維生素D與糖尿病腎病的研究進展

薛 婧(綜述)，孫鑄興(審校)

(南京醫(yī)科大學附屬無錫市人民醫(yī)院腎內科，江蘇無錫214023)

糖尿病腎病是糖尿病常見的并發(fā)癥，也是慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)的主要病因。在發(fā)達國家，糖尿病腎病已成為終末期腎病的首要病因，據統(tǒng)計患病率高達 44.5%，在我國約占15%［1］。盡管目前許多臨床干預，如嚴格控制血糖、血壓，應用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等在延緩腎功能進展方面起到一定的效果，但大部分患者的腎功能仍在以一定的速度不斷丟失，因此還需要一種新的治療策略來減慢糖尿病腎病患者的腎臟損害過程。

有研究發(fā)現缺乏維生素D是 CKD的重要特征。González 等［2］對 43 例腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)在11～111 mL/(min·1.73 m2)的CKD患者進行隨訪，發(fā)現其中有86%的患者維生素D缺 乏。Diaz 等［3］隨 訪 了1216例糖尿病患者6年，其中30.7%有糖尿病腎病，48.9%患者維生素D缺乏，36.6%患者維生素D不足。另有大量研究證實，維生素D有腎臟保護作用?，F就維生素D在糖尿病腎病發(fā)病中的作用以及治療方面的研究進展予以綜述。

1 維生素D受體類似物的臨床作用

維生素D從食物獲得或皮膚中的7－脫氫膽固醇經紫外線照射轉化而來，經兩次羥化反應轉化為有活性的維生素D3。第一次羥化反應在肝內由25－羥化酶介導，第二次羥化反應由主要表達于腎臟的1－α羥化酶介導完成。腎外的1，25－(OH)2D3可由表達維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)的細胞局部合成，如免疫系統(tǒng)、結腸、胰腺和血管細胞。免疫組化研究表明VDR還可表達于近端及遠端腎小管上皮細胞、腎小球管壁上皮細胞、集合管細胞，以及培養(yǎng)的足細胞、間質細胞［4］。

1，25 -(OH)2D3與維生素D受體結合的復合物通過調節(jié)礦物質代謝，對腎臟和心血管功能產生復雜的生理和病理作用［5］。許多研究證明，維生素D受體激動劑有抑制高鈣血癥、高磷血癥，具有心臟保護、預防心臟動脈血管硬化，保護腎臟減少尿蛋白，保護腎臟抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(reninangiotensin system，RAS)，保護腎臟抑制小管間質纖維化，抗炎，細胞衰老，保護內皮功能的作用［6］。

2 維生素D與糖尿病的關系

研究認為1型糖尿病發(fā)病與維生素D缺乏有關。一項綜合5項觀察研究的薈萃分析［7］表明，未補充維生素D的兒童發(fā)展為1型糖尿病的風險較正常兒童增加近30%。在NHANESⅢ隊列研究中［8］發(fā)現，血清25-(OH)D水平低的糖尿病患者血糖高。其機制可能是因為胰腺β細胞及免疫系統(tǒng)的多種細胞可表達為維生素D受體和維生素D結合蛋白，且維生素D可以增加胰島素的分泌與活性［9］。

研究發(fā)現糖尿病患者megalin和cubilin異常脫落［10］。Megalin-cubilin復合物是腎臟近端小管細胞上濾過白蛋白的主要內吞受體，對維生素D3的攝取和激活有重要作用。因此megalin-cubilin復合物減少可以引起維生素D水平和白蛋白的減少。維生素D還可以抑制Megalin的脫落。所以認為維生素D與糖尿病發(fā)病相關。

3 維生素D與糖尿病腎病的關系

研究表明糖尿病患者腎臟內腎素、血管緊張素水平較高［11］，并證明了高糖可以刺激間質細胞和足突細胞合成腎素和血管緊張素Ⅱ［12］。腎內血管緊張素Ⅱ對腎有多重作用——促進腎臟損傷過程，包括增加腎小球毛細血管壓，誘導促纖維化及促炎因子的產生，促進免疫細胞遷移，刺激細胞增殖和肥大，上調細胞外基質合成，損傷足細胞［13］。阻斷RAS系統(tǒng)的血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑類藥物已用于治療糖尿病腎病，這種治療基于的理論是阻斷RAS誘導的小球內壓，從而降低蛋白尿，并且可以改善因血管緊張素Ⅱ導致的高血壓腎損傷［14］。但是出現一個問題:RAS抑制劑會引起代償性腎素增加，降低了抑制RAS的效果［15］。

1，25 -(OH)2D3是RAS系統(tǒng)的負性調節(jié)劑，可以抑制腎素的生物合成。動物研究表明，糖尿病狀態(tài)的VDR基因剔除者的腎臟損害重于野生型［16］，提示維生素D通過抑制RAS對高糖誘導的腎損有保護作用。其機制是維生素D可以通過激活VDR介導的核因子κB(NF-κB)途徑，從而抑制高糖誘導的血管緊張素的表達。高糖可以促進與血管緊張素基因啟動子上－1734位點的NF-κB結合的p65/p50表達增加，而維生素D可以通過穩(wěn)定IκBα蛋白而抑制這種結合，從而抑制血管緊張素的表達［17］。因此，認為維生素D及類似物可以通過抑制RAS而阻止糖尿病腎病腎臟損害。

維生素D還可以抑制轉化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)、單核細胞趨化蛋白 1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)的產生，從而減少腎小球硬化的發(fā)生［18］。TGF-β是一個促纖維化因子，在糖尿病腎小球硬化過程中起關鍵作用。糖尿病狀態(tài)下腎臟細胞分泌的MCP-1可刺激單核細胞/巨噬細胞浸潤，并通過分泌細胞因子促使腎臟纖維化和損害。因為維生素D可以抑制血管緊張素Ⅱ上調TGF-β、MCP-1表達的作用。

維生素D有許多抗炎作用，包括促進前列腺素的合成、抑制內源性免疫系統(tǒng)等。維生素D缺乏可以引起C反應蛋白(C-reative protein，CRP)升高，在以前的研究中發(fā)現帕立骨化醇可以抑制CKD患者的CRP水平，但是VITAL研究中發(fā)現帕立骨化醇治療后系統(tǒng)炎癥指標，包括CRP和TNF-α均下降［19］。

4 維生素D類似物治療糖尿病腎病的研究

基于上述研究，糖尿病腎病患者似乎均需要行維生素D替代治療。雖然目前尚無維生素D治療糖尿病腎病的標準，但是K/DOQI指南規(guī)定了維生素D受體激動劑(vitamin D receptor agonists，VDRA)對于CKD正在進行透析的患者的應用指征:建議VDRA僅用于高甲狀旁腺激素水平的患者，另外對于血磷濃度＞1.78 mmol/L，或內源性甲狀旁腺激素 ＜150 ng/L，應停止維生素D治療，并且推薦麥角鈣化醇和維生素 D3替代骨化三醇［20］。

事實上，糖尿病腎病患者選用哪種維生素D一直存在爭議。許多研究發(fā)現骨化三醇的不良反應，如高鈣血癥、高磷血癥可導致心血管危險性增加。因此需要尋找合適的選擇性維生素D受體激動劑，可以同時保護維生素D受體信號途徑，又不引起高鈣血癥或高磷血癥，避免加重糖尿病患者血管的鈣化。帕立骨化醇(19-去甲-1，25-二羥基維生素D2)被認為是合適的選擇，它是目前美國食品管理局已批準的可以應用于治療腎病的維生素D類似物。因為相對于骨化三醇，帕立骨化醇引起骨重吸收及腸道吸收減少，所以認為它不易引起高鈣血癥、高磷血癥［21］。

目前有兩項臨床隨機對照研究證實VDRA可以有效地治療糖尿病腎病。第一項研究是de Zeeuw等［22］發(fā)現糖尿病腎病患者在血管緊張素轉化酶抑制劑治療的基礎上，口服帕立骨化醇有降低蛋白尿的作用。且這種作用是劑量依賴的，并隨著其停藥而消失。但是該研究仍存在一些問題:①該研究中高劑量的帕立骨化醇組(2 μg/d)出現3例高鈣血癥患者、4例需要透析的患者、3例死亡病例，均多于正常對照組和低劑量帕立骨化醇組(1 μg/d)。因此高劑量的帕立骨化醇雖然降蛋白作用強，但增加了不良反應。②沒有跟蹤患者服藥期間的鈣磷水平，因此不了解帕立骨化醇對血清鈣磷的影響。③高劑量的帕立骨化醇降低甲狀旁腺激素水平(在2 μg/d帕立骨化醇組從91.7 μg/L降至40 μg/L)。因此認為超劑量的帕立骨化醇可能會增加低水平骨轉化風險，以及血管鈣化、腎結石、腎鈣化可能，長期的安全性存在問題。

在第二項研究中，Kim等［23］證明了口服維生素D3可以降低已服用RAS系統(tǒng)阻滯劑的2型糖尿病腎病患者的蛋白尿及TGF-β1水平。在患者服藥后第2個月及第4個月，發(fā)現不管CKD分期如何，維生素D缺乏或不足的患者血清25-(OH)D升高。且尿微量白蛋白、尿TGF-β1下降，提示維生素D3對維生素D缺乏或不足的2型糖尿病腎病患者有降蛋白尿作用，并對于尿纖維蛋白原有潛在的益處。觀察期間未發(fā)現有不良反應。但該研究觀察的病例數少，時間短，需要大型的臨床研究來證實其結果。

5 小結

維生素D不僅可以保護骨骼的健康，而且對糖尿病腎病患者有心血管、免疫和腎臟的保護作用。維生素D的合適水平目前尚未達成共識，但一般認為30 μg/L 比較合適［24］，雖然 VDRAs可以減少蛋白尿，但是尚無延緩終末期腎病的報道。因此，VDRAs是否可以成為CKD患者的基礎治療藥物尚無定論，而且對不同時期的CKD患者是否選擇VDRAs，選擇何種類型的VDRAs，應用的時機、劑量、療程無統(tǒng)一標準，因此期待更大規(guī)模、更長期的隨機對照臨床試驗。

［1］陳灝珠，林果為.實用內科學［M］.13版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2009:1054-1055.

［2］González EA，Sachdeva A，Oliver DA，et al.Vitamin D insufficiency and deficiency in chronic kidney disease.A single center observational study［J］.Am J Nephrol，2004，24(5):503-510.

［3］Diaz VA，Mainous AG 3rd，Carek PJ，et al.The association of vitamin D deficiency and insufficiency with diabetic nephropathy:implications for health disparities［J］.J Am Board Fam Med，2009，22(5):521-527.

［4］Agarwal R.Are vitamin D receptor agonists like angiotensin-converting enzyme inhibitors without side effects?［J］.Kidney Int，2010，77(11):943-945.

［5］Levi M.Nuclear receptors in renal disease［J］.Biochim Biophys Acta，2011，1812(8):1061-1067.

［6］Gravellone L，Rizzo MA，Martina V，et al.Vitamin d receptor activators and clinical outcomes in chronic kidney disease［J］.Int J Nephrol，2011.

［7］Zipitis CS，Akobeng AK.Vitamin D supplementation in early childhood and risk of type 1 diabetes:a systematic review and meta-analysis［J］.Arch Dis Child，2008，93(6):512-517.

［8］Reis JP，von Mühlen D，Miller ER 3rd，et al.Vitamin D status and cardiometabolic risk factors in the United States adolescent population［J］.Pediatrics，2009，124(3):e371-e379.

［9］Takiishi T，Gysemans C，Bouillon R，et al.Vitamin D and diabetes［J］.Endocrinol Metab Clin North Am，2010，39(2):419-446.

［10］Thrailkill KM，Nimmo T，Bunn RC，et al.Microalbuminuria in type 1 diabetes is associated with enhanced excretion of the endocytic multiligand receptors megalin and cubilin［J］.Diabetes Care，2009，32(7):1266-1268.

［11］Zimpelmann J，Kumar D，Levine DZ，et al.Early diabetes mellitus stimulates proximal tubule renin mRNA expression in the rat［J］.Kidney Int，2000，58(6):2320-2330.

［12］Singh R，Singh AK，Alavi N，et al.Mechanism of increased angiotensinⅡlevels in glomerular mesangial cells cultured in high glucose［J］.J Am Soc Nephrol，2003，14(4):873-880.

［13］Shankland SJ.The podocyte's response to injury:role in proteinuria and glomerulosclerosis［J］.Kidney Int，2006，69(12):2131-2147.

［14］Eijkelkamp WB，Zhang Z，Remuzzi G，et al.Albuminuria is a target for renoprotective theraphy Independent from blood pressure in patients with type 2 diabetic nephrppathy:Post hoc analysis from the reduction of endpoints in NIDDM with the Angiotensin II antagonist Losartan(RENAAL)trial［J］.J Am Soc Nephrol，2007，18(5):1540-1546.

［15］Azizi M，Ménard J，Bissery A，et al.Pharmacologic demonstration of the synergistic effects of a combination of the renin inhibitor aliskiren and the AT1 receptor antagonist valsartan on the angiotensin Ⅱ-renin feedback interruption［J］.J Am Soc Nephrol，2004，15(12):3126-3133.

［16］Park CW，Zhang Y，Zhang X，et al.PPARalpha agonist fenofibrate improves diabetic nephropathy in db/db mice［J］.Kidney Int，2006，69(9):1511-1517.

［17］Zhang Z，Yuan W，Sun L，et al.1，25-Dihydroxyvitamin D3targeting of NF-kappaB suppresses high glucose-induced MCP-1 expression in mesangial cells［J］.Kidney Int，2007，72(2):193-201.

［18］Thomas MC，Cooper ME.Into the light?Diabetic nephrathy and vitamin D［J］.Lancet，2010，376(9752):1521-1522.

［19］Gal-Moscovici A，Sprague SM.Use of vitamin D in chronic kidney disease patients［J］.Kidney Int，2010，78(2):146-151.

［20］Lund RJ，Andress DL，Amdahl M，et al.Differential effects of paricalcitol and calcitriol on intestinal calcium absorption in hemodialysis patients［J］.Am J Nephrol，2010，31(2):165-170.

［21］Palmer SC，Mcgregor DO，Macaskill P，et al.Meta-analysis:vitamin D compounds in chronic kidney disease［J］.Ann Intern Med，2007，147(12):840-853.

［22］de Zeeuw D，Agarwal R，Amdahl M，et al.Selective vitamin D receptor activation with paricalcitol for reduction of albuminuria in patients with type 2 diabetes(VITAL study):a randomised controlled trial［J］.Lancet，2010，376(9752):1543-1551.

［23］Kim MJ，Frankel AH，Donaldson M，et al.Oral cholecalciferol decreases albuminuria and urinary TGF-β1in patients with type 2 diabetic nephropathy on established renin-angiotensin-aldosterone system inhibition［J］.Kidney Int，2011，80(8):851-860.

［24］Holick MF.Vitamin D status:measurement，interpretation，and clinical application［J］.Ann Epidemiol，2009，19(2):73-78.