垂體前葉功能減退癥的研究進(jìn)展

彭 武(綜述)，楊琍琦(審校)

(安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒科，合肥 230601)

垂體分為垂體前葉和垂體后葉，垂體前葉即腺垂體，主要分泌 7種激素，分別為生長(zhǎng)激素(growth hormone，GH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(corticotropin，ACTH)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、促黃體生成素 (luteinizing hormone，LH)、促卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)及催乳素(prolactin，PRL)，其中 TSH、ACTH、LH、FSH分別促進(jìn)其相應(yīng)靶腺體分泌三碘甲狀腺原氨酸及甲狀腺素、腎上腺皮質(zhì)激素、性激素(睪酮和雌二醇)，GH、PRL則直接與相應(yīng)的靶細(xì)胞受體蛋白相結(jié)合發(fā)揮其各自的生理效應(yīng);垂體后葉即神經(jīng)垂體，儲(chǔ)存血管加壓素和催產(chǎn)素。

下丘腦或垂體的各種病變可累及垂體的內(nèi)分泌功能，當(dāng)垂體的全部或絕大部分被破壞，可產(chǎn)生一系列內(nèi)分泌腺功能減退的表現(xiàn)，主要累及的腺體為性腺、甲狀腺及腎上腺皮質(zhì)，臨床上稱為垂體前葉功能減退癥［1］。根據(jù)激素受累的情況，可將垂體前葉功能減退癥分為多激素缺乏型和單激素缺乏型，前者多見，也稱為聯(lián)合性垂體激素缺乏癥(combined pituitary hormone deficiency，CPHD)，單激素缺乏型以單純 GH 缺乏為多見［2］。

1 發(fā)病原因

垂體前葉功能減退癥的發(fā)病原因多，大致歸納有:①下丘腦病變，下丘腦病變導(dǎo)致各種促垂體前葉激素釋放激素的分泌及釋放受阻礙;②垂體病變，各種原因引起的垂體病變，導(dǎo)致垂體前葉分泌激素不足而發(fā)病;③垂體門脈系統(tǒng)中斷，使下丘腦分泌的各種促垂體前葉激素釋放激素不能正常運(yùn)輸?shù)酱贵w前葉發(fā)揮其促激素效應(yīng)［1］。在此綜述國(guó)內(nèi)外報(bào)道的一些常見及罕見卻典型的發(fā)病原因。

1.1 腫瘤 垂體腫瘤可壓迫正常垂體組織，引起后者功能減退，成人多為垂體瘤，兒童常見顱咽管瘤，亦有轉(zhuǎn)移瘤。Fadoukhair等［3］報(bào)道了1例蝶鞍原發(fā)性淋巴瘤，臨床表現(xiàn)為垂體功能減退癥而被發(fā)現(xiàn)，該類病例少見。原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤發(fā)病率有上升趨勢(shì)，所以淋巴瘤需列入蝶鞍部病變鑒別診斷范圍。

1.2 圍生期病理因素 圍生期損傷、窒息等可導(dǎo)致垂體前葉功能減退，兒童起病者多見。Kim等［4］認(rèn)為，身材矮小而有臀位分娩史的患者需考慮原發(fā)性垂體功能減退癥的可能，有必要定期檢測(cè)其相關(guān)激素水平。

1.3 垂體缺血壞死 成年女性產(chǎn)后大出血，導(dǎo)致垂體缺血壞死，而發(fā)生垂體前葉功能減退，稱為席漢綜合征，是成年患者發(fā)生垂體前葉功能減退癥的常見原因。

1.4 顱腦外傷 嚴(yán)重的顱腦損傷可使部分患者垂體前葉發(fā)生梗死，可有垂體柄折斷或垂體門脈血管中斷，是垂體前葉功能減退癥常見原因之一。也有不完全支持這一觀點(diǎn)的報(bào)道，如Heather等［5］就認(rèn)為幼童時(shí)期的創(chuàng)傷性腦損傷之后，發(fā)生永久性垂體前葉功能減退癥少見，唯一發(fā)現(xiàn)的垂體激素異常性疾病是性早熟，但其發(fā)生率并不比正常人群高。

1.5 放射治療 垂體前葉功能減退是頭頸部腫瘤放療后明顯的并發(fā)癥，其發(fā)生是由于下丘腦-垂體軸異常，包括下丘腦異常、垂體異?；騼烧呒嬗?，而且明顯與下丘腦-垂體軸所接受的放射總量有關(guān)［6］。

1.6 遺傳因素 垂體前葉特異性轉(zhuǎn)錄因子1(pitui-tary specific transcription factor-1，Pit-1)及其祖先蛋白1(anterior pituitary-specific transcription factor ancestor protein-1，PROP-1)異?？蓪?dǎo)致聯(lián)合性垂體激素缺乏癥［7］。Ghervan 等［8］報(bào)道了羅馬利亞一對(duì)血緣關(guān)系的兄弟PROP-1基因的C301-302delAG突變引起聯(lián)合性垂體激素缺乏進(jìn)行性發(fā)展的病例。但亦有不同報(bào)道，如李穎倩等［9］采用聚合酶鏈反應(yīng)擴(kuò)增基因的方法檢測(cè)7例CPHD患者的相關(guān)基因，結(jié)果未檢測(cè)到PROP-1及Pit-1基因致病突變，提示PROP-1及Pit-1基因突變不是CPHD的主要致病原因。當(dāng)然，該報(bào)道并不能充分證明上述基因突變與CPHD發(fā)病無(wú)關(guān)。此外，尚有 HESX-1、LHX-3、LHX-4、OTX-2 等與CPHD發(fā)病有關(guān)的基因被報(bào)道［10］。

1.7 感染 各種感染可通過不同方式使垂體前葉受損，引起垂體前葉功能減退癥。國(guó)內(nèi)有報(bào)道［11］腎綜合征出血熱引起垂體前葉功能減退癥，腎綜合征出血熱病毒具有泛嗜性，可累及全身各器官、系統(tǒng)，出血多見于皮膚黏膜、消化道和腎臟，垂體亦常常受累及，出現(xiàn)出血、壞死等病理變化，從而導(dǎo)致垂體前葉功能減退。國(guó)外也有類似病例報(bào)道［12］，提醒臨床醫(yī)師應(yīng)該將垂體功能減退歸入嚴(yán)重低鈉血癥的鑒別診斷中，尤其在合并有腎綜合征出血熱的患者，快速ACTH興奮試驗(yàn)對(duì)于原發(fā)性或繼發(fā)性腎上腺功能減退癥的鑒別有其局限性。此外，新生兒肝炎是先天性垂體前葉功能減退癥原因之一，后者在新生兒表現(xiàn)為甲狀腺功能減退、腎上腺皮質(zhì)功能減退，經(jīng)6周替代治療，新生兒肝炎可逐漸恢復(fù)正常，故臨床上對(duì)久治不愈的新生兒肝炎患者需考慮垂體前葉功能減退癥存在的可能［1］。

1.8 免疫機(jī)制 抗下丘腦抗體、抗垂體抗體可能與席漢綜合征患者永久性垂體功能減退有關(guān)。即使在發(fā)病后很多年，席漢綜合征患者仍然可以檢出抗腺垂體、下丘腦的抗體，提示存在下丘腦、腺垂體的自身免疫過程，可能與之后垂體前葉功能減退有關(guān)系［13］。曾有報(bào)道，丙型肝炎在行干擾素治療過程中，垂體前葉功能減退(席漢綜合征)癥狀明顯化，可能與肝炎病毒感染和干擾素治療過程中誘發(fā)自身免疫性抗體產(chǎn)生有關(guān)［14］。

1.9 垂體柄中斷綜合征 是指影像學(xué)上垂體柄闕如，垂體后葉異位，下丘腦分泌的激素不能通過垂體柄輸送到垂體而表現(xiàn)為生長(zhǎng)遲緩、甲狀腺功能不足、性腺發(fā)育遲緩等臨床系列綜合征。該病少見，對(duì)該病缺乏認(rèn)識(shí)易漏診。臨床表現(xiàn)出GH缺乏合并至少一種其他垂體前葉激素缺乏，而垂體后葉功能正常［15］。

1.10 其他 2011年宋素彩等［16］報(bào)道了Chiari畸形并脊髓空洞癥致垂體前葉功能減退病例，該病1984年在日本報(bào)道至今少有病例報(bào)道，發(fā)病機(jī)制尚未明確。Chiari畸形是一種以小腦扁桃體下疝枕大孔區(qū)為特征的先天性畸形。有報(bào)道先天性垂體前葉功能減退癥患者存在高氨血癥的病例［17］。另有報(bào)道垂體前葉功能減退癥患者存在頸內(nèi)動(dòng)脈巨大動(dòng)脈瘤病例［18］。上述幾種病例均不多見，可見垂體前葉功能減退癥原因眾多，有待進(jìn)一步研究總結(jié)。

2 臨床表現(xiàn)

垂體前葉功能減退癥臨床表現(xiàn)與發(fā)病的年齡、性別、受累及激素種類、分泌受損程度及原發(fā)病的病理性質(zhì)有關(guān)。通常GH、FSH和LH的缺乏發(fā)生最早，其次是ACTH及TSH缺乏［19］。垂體前葉組織損壞在50%以上時(shí)開始出現(xiàn)臨床表現(xiàn)，破壞達(dá)75%時(shí)癥狀明顯，達(dá)95%左右時(shí)癥狀較嚴(yán)重［20］。

2.1 與病因有關(guān)的表現(xiàn) 如產(chǎn)后大出血引起的暈厥、休克，垂體腫瘤壓迫引起頭痛、視力下降、視野缺損等癥狀，感染、顱腦外傷、手術(shù)、放療等可追問到相應(yīng)病史(如遺傳家族史)，兒童可追問到出生窒息史、難產(chǎn)史等。

2.2 垂體前葉功能減退表現(xiàn) ①PRL不足的表現(xiàn):分娩后表現(xiàn)為乳房不脹，無(wú)乳汁分泌;②GH不足的表現(xiàn):成人可表現(xiàn)為易發(fā)低血糖，兒童常表現(xiàn)為生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、身材矮小等;③LH/FSH不足的表現(xiàn):成人表現(xiàn)有閉經(jīng)、性欲減退、生殖器萎縮等，兒童表現(xiàn)為外生殖器發(fā)育不良(小陰莖或隱睪)、第二性征發(fā)育不良等;④TSH不足的表現(xiàn):成人可表現(xiàn)為面容衰老、皮膚干燥、表情淡漠、反應(yīng)遲鈍、智力減退、心率緩慢等，兒童可表現(xiàn)為生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、智力異常等，在嬰幼兒或新生兒可表現(xiàn)為過期產(chǎn)、巨大兒、生理性黃疸延遲、少哭、少吃、少動(dòng)、哭聲低弱、體溫低、反應(yīng)差、肌張力低下等;⑤ACTH不足的表現(xiàn):因主要影響糖皮質(zhì)激素分泌，可出現(xiàn)虛弱、乏力、食欲減退、惡心、嘔吐、體質(zhì)量下降、血壓降低、不耐饑餓、免疫力低下、電解質(zhì)紊亂等。

2.3 垂體危象 垂體前葉功能減退癥患者如診治不及時(shí)或治療不當(dāng)，可因各種原因誘發(fā)而發(fā)生垂體危象，出現(xiàn)昏迷。常見類型有低血糖性昏迷、感染誘發(fā)昏迷、鎮(zhèn)靜及麻醉劑所致昏迷、失鈉性昏迷、水中毒性昏迷、低溫性昏迷、垂體切除術(shù)后昏迷、垂體卒中等，有相應(yīng)誘發(fā)因素癥狀及昏迷等病情危重的表現(xiàn)［1］。

3 輔助檢查

代謝紊亂檢查:低血糖、糖耐量曲線低平，血鈉常偏低，血清氯化物偏低，血鉀大多正常。內(nèi)分泌功能檢查:①在垂體-性腺功能檢查中血LH、FSH、雌二醇、PRL、睪酮通常低于同年齡段正常水平;②在垂體-甲狀腺功能檢查中血游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素及TSH均低于同年齡段正常水平;③在垂體-腎上腺皮質(zhì)功能檢查中血皮質(zhì)醇、ACTH基礎(chǔ)值偏低。影像學(xué)檢查:垂體磁共振成像可見原發(fā)病因的相關(guān)影像學(xué)改變，如垂體腫瘤等［21］。

4 治療

4.1 一般治療 加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，患者宜進(jìn)食高蛋白、高能量、富含維生素的食物，注意休息，防止感染，冬季加強(qiáng)保暖等。

4.2 病因治療 系統(tǒng)完善相關(guān)檢查，尋找病因，病因明確后給予相應(yīng)治療，如垂體腫瘤引起垂體前葉功能減退癥，可行手術(shù)、放療等治療。值得一提的是，垂體前葉功能減退癥發(fā)病原因眾多，臨床表現(xiàn)各異，原發(fā)病易出現(xiàn)漏診、誤診。很多情況下，一旦起病就無(wú)從給予病因治療(如產(chǎn)時(shí)或產(chǎn)后大出血以及垂體手術(shù)引起的垂體前葉功能減退)［22］。

4.3 內(nèi)分泌治療 一經(jīng)診斷，應(yīng)立即行相應(yīng)缺乏激素的替代治療，目前本病以靶腺激素替代治療為主［23］，劑量以生理劑量為宜。

4.4 垂體危象治療 首先積極去除各種垂體危象誘發(fā)因素。一旦發(fā)生危象，應(yīng)立即搶救。根據(jù)病史和體格檢查判斷昏迷的病因和類型，加強(qiáng)治療的針對(duì)性。①補(bǔ)充葡萄糖，靜脈注射50%葡萄糖注射液40～60 mL;②補(bǔ)充氫化可的松100 mg，加入500 mL葡萄糖注射液靜脈滴注，首日氫化可的松用量200～300 mg，嚴(yán)重感染者必要時(shí)可增加;③有失鈉病史及血容量不足表現(xiàn)者，應(yīng)靜脈滴注5%葡萄糖生理鹽水，用量根據(jù)體液損失量及血容量不足的嚴(yán)重程度確定;④有發(fā)熱、合并感染者，應(yīng)積極應(yīng)用有效的抗菌藥物抗感染及其他對(duì)癥支持治療［24］。

4.5 中藥治療 對(duì)于垂體前葉功能減退癥常規(guī)應(yīng)用激素治療，在患者對(duì)激素過敏或拒絕應(yīng)用的情況下，可用復(fù)方甘草酸單胺和(或)甘草煎劑替代治療［25］。

4.6 其他 垂體前葉功能減退癥導(dǎo)致的甲狀腺功能減退、低鈉、低血糖及其治療過程中的用藥不當(dāng)均可表現(xiàn)為精神異常，臨床應(yīng)引起高度重視［26］。陳玉華等［27］指出，垂體前葉功能減退癥常規(guī)激素替代治療時(shí)要注意可能誘發(fā)明顯的精神癥狀，特別是年齡較大、病程較長(zhǎng)者更易發(fā)生。Yoon等［28］指出垂體前葉功能減退兒童患者易發(fā)身材矮小、肥胖、血脂異常、非酒精性脂肪性肝病。后者的早期診斷很重要，因多早期發(fā)生肝纖維化，故需引起重視。

5 結(jié)語(yǔ)

垂體前葉功能減退癥發(fā)病原因眾多，臨床表現(xiàn)各異且缺乏特異性，臨床易漏診、誤診。兒童患者常有生長(zhǎng)發(fā)育障礙等表現(xiàn)，垂體危象少見。由于生長(zhǎng)發(fā)育是個(gè)連續(xù)的過程，疾病過程中，在生長(zhǎng)發(fā)育障礙表現(xiàn)突出之前，往往難以引起人們的重視，故而更易漏診。目前國(guó)內(nèi)外兒童方面的研究報(bào)道少，也是人們對(duì)兒童患者認(rèn)識(shí)不足的原因之一。早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)可改善遠(yuǎn)期生活質(zhì)量，故該病的早期診斷相當(dāng)重要。

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