妊娠期糖尿病監(jiān)測手段的探討

周晨晨(綜述)，楊祖菁(審校)

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院產(chǎn)科，上海200092)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)的發(fā)生率在世界各國報(bào)道為1%～14%［1］。2007年全國流行病學(xué)研究顯示我國GDM的患病率為6.6%。在國內(nèi)GDM的發(fā)病率呈增高趨勢，預(yù)期到2050年發(fā)病率還將增加165%［2］。

為了避免成人和胎兒的并發(fā)癥，嚴(yán)格控制血糖是最為重要的。同時(shí)在患有糖尿病的孕婦中胎兒發(fā)生先天性異常的危險(xiǎn)性與妊娠早期的血糖控制有著錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān)系［3］。故應(yīng)從妊娠早期對孕婦嚴(yán)密監(jiān)測。以下主要對GDM的一些監(jiān)測方法進(jìn)行探討。

1 多點(diǎn)法血糖監(jiān)測

分為系列血糖監(jiān)測和自我血糖監(jiān)測(self-monitoring of blood glucose，SMBG)。前者為靜脈取血進(jìn)行血糖測定;而后者為微血管血糖測定，現(xiàn)主要應(yīng)用四、五、七點(diǎn)法，患者可自行監(jiān)測。主要反映取血瞬間的血糖水平，由于不能真實(shí)反映血糖的峰、谷值和持續(xù)時(shí)間，易造成治療方案的偏差。有研究顯示，雖然GDM的患者通過SMBG來指導(dǎo)決定的治療方案通常能夠在普通監(jiān)測手段下得到良好的血糖控制效果，但當(dāng)相同患者運(yùn)用連續(xù)血糖監(jiān)測后，仍發(fā)現(xiàn)了持續(xù)時(shí)間較長、無癥狀的高血糖及低血糖［5］。

餐后血糖，尤其是午餐后血糖，往往比空腹血糖更好地體現(xiàn)血糖控制效果。餐后血糖在晚孕期間也是胎兒出生體質(zhì)量最好的預(yù)測指標(biāo)?？刂撇患褧?huì)導(dǎo)致更多的大于胎齡兒出生。但是餐后血糖的重現(xiàn)性較差，其受到很多因素的影響，包括碳水化合物的負(fù)荷以及運(yùn)動(dòng)等［6］?，F(xiàn)主要測量的餐后2 h血糖為人群餐后血糖高點(diǎn)，個(gè)體餐后血糖的高點(diǎn)卻隨自身的情況而不同。SMBG往往不能發(fā)現(xiàn)在運(yùn)用連續(xù)血糖監(jiān)測(continuous glucose monitoring system，CGMS)中被揭示的低血糖及餐后高血糖［5］。故尚需其他方法來確定血糖高值。

目前的多點(diǎn)法血糖檢測仍是最普遍的一種檢查方式，其雖然能較及時(shí)、客觀地反映糖尿病患者瞬間血糖，但由于是“點(diǎn)”血糖檢查，對于血糖不穩(wěn)定、變化較快患者的血糖，不能有效、客觀地反映其情況［7］。

2 回顧性血糖監(jiān)測

2.1 糖基化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c) 反映患者過去的2～3個(gè)月血糖的水平［8］，通常用來評價(jià)血糖控制效果。成人男女之間HbA1c值沒有顯著差異，正常值在3.49%～4.90%;孕期的HbA1c值之間也沒有顯著差異，正常值在3.20%～4.30%。其較正常成人取值范圍低可能是由于血液稀釋所致［4］。

最新的研究顯示，維生素C攝入能抑制糖基化，減低了HbA1c數(shù)值，導(dǎo)致臨床上對血糖水平的低估［8］。每天補(bǔ)充攝入的復(fù)合維生素中，維生素C是最常見的成分。研究顯示，血漿中每增加20 μmol/L的維生素C，則HbA1c將下降0.07%。這就意味著用HbA1c估算的平均血糖水平將受攝入維生素C的影響，而被低估［8］。

同時(shí)還有研究表明，分娩出大于胎齡兒新生兒的孕婦的HbA1c比分娩出適于胎齡兒新生兒的孕婦在整個(gè)孕期都要高。在早孕期間，如果HbA1c≥5.5%(大于正常值3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差)，將是對巨大兒發(fā)生的最強(qiáng)的預(yù)測［9］。

2.2 糖化白蛋白 臨床上常用糖化血清蛋白(glycosylated serum protein，GSP)作為血糖近期控制的指標(biāo)，但其結(jié)果受到較多因素的影響，如低白蛋白血癥等，故國外現(xiàn)多采用能良好地克服其不足之處的糖化白蛋白(glycated albumin，GA)作為反映近期血糖控制情況的指標(biāo)，其能幫助人們更好地評估近期血糖控制的效果。GA反映過去1～2周的平均血糖值，不受血清蛋白量的影響，不受非特異性還原物質(zhì)及共存物質(zhì)影響(這些物質(zhì)均能夠影響GSP的數(shù)值)，且其不受飲食影響［10］。

但是，HbA1c和GA的水平并不僅僅與血糖水平有關(guān)，與紅細(xì)胞的壽命以及血清白蛋白的半衰期也有密切的關(guān)系。當(dāng)HbA1c因?yàn)槎喾N并發(fā)癥而影響紅細(xì)胞壽命，顯示一個(gè)異常的血糖數(shù)值時(shí)，GA提供了一個(gè)可選擇的血糖指標(biāo)［11］。

2.3 GSP 反映過去1～3周的血糖平均水平，不受測定者年齡、性別、飲食、藥物和血糖波動(dòng)的干擾［12］。但由于受到血清蛋白量及其他物質(zhì)的影響，故漸漸被GA所取代。

綜上所述，可以通過不同的血糖監(jiān)測方法來評判患者的治療效果，比如當(dāng)患者HBA1c升高大于GSP升高幅度，說明其在近2～3個(gè)月血糖控制不佳，但近1～3周內(nèi)血糖控制較好;HBA1c和GSP正常，但血糖明顯升高，多為機(jī)體應(yīng)急狀態(tài)或人工輸注葡萄糖液的結(jié)果。然而，以上指標(biāo)始終只能作為對過去一段時(shí)間血糖水平的回顧，即使測得數(shù)值不佳，其先期血糖異常所造成的后果已經(jīng)無法逆轉(zhuǎn)，故仍需與其他測量方法聯(lián)合應(yīng)用才能發(fā)揮其作用。

3 CGMS

糖尿病控制血糖的治療新理念是精細(xì)降糖，全面控制血糖漂移，減輕血糖波動(dòng)。然而，臨床醫(yī)師擔(dān)心更加嚴(yán)格的血糖控制會(huì)帶來嚴(yán)重的低血糖，低血糖同樣會(huì)危及孕婦及胎兒的安全。這就需要一種更好的檢測方法能對患者的血糖水平進(jìn)行全方位的監(jiān)測，CGMS就在這樣的需求下誕生了。其于1999年6月通過美國食品藥品管理局批準(zhǔn)應(yīng)用。其主要測量皮下組織液的血糖值，每5分鐘記錄一個(gè)血糖數(shù)據(jù)，24 h共記錄288個(gè)數(shù)據(jù)，現(xiàn)多連續(xù)記錄3 d的血糖值。

對于其測得血糖值的可靠性，健康人組織間液與血液的葡萄糖濃度相近，而脂肪組織則與血液葡萄糖濃度差距較大，故腹部臍周皮下組織間液葡萄糖的檢測優(yōu)于脂肪組織，且不需靜脈血糖值的矯正，所以從皮下組織間液測得的葡萄糖濃度可準(zhǔn)確反映血糖濃度。研究也表明，在臨床實(shí)踐中 CGMS與SMBG的瞬間檢測值相比，可提供同樣準(zhǔn)確的血糖波動(dòng)變化的趨勢圖，提供更多的信息。但是，CGMS尚不能完全取代SMBG，因?yàn)橹挥?9%的CGMS數(shù)據(jù)滿足美國糖尿病學(xué)會(huì)要求的達(dá)到±10%以內(nèi)的精確標(biāo)準(zhǔn)。因此，CGMS尚不能完全滿足需求的目標(biāo)［13］。雖然CGMS尚不能完全替代SMBG，但以其與血液的葡萄糖濃度的良好相關(guān)性及其對血糖波動(dòng)描述的獨(dú)有優(yōu)勢，其對于糖尿病患者血糖精細(xì)調(diào)整有很大的幫助。

有的研究提示，即使HbA1c接近正常值，也不考慮血糖波動(dòng)將會(huì)低估糖尿病并發(fā)癥的危險(xiǎn)性［15］。故對于糖尿病患者，即使HbA1c無變化，也需要更多的關(guān)注以致力于穩(wěn)定血糖波動(dòng)。研究還發(fā)現(xiàn)，盡管HbA1c及餐前血糖已達(dá)標(biāo)，而利用CGMS卻發(fā)現(xiàn)幾乎90%的患者存在餐后高血糖［13］。還有研究發(fā)現(xiàn)通常黎明現(xiàn)象能使HbA1c從7%升高到8%，夜間及凌晨恰恰是常規(guī)血糖監(jiān)測易忽略的時(shí)間點(diǎn)［14］。HbA1c作為血糖控制的指標(biāo)，其增高預(yù)示著不良的預(yù)后。CGMS能夠?qū)颊叩难沁M(jìn)行更連續(xù)的測定，尤其常規(guī)方法易忽略的時(shí)間點(diǎn)，且能評估患者血糖的波動(dòng)，能使針對性制訂更加個(gè)人化的治療方案成為可能。

在此前的臨床治療中，CGMS應(yīng)用的報(bào)道不多。Kestila等［15］通過CGMS的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)GDM患者最高的血糖出現(xiàn)在餐后30～60 min(平均51 min)。Seshiah等［16］的研究結(jié)果提示三餐的血糖峰值沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，在60和90 min測量的血糖并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。故國外常規(guī)餐后1.5 h測量血糖是可行的，而通常情況下餐后血糖被建議在餐后1.5 h測量(中國標(biāo)準(zhǔn)為餐后2 h)。中國的標(biāo)準(zhǔn)需要經(jīng)過大樣本臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)提供進(jìn)一步的支持。對于GDM患者，最佳餐后血糖測量時(shí)間應(yīng)該根據(jù)每餐的組成而有所不同，多點(diǎn)法餐后血糖測量幾乎肯定會(huì)錯(cuò)過血糖的峰值，但是CGMS卻能檢測到。Kestila等［15］的研究還提示，更多的GDM患者需要藥物治療。但通過其所指導(dǎo)的治療對于降低巨大兒及GDM其他并發(fā)癥發(fā)生的效果則有待進(jìn)一步研究證明。

CGMS也有它本身的缺點(diǎn)，比如:取值范圍有限，只能反映2.2～22 mmol/L的血糖范圍;需要輸入指測血糖值進(jìn)行校正，故其受指測血糖值準(zhǔn)確性的影響;須事后與電腦連接下載數(shù)據(jù)后，才能了解血糖情況，在發(fā)生緊急情況，如低血糖發(fā)生時(shí)，不能及時(shí)了解血糖情況，仍需血糖儀監(jiān)測;過高及過低血糖發(fā)生時(shí)不能及時(shí)報(bào)警［7］。

4 C反應(yīng)蛋白

C反應(yīng)蛋白是急性期反應(yīng)的優(yōu)勢及敏感的指標(biāo)，在正常成人血清中＜8 mg/L，在急性炎癥、外傷和其他一些疾病時(shí)顯著升高［17］。妊娠本身就是一種炎癥應(yīng)激。而越來越多的證據(jù)表明GDM患者存在亞臨床炎癥，且炎癥在胰島素抵抗發(fā)展為GDM這一演變過程中起了很重要的作用。C反應(yīng)蛋白在正常妊娠期間也有所升高。近期的研究發(fā)現(xiàn)妊娠本身處于炎癥狀態(tài)，C反應(yīng)蛋白最早從孕4周時(shí)即開始升高。Li等［17］的研究還發(fā)現(xiàn)，在GDM組中血清C反應(yīng)蛋白與空腹血糖、2 h血糖、HbA1c以及白細(xì)胞計(jì)數(shù)也呈正相關(guān)。在新發(fā)的糖尿病患者中胰島素強(qiáng)化治療后，不僅能有效地控制血糖水平，而且能降低血清C反應(yīng)蛋白水平［18］，從反面證實(shí)了C反應(yīng)蛋白與糖尿病的關(guān)系。以上研究的結(jié)果為炎癥助長了糖耐量變化這一假說提供了更多的支持，同時(shí)也提示C反應(yīng)蛋白可以作為GDM的一種預(yù)警因素。

5 鐵蛋白

在很多炎癥相關(guān)疾病的病程中，都可以記錄到血清鐵蛋白水平的升高，所以鐵蛋白是一個(gè)在急性炎癥或慢性炎癥都有所增高的急性期反應(yīng)物，金屬鐵在胎盤中含量相當(dāng)豐富，而其與炎癥的關(guān)系主要是在制造自由基的過程中扮演重要角色。正常人群中，體內(nèi)的鐵貯存量與糖耐量的發(fā)展(減低)、2型糖尿病及GDM的發(fā)生呈正比關(guān)系。Ardekani等［19］的研究顯示，GDM組的血清鐵蛋白、血清鐵的濃度、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、血紅蛋白數(shù)值以及紅細(xì)胞平均體積、平均紅細(xì)胞血紅蛋白，均比非GDM組高，而總鐵結(jié)合力的結(jié)果則相反，并且以上結(jié)果已排除了其他因素的影響。Bo等［20］也指出，中孕時(shí)鐵劑的補(bǔ)充與糖耐量的受損以及高血壓的發(fā)生有關(guān)，故其潛在的危害與補(bǔ)充鐵劑的效用一樣要受到重視。體內(nèi)鐵的增加與GDM的發(fā)生有一定關(guān)系，妊娠期由于補(bǔ)充鐵劑而造成的體內(nèi)鐵的增加必須被定時(shí)監(jiān)測。

同時(shí)，Soubasi等［21］也指出較高的血清鐵蛋白水平常與2型糖尿病以及GDM在孕婦中的發(fā)展有關(guān)。在鐵蛋白最高組中，發(fā)生GDM的危險(xiǎn)性雙倍地增加。Lao等［22］也發(fā)現(xiàn)，28～30周患有糖耐量受損及GDM的妊娠患者，其鐵蛋白水平較控制個(gè)體有較大的升高。近期Camden study發(fā)布研究數(shù)據(jù)，表明罹患GDM孕婦較那些未患GDM孕婦的血清鐵水平有顯著升高［21］。所以孕婦罹患GDM危險(xiǎn)性的增加，以及胎兒生長受限的發(fā)生與血清中鐵蛋白水平的升高有關(guān)。

6 小結(jié)

通過以上的闡述，妊娠期糖尿病現(xiàn)時(shí)的監(jiān)測方法不能很好地展示患者全面的血糖水平，但連續(xù)血糖監(jiān)測的應(yīng)用可以很好地展示患者餐后血糖高值的發(fā)生以及血糖波動(dòng)情況，可以通過連續(xù)血糖監(jiān)測對患者的血糖進(jìn)行精細(xì)調(diào)控。同時(shí)C反應(yīng)蛋白及鐵蛋白的檢測可以對妊娠期糖尿病的病情進(jìn)展作出相應(yīng)的評估。以上監(jiān)測方法的應(yīng)用值得在臨床上進(jìn)行推廣。

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