似的憂慮。在新生動物實驗中麻醉藥其所具有的神經(jīng)毒性發(fā)生在人類臨床實踐中的幾率較低。

3 麻醉藥神經(jīng)毒性作用

麻醉藥不但對神經(jīng)有保護(hù)作用，同樣也有證據(jù)表明麻醉藥具有神經(jīng)毒性的作用。NMDA受體拮抗劑會導(dǎo)致沒有完全發(fā)育成熟大腦突觸在形成中出現(xiàn)神經(jīng)元的變異，正因為如此，NMDA受體拮抗劑有導(dǎo)致新生兒出現(xiàn)腦損傷的可能。研究結(jié)果還表明，氯胺酮的環(huán)境中培養(yǎng)48h的大鼠前腦神經(jīng)元凋亡以及bax、NR。NMDA受體亞基表達(dá)呈顯著的增加，還可以使得NFkB核轉(zhuǎn)錄因子易位，進(jìn)而導(dǎo)致腦神經(jīng)元細(xì)胞出現(xiàn)死亡。實驗表明［3］，新生10d的大鼠在吸入1.8%異氟醚以及氧氣的混合氣體后會出現(xiàn)低血糖的癥狀。該實驗結(jié)果利于對吸入麻醉藥的新生大鼠所產(chǎn)生的神經(jīng)退行變進(jìn)行解釋。

4 常見靜脈麻醉藥物及腦保護(hù)機制

從現(xiàn)有的臨床來看，外科與麻醉醫(yī)生的一致觀點是靜脈麻醉藥物本身能夠提供良好的術(shù)野暴露與較低的牽張壓，靜脈麻醉藥物在保護(hù)腦缺血以及避免手術(shù)中缺血加重有一定的作用。常用的此類藥物有異丙酚與氯胺酮等。

4.1 異丙酚的腦保護(hù)作用

在醫(yī)學(xué)臨床上，常用的短效靜脈麻醉藥是異丙酚，該藥的應(yīng)用能夠使腦損傷的程度減輕，進(jìn)而對腦具有保護(hù)作用。最近關(guān)于異丙酚研究說明：該藥在腦保護(hù)機制方面發(fā)生作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)所具有的特性可能相關(guān)。異丙酚在腦保護(hù)方面的作用機制是由于具有抗脂質(zhì)過氧化、弱化谷氨酸以及抑制鈣超載方面的作用。學(xué)者認(rèn)為脂質(zhì)過氧化在缺血－再灌注損傷的病理生理機制中有一定的作用，可導(dǎo)致對生物膜的損害，進(jìn)而對蛋白質(zhì)變性以及誘導(dǎo)炎性介質(zhì)起到釋放的作用。諸多的實驗結(jié)果都顯示異丙酚在抗脂質(zhì)過氧化方面有一定的作用。Ozturk等［4］在異丙酚對丙二醛超氧化物歧化酶發(fā)生作用的實驗中，通過動物實驗驗證了異丙酚其所具有抗脂質(zhì)過氧化方面的特性，而Boisset等研究學(xué)者［5］則通過實驗發(fā)現(xiàn)異丙酚其自身具有抗脂質(zhì)過氧化的特性外，同時還具有對代謝產(chǎn)物清除的自由能力。谷氨酸作為腦內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)之一，在腦缺血以及腦缺氧后會大量釋放，進(jìn)而導(dǎo)致鈣離子的內(nèi)流增加，鈣超載的出現(xiàn)會造成細(xì)胞損傷，而異丙酚則用γ－氨基丁酸A型受體（即GABAA）來間接阻斷其所存在的傳導(dǎo)路徑，進(jìn)而對腦起到保護(hù)的作用。國外學(xué)者的研究說明［6］：異丙酚能夠顯著減少實驗中大鼠前腦缺血后所存在的嗜酸性細(xì)胞的數(shù)目，該作用能被異性GABAA受體拮抗劑降低或者被GABAA受體興奮劑增強。

4.2 氯胺酮的腦保護(hù)作用及其機制

在現(xiàn)有的臨床上能夠獲得的NMDA受體拮抗劑有氯胺酮與右嗎喃這兩類。作為解離靜脈麻醉藥的氯胺酮在臨床中使用已經(jīng)超過了20年，在結(jié)構(gòu)上合苯環(huán)己哌啶比較相似。原有的氯胺酮的應(yīng)用被認(rèn)為會導(dǎo)致心律的增快與血壓升高，并抑制了Ca2＋和收縮蛋白結(jié)合等作用，因而在腦外科的臨床上被限制應(yīng)用。但是，從近年來對氯胺酮的臨床應(yīng)用的研究顯示，其在腦血液動力學(xué)方面存在矛盾，氯胺酮麻醉在自主呼吸的狀態(tài)下能導(dǎo)致ICP的升高，但在控制呼吸的狀態(tài)下降低ICP。Bourgoin等［7］通過對氯胺酮靶控輸注（TCI）鎮(zhèn)靜在腦損傷患者的臨床中得到結(jié)果是：在氯胺酮血漿的濃度增加l倍的狀態(tài)下，患者ICP、灌注壓以及患者大腦中動脈血流的速度不存在顯著的變化。而Albanese等［8］的研究結(jié)果說明在腦損傷患者的臨床中復(fù)合應(yīng)用異丙酚與氯胺酮這兩者能起到降低ICP的作用，而對患者的腦灌注壓以及大腦中動脈血流速度等不存在顯著的作用，但值得強調(diào)的是對患者的腦電活動有明顯的抑制作用，正因為如此，可以判斷氯胺酮在腦保護(hù)方面有一定的作用。這是因為氯胺酮能夠起到抑制腦細(xì)胞凋亡與興奮性氨基酸這兩方面的作用。氯胺酮能夠顯著抑制腦缺血再灌注后凋亡調(diào)節(jié)蛋白Bax的升高，同時抑制凋亡蛋白Bcl2的濃度也不會增加，而細(xì)胞色素C也可明顯降低，還能夠減少腦內(nèi)興奮性氨基酸遞質(zhì)的釋放，具體的作用機制還需要進(jìn)一步地深入研究。

4.3 利多卡因的腦保護(hù)作用

從現(xiàn)有的研究結(jié)果來看，利多卡因在抑制鈉通道、延遲缺血區(qū)域的神經(jīng)去極化方面有一定的作用。Shokunbi等學(xué)者最先說明利多卡因在缺血性腦損傷上的保護(hù)作用。臨床劑量的利多卡因在局灶性缺血上的應(yīng)用能夠減小患者腦梗塞的面積，并能有效改善預(yù)后神經(jīng)功能，并在神經(jīng)保護(hù)方面也具有相應(yīng)的作用。但在臨床上利多卡因還未得到廣泛普及應(yīng)用。

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