丹參制劑治療急性胰腺炎的機制研究

賀文煜(綜述)，鄭國榮，徐維田(審校)

(廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院消化內科，武漢430070)

以水溶性成分入藥的丹參制劑用于治療急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)，主要包括丹參注射液、丹參素注射液、復方丹參注射液、丹參黃芪注射液、丹參川芎嗪注射液等。丹參制劑具有價格低廉、應用廣泛的特點，在治療AP的過程中具有改善微循環(huán)、抗氧化、阻止鈣內流、調控炎性因子、抗胰纖維化和保護胰外器官等作用。

1 改善微循環(huán)障礙

AP在發(fā)生和發(fā)展過程中除了胰酶激活自我消化外，與血液循環(huán)障礙有著重要的關系，由于炎性反應產生大量細胞因子和血管活性物質等，可引起局部血流量減少、血流速度降低、白細胞黏附、毛細血管通透性增加及功能性毛細血管密度降低等造成微循環(huán)功能障礙，從而加重病情發(fā)展。杜意平等［1］在重癥AP與血小板參數關系及丹參治療作用研究中表示重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)患者外周血血小板、血小板容積明顯降低，平均血小板體積、血小板體積分布寬度明顯增高，與健康對照組比較差異有統(tǒng)計學意義，表明患者體內有大量血小板黏附、聚集而高度活化，造成循環(huán)血中血小板明顯減少;丹參治療10 d后治療組與對照組比較外周血血小板、血小板容積明顯增高，平均血小板體積、血小板體積分布寬度明顯降低，且臨床癥狀明顯改善，血中白細胞、淀粉酶恢復正常時間及平均住院日明顯縮短，說明丹參治療SAP可降低血小板活性，增加血小板數量，機制可能為活血化瘀，疏通微循環(huán)，阻斷細胞因子及炎性介質釋放，從而減輕全身炎性反應進程及防止血小板過度聚集活化。而內皮素主要由血管內皮細胞釋放的血管活性多肽，具有強大的縮血管功能。周曉娜等［2］在丹參對AP患者血漿內皮素和P選擇素變化的影響研究中顯示，AP患者內皮素及P選擇素較健康人明顯升高，且使用丹參7 d后血漿內皮素和P選擇素的水平與治療前比較均明顯下降。所以，可以認為AP患者內皮素含量增加引起胰腺血管收縮，胰腺組織缺血缺氧，導致出血壞死，丹參注射液有效降低其含量。丹參制劑能有效降低細胞聚集指數，調節(jié)血液黏稠度，改善血液流變性，增加胰腺血流量，改善胰腺缺血情況，防止AP時微循環(huán)障礙的進一步發(fā)展。

2 抗氧化

AP時體內中性粒細胞被激活，產生大量氧自由基，而機體清除氧自由基能力則明顯下降，是造成胰腺組織及胰外器官損傷的重要原因之一。劉阿力等［3］研究發(fā)現，丹參能減少AP時血清內丙二醛，提高保護因子超氧化物歧化酶的水平，減輕胰腺的病理損害。而李雷等［4］的研究表示，丹參注射液的抗氧化作用與提高抗氧化酶的活性;直接捕獲清除氧自由基;丹參素、丹參酮直接作用于中性粒細胞，抑制中性粒細胞呼吸爆發(fā)，減少氧自由基的產生有關。因此，丹參能抑制氧自由基產生，降低脂質過氧化物含量，提高抗氧化酶的含量，是良好的外源性氧自由基清除劑［5］。

3 阻止鈣內流

AP發(fā)生時由于胰腺腺泡細胞損傷，導致鈣通道受損，細胞內鈣離子濃度增高，出現鈣穩(wěn)態(tài)失衡。蔣龍元等［6］臨床研究發(fā)現，AP患者在常規(guī)治療的基礎上應用生長抑素聯(lián)合復方丹參注射液治療后，血清淀粉酶的下降速度和血鈣水平恢復快，治愈率和總有效率均明顯增高，而多器官功能障礙綜合征的發(fā)生率和病死率均顯著降低。張瑩等［7］研究發(fā)現，由于模型組動物胰腺內皮素1 mRNA過度表達，內皮素1大量生成，致胰腺微血管持續(xù)的痙攣，導致血栓形成，加重胰缺血并促使AP病情加重，而胰腺腺泡中存在內皮素1受體，內皮素1與其受體結合能促進鈣離子大量內流，損傷胰腺組織細胞，各種酶及各種炎性介質和細胞因子等釋放，引起全身病理改變，出現全身性炎性反應綜合征和多器官功能障礙綜合征。丹參可能通過抑制AP時內皮素1 mRNA的過度表達，減少內皮素1的生成，進而阻止細胞外鈣內流所致的細胞內游離鈣濃度增加，從而使細胞內游離鈣濃度維持在生理許可范圍內，由此阻斷細胞內鈣超載這一引起再灌注及組織細胞損傷的重要環(huán)節(jié)，從而維護胰腺及胰外器官免受損傷因子的損害［8］。

4 調控炎性因子

經大量研究，AP發(fā)生機制除了胰酶激活、胰腺自身消化、胰腺微循環(huán)障礙和腸道細菌移位胰腺組織等外，炎性遞質級聯(lián)反應所致的全身炎性反應綜合征是重要環(huán)節(jié)［9］，炎性介質和細胞因子在炎癥發(fā)病機制中得到認可。AP時產生兩類細胞因子［10-11］。一類為促炎因子，主要為白細胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子 α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等，TNF-α 和 IL-1β 在 AP 的發(fā)病中起主要作用介導全身并發(fā)癥的發(fā)生，并可以誘導IL-6、IL-8的產生;另一類為抗炎因子，主要有IL-10、轉化生長因子 β(transforming growth factor β，TGF-β)、瘦素等，IL-10是一種有效的抗炎因子，能抑制炎性細胞在胰腺中的聚集，并能抑制巨噬細胞釋放TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等因子和氧自由基，調節(jié)全身免疫反應及炎性反應，對胰腺具有保護作用，TGF-β參與胰腺炎的組織修復同時導致胰腺組織慢性纖維化［12］。臨床實驗研究［13-14］表明，丹參治療組對 AP患者血清IL-6、IL-8、TNF-α濃度均下降，差值明顯高于非丹參治療組，IL-10明顯增高。許利劍等［15］的實驗中將復方丹參注射液用于實驗性急性壞死性胰腺炎大鼠，結果顯示丹參治療組TNF-α水平較正常對照組顯著升高，低于急性壞死性胰腺炎模型組，IL-1β水平較正常對照組顯著升高但低于急性壞死性胰腺炎(acute necrotic pancreatitis，ANP)模型組，TGF-β 表達水平在3 h時即顯著升高，6 h與9 h時間點與ANP模型組無顯著性差異，12 h時表達水平降低，顯著低于仍然高表達的ANP模型組。丹參具有抑制炎性細胞因子 TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-8 的產生，提高 IL-10 水平，抑制后期TGF-β的產生，減少多種炎性損傷因子對機體的損傷，從而減輕胰腺的出血壞死，并有助于降低胰腺纖維化的作用，后期丹參治療組TGF-β較ANP模型組低，考慮炎性反應的減輕，出現反饋性減少。瘦素是有肥胖基因(ob基因)編碼、由白色脂肪產生的蛋白質類激素，具有調節(jié)脂肪沉積和能量代謝的細胞因子。實驗研究表明，瘦素和AP之間存在一定的關系。Konturek等［16］觀察蛙皮素誘導AP大鼠，通過特異的放射免疫檢測血漿瘦素水平，并通過轉錄和蛋白水平檢測胰腺瘦素表達情況，發(fā)現大鼠血漿瘦素水平顯著升高，且調節(jié)瘦素表達的mRNA和蛋白水平明顯上調。Jaworek等［17］對蛙皮素誘導的AP大鼠進行瘦素預處理，發(fā)現瘦素預處理組血漿瘦素水平高于未預處理組，呈劑量依賴關系。注射蛙皮素后，胰腺瘦素mRNA表達呈劑量依賴性增高，與蛙皮素呈量效關系，且瘦素預處理組胰腺組織瘦素受體表達明顯增高。在胡艷娟等［18］研究中發(fā)現AP急性期組血清瘦素及一氧化氮水平顯著高于AP恢復期組及正常對照組。AP恢復期組血清瘦素及一氧化氮水平與正常對照組比較無明顯差異。提示血清瘦素水平與AP的病情轉歸有密切關系，瘦素水平升高可能為局部炎性反應導致瘦素轉錄水平上調的結果，且瘦素對AP的保護作用與一氧化氮密切相關。多次臨床實驗研究［19-20］表示，AP患者血清瘦素水平較正常對照組顯著升高。瘦素通過提高血清中抑炎細胞因子IL-4水平，及降低促炎細胞因子IL-1β和TNF-α的水平，發(fā)揮對AP的保護作用，從而逆轉AP 的病程進展［19］。寧建文等［21］研究顯示，SAP 誘導后模型組和大黃素組血中瘦素水平進行性升高，術后24 h達高峰，且大黃素組明顯高于重癥AP組，提示大黃素干預可刺激瘦素的分泌從而抑制胰腺的炎性反應。瘦素能夠減輕炎癥變化，減少炎性細胞因子，減輕胰腺炎。黃妙珍等［22］研究認為，丹參注射液通過提高瘦素水平改善非酒精性脂肪肝大鼠的脂肪代謝。所以，有理由相信在AP發(fā)生時使用丹參制劑以提高瘦素水平，從而抑制炎性因子，減輕胰腺組織損傷的可能，但目前缺乏實驗研究和隨機臨床研究。

5 其他

丹參還具有抑制星形細胞活化、抗胰腺纖維化、保護胰外器官等作用。張洪宇等［23］研究表明，不同濃度的丹參注射液對大鼠慢性胰腺炎進行干預，丹參能降低血清中HA(HA是細胞外間質成分的一種大分子葡胺多糖，在細胞黏附、創(chuàng)傷愈合、腫瘤發(fā)生和血管形成中起重要作用)和LN(LN是一種重要的細胞外基質成分，廣泛存在于動物及人類細胞基底膜基質中)含量，提高機體抗氧化能力和降低氧化損傷從而有效延緩胰腺纖維化的發(fā)生。AP時大量細胞因子、炎性介質及血液循環(huán)的障礙，病變會累及到肝、肺、腎、腸道等部位，而大量研究［7，24-28］表明，丹參注射液能夠對減輕AP時胰外器官的肝、肺、腎、腸道等部位的病變，保護胰外器官，防止多器官功能衰竭。

綜上所述，丹參制劑已作為治療AP的常規(guī)用藥，能夠有效降低AP的病死率，減少AP的并發(fā)癥。丹參治療AP的具體機制尚未明確，尤其丹參在治療AP的過程中對瘦素分泌水平的調節(jié)值得研究探討。

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