胃轉(zhuǎn)流術(shù)后2型糖尿病恢復(fù)的分子機(jī)制研究進(jìn)展

楊洪范(綜述)，陳達(dá)琨(審校)

(南寧市第一人民醫(yī)院普外科，南寧530022)

手術(shù)治療糖尿病源于Pories等［1］對(duì)100多例肥胖癥的2型糖尿病(type 2 diabets mellitue，T2DM)患者實(shí)施胃轉(zhuǎn)流手術(shù)(gastric bypass，GBP)的臨床觀察。近年來(lái)，GBP對(duì)于重度肥胖合并糖尿病患者減重的同時(shí)所伴隨的糖尿病長(zhǎng)期改善或治愈作用日益受到肯定［2，3］。GBP 治療 T2DM 有前腸(foregut hypothesis)和后腸(hindgut hypothesis)兩種假說(shuō)。正常生理糖代謝的維持有賴(lài)于多種內(nèi)分泌激素和多個(gè)組織器官共同作用，其中腸道內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生葡萄糖依賴(lài)式促胰島素釋放的多肽激素腸促胰島素(incretin)，同時(shí)還產(chǎn)生對(duì)抗腸促胰島素的物質(zhì)抗-腸促胰島素(anti-incretin)，兩者在維持血糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。前腸假說(shuō)認(rèn)為，T2DM發(fā)病與抗-腸促胰島素過(guò)多產(chǎn)生有關(guān)，而其產(chǎn)生主要在十二指腸和近端空腸(前腸)，GBP術(shù)后可避免食物對(duì)前腸的慢性刺激，消除這些致病因子的產(chǎn)生，T2DM因此得到控制。后腸假說(shuō)則強(qiáng)調(diào)消化道重建后食物生理流向發(fā)生變化，使得未完全消化的食物提早進(jìn)入遠(yuǎn)端回腸(后腸)，預(yù)先刺激其黏膜壁細(xì)胞可產(chǎn)生能夠改善胰島功能的有利因子。

近年來(lái)，對(duì)手術(shù)治療T2DM的機(jī)制從分子生物學(xué)層面進(jìn)行了許多研究，公認(rèn)GBP術(shù)后消化道神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)的改變糾正了胰島素抵抗［4-5］，促使胰島增殖［6］。而胰島素抵抗和胰島功能衰竭正是T2DM的特征。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，GBP控制T2DM與腸道激素的變化進(jìn)而通過(guò)腸-胰島軸調(diào)節(jié)胰島內(nèi)分泌功能有關(guān)［7］。

1 腸-胰島軸

1.1 胰高血糖素樣多肽 1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)研究認(rèn)為［8］，GLP-1 是腸-胰島軸中控制T2DM最核心的介導(dǎo)因子。GLP-1是一種前胰

升糖素分子衍生的、由末段回腸及結(jié)腸L細(xì)胞分泌的多肽激素。腸腔內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)如葡萄糖、脂肪等能直接刺激GLP-1的釋放，胃腸道內(nèi)分泌和神經(jīng)機(jī)制亦參與其分泌，可以控制食物向胃腸道的傳送以實(shí)現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的優(yōu)選和更好地消化吸收(回腸制動(dòng)效應(yīng))。GLP-1的主要作用有以下幾個(gè)方面:①通過(guò)腺苷酸環(huán)化酶，作用于胰島增加葡萄糖依賴(lài)的胰島素分泌，低劑量持續(xù)性注射GLP-1可使β細(xì)胞對(duì)葡萄糖的反應(yīng)性恢復(fù)正常［9］;②具有誘導(dǎo)β細(xì)胞增殖和分化的直接作用;③能葡萄糖依賴(lài)性地作用于胰島β細(xì)胞，也作用于胰島α細(xì)胞，抑制胰高血糖素分泌;④減少了胰島細(xì)胞凋亡;⑤餐后GLP-1的分泌可以促使飽食感的產(chǎn)生，從而起到攝食終止信號(hào)的作用，這種作用與大腦調(diào)節(jié)攝食中樞的激活有關(guān);⑥延遲胃排空，從而減緩食物消化，降低餐后血糖。

最近有報(bào)道［10-11］，GBP術(shù)后口服葡萄糖負(fù)荷過(guò)程中GLP-1分泌峰值和GLP-1曲線下面積顯著升高，表明GBP促進(jìn)了機(jī)體糖負(fù)荷時(shí)GLP-1的釋放。研究發(fā)現(xiàn)，GBP術(shù)后GLP-1分泌持續(xù)升高可達(dá)1年甚至更長(zhǎng)時(shí)間［3，7］。GLP-1增加促進(jìn)胰島素的大量分泌并抑制胰高血糖素分泌，還減低了胰島細(xì)胞凋亡速率，并顯著促進(jìn)胰島增殖。

1.2 葡萄糖依賴(lài)性促胰島素釋放肽 又稱(chēng)腸抑胃肽(gastric inhibitory polypeptide，GIP)，是由十二指腸和上段空腸的腸黏膜K細(xì)胞為適應(yīng)碳水化合物和脂質(zhì)豐富膳食而分泌的一種由42個(gè)氨基酸組成的多肽，通過(guò)和GLP-1相同的機(jī)制具有葡萄糖依賴(lài)性的促胰島素分泌活性，同時(shí)也可以刺激前胰島素基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，刺激胰島細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、增殖和存活。不僅如此，GIP還能抑制肝糖原分解，促進(jìn)肌糖原生成以及促進(jìn)脂肪細(xì)胞吸收葡萄糖生成脂肪。GIP對(duì)正常人有強(qiáng)烈的促胰島素分泌的作用，然而對(duì)T2DM患者來(lái)說(shuō)這種作用幾乎喪失。這就有別于GLP-1，其即使在T2DM的末期也能刺激胰島素分泌。而在T2DM中由于存在腸-胰島軸的異?；罨?，使GIP水平增高，產(chǎn)生過(guò)多的胰島素，形成胰島素抵抗。Fetner等［12］認(rèn)為，在正常人體中，GIP及 GLP-1在餐后刺激β細(xì)胞的分泌(腸降血糖素效應(yīng))并且介導(dǎo)外周組織儲(chǔ)存葡萄糖，作為主要的腸降血糖素，引起50%～60%餐后血胰島素分泌。

GBP術(shù)后使尚未消化的食物繞過(guò)了K細(xì)胞所在的十二指腸和上段空腸，提前到達(dá)L細(xì)胞所在的回腸，從而改變腸內(nèi)分泌功能，促進(jìn)L細(xì)胞分泌并提高GIP受體敏感性。此外，GBP術(shù)后的GIP/GIP受體軸的恢復(fù)也在糖尿病的恢復(fù)中起重要作用。GIP分泌在GBP術(shù)后明顯減少，提高胰島素敏感性，并通過(guò)增量調(diào)節(jié)作用，使GIP受體活性恢復(fù)，β細(xì)胞分泌作用恢復(fù)正常，促進(jìn)糖代謝恢復(fù)。

1.3 Ghrelin Ghrelin是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的生長(zhǎng)激素促分泌劑受體的內(nèi)源性配體，主要由胃組織泌酸腺的A樣細(xì)胞分泌，由28個(gè)氨基酸殘基組成，具有刺激生長(zhǎng)激素分泌的作用。其通過(guò)增加下丘腦弓狀核神經(jīng)肽Y的表達(dá)，產(chǎn)生定時(shí)饑餓感和進(jìn)食欲望。還具有某種意義上的抗-腸促胰島素作用，即能直接拮抗胰島素介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)糖代謝的信號(hào)機(jī)制，減少外周糖的利用［13］，限制糖異生和肝糖原合成，在肥胖患者胰島素抵抗發(fā)生中起重要作用。Ghrelin還是一種阻滯胰島素分泌的抗調(diào)節(jié)激素［14］，可以刺激皮質(zhì)醇、腎上腺素、生長(zhǎng)激素及胰高血糖素的分泌。在肝臟中，Ghrelin可以阻止糖異生及糖原的合成［15］。

Ferchak等［16］回顧了文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)有6項(xiàng)回顧性研究提示GBP術(shù)后Ghrelin水平下降。研究顯示［17］，GBP使食物繞過(guò)了Ghrelin分泌細(xì)胞最密集的大部分近端胃，加之手術(shù)還阻斷了迷走神經(jīng)所介導(dǎo)的Ghrelin釋放，使患者血漿Ghrelin水平下降，改善糖代謝。

1.4 多肽 YY 多肽 YY(peptide YY，PYY)是一種多肽激素，是由36個(gè)氨基酸組成的小分子多肽，由回腸及結(jié)腸L細(xì)胞在餐后釋放的后腸激素，釋放入血后由體內(nèi)廣泛存在的二肽酶Ⅳ將N末端的兩個(gè)氨基酸切除，形成其在血液循環(huán)中的主要分子形式PYY3-36。PYY是厭食信號(hào)肽，作用于下丘腦弓狀核抑制神經(jīng)肽Y的釋放，產(chǎn)生飽脹感，抑制胃的排空及胃腸蠕動(dòng)，從而抑制食欲，達(dá)到減少營(yíng)養(yǎng)吸收、降低血糖的作用。有研究［18］觀察到GBP術(shù)后對(duì)照節(jié)食治療PYY3-36顯著升高。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，GBP術(shù)后患者空腹及餐后PYY水平明顯升高，減少攝入量，達(dá)到控制血糖的效果［19］。Valderas等［20］研究結(jié)果顯示，GBP術(shù)后PYY分泌增加并降低食欲，而藥物治療卻無(wú)此效果。

2 脂肪-胰島軸

2.1 瘦素 瘦素是由脂肪細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)類(lèi)激素，主要由白色脂肪組織產(chǎn)生，可直接影響葡萄糖與脂肪代謝。近年來(lái)許多文獻(xiàn)報(bào)道，瘦素與糖尿病之間有著復(fù)雜深刻的聯(lián)系。在對(duì)器官和離體細(xì)胞的研究中，人們得出的結(jié)論:瘦素可作用于胰島β細(xì)胞，通過(guò)激活A(yù)TP敏感的K+通道、下調(diào)環(huán)磷酸腺苷等分子抑制胰島素的分泌［21］。瘦素還通過(guò)其受體發(fā)揮作用，兩者結(jié)合以后，通過(guò)抑制前胰島素的mRNA表達(dá)，降低胰島素基因啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄活性，減少胰島素的合成。瘦素給予正常人、肥胖癥或糖尿病嚙齒類(lèi)動(dòng)物，在攝食與體質(zhì)量變化之前均改善了胰島素的敏感性，并減輕了高胰島素血癥。有研究報(bào)道［13，16］，瘦素與胰島素抵抗密切相關(guān)，血清瘦素濃度增高，將增加胰島素抵抗。

2.2 脂聯(lián)素 脂聯(lián)素是一種由apM1基因編碼的脂肪組織特異性血漿蛋白。該基因高豐度表達(dá)于白色脂肪組織，是具有244個(gè)氨基酸殘基的多肽，可增加周?chē)M織的胰島素敏感性。其水平是獨(dú)立于體脂因素之外的胰島素敏感性的相關(guān)因素之一。脂聯(lián)素在一定程度上是一種依賴(lài)于糖濃度的胰島素促分泌劑，它通過(guò)抑制胰島在低糖環(huán)境下的胰島素的分泌和促進(jìn)高糖時(shí)的胰島素分泌，起到對(duì)胰島β細(xì)胞的保護(hù)作用。對(duì)Pima印第安人的研究［22］發(fā)現(xiàn)，空腹脂聯(lián)素濃度與內(nèi)源性葡萄糖生成的基礎(chǔ)水平、胰島素抑制的內(nèi)源性葡萄糖生成呈負(fù)相關(guān)，提示脂聯(lián)素可增加肝臟的胰島素敏感性，抑制肝糖異生。注射脂聯(lián)素會(huì)引起血漿葡萄糖濃度的下降并且能提高胰島素敏感性［23］。

有報(bào)道［24］GBP術(shù)后6個(gè)月內(nèi)，血清脂聯(lián)素水平升高，并且與胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)。T2DM患者術(shù)后早期血糖的快速降低及胰島素抵抗的快速減退可能是術(shù)后進(jìn)食的急劇減少以及腸-胰島軸分泌激素的改變所致，長(zhǎng)期持續(xù)的效果則可能與脂肪組織減少和脂肪-胰島軸中脂肪因子水平的變化有關(guān)。Bose等［25］觀察到，瘦素分泌減少僅發(fā)生在胃轉(zhuǎn)流術(shù)而未發(fā)生在腹腔鏡胃捆綁術(shù)，而且GBP術(shù)后1年瘦素仍然隨著體質(zhì)量減輕而持續(xù)下降。術(shù)后瘦素水平降低與脂聯(lián)素水平升高可能參與維持血糖的長(zhǎng)期正常和增加胰島素敏感性，達(dá)到長(zhǎng)期緩解T2DM的目的。

3 生長(zhǎng)激素-胰島素樣生長(zhǎng)因子1軸

胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin growth factor-1，IGF-1)是由70個(gè)氨基酸組成的堿性多肽，其結(jié)構(gòu)與胰島素相似，具有胰島素樣的功能，血液中的IGF-1主要是由肝臟生成后釋放到循環(huán)中的。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［26］發(fā)現(xiàn)，IGF-1可能誘導(dǎo)絲/蘇氨酸PKA/PKB途徑，使非胰島素依賴(lài)型糖尿病大鼠模型胰島β細(xì)胞增生加速，或通過(guò)蛋白激酶(PKC zeta，C zeta)刺激β細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子胰島素促進(jìn)因子1活性增強(qiáng)，從而調(diào)節(jié)胰島細(xì)胞生長(zhǎng)和促進(jìn)胰島素合成分泌。IGF-1還通過(guò)IGF-1受體介導(dǎo)發(fā)揮其類(lèi)胰島素效應(yīng)以促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和葡萄糖利用，提高胰島素或胰島素受體的敏感性［27］?；继悄虿r(shí)由于生長(zhǎng)激素-IGF-1(growth hormone-IGF-1，GH-IGF-1)軸發(fā)生異常及胰島素水平低下，血糖升高，抑制了肝臟合成IGF-1的功能，引起IGF-1減少;又因GH負(fù)反饋?zhàn)饔玫慕档?，以及GH結(jié)合蛋白也同時(shí)減少，導(dǎo)致在糖尿病患者中出現(xiàn)GH水平增高，IGF-1降低，使血糖控制不良［28］。

GBP術(shù)后IGF-1的明顯升高僅見(jiàn)于T2DM患者，在非T2DM中并無(wú)此變化。可見(jiàn)IGF-1在手術(shù)機(jī)制中發(fā)揮重大作用［29］。

4 展望

目前認(rèn)為［30］，GBP術(shù)后取得兩種效果:①上消化道的胃遠(yuǎn)端、十二指腸、空腸上段不再有食物刺激，K細(xì)胞分泌的胰島素抵抗因子顯著減少，患者的胰島素抵抗現(xiàn)象減低或消失;②中下段消化道更快地受到食物刺激，L細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子增多，使胰島功能衰竭得到糾正。以上消化道內(nèi)分泌因子主導(dǎo)的學(xué)說(shuō)是手術(shù)治療T2DM的主要機(jī)制。由于導(dǎo)致糖尿病的確切病理生理機(jī)制不明確，目前尚無(wú)法確定究竟哪些因子的改變治愈了糖尿病。隨著研究的進(jìn)一步深化，GBP治療T2DM的機(jī)制有望得到徹底揭示。

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