血必凈注射液對機(jī)體炎性反應(yīng)抑制作用的研究進(jìn)展

劉亞坤(綜述)，王萬鐵，游 昕(審校)

(1.溫州醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)系，浙江溫州325035;2.解放軍第四五四醫(yī)院胸心外科，南京210002)

血必凈注射液是我國著名的急救醫(yī)學(xué)專家王今達(dá)教授，根據(jù)中西醫(yī)結(jié)合“菌、毒、炎并治”的新理論，經(jīng)30余年的臨床經(jīng)驗(yàn)研制的，由天津紅日藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的中藥復(fù)方注射液，2004年2月獲得國家二級新藥證書和生產(chǎn)批文，填補(bǔ)了目前國內(nèi)尚無對癥治療膿毒癥和多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)藥物的空白。該藥物經(jīng)北京中醫(yī)藥大學(xué)、中國中醫(yī)科學(xué)院等多家國家臨床藥理基地臨床研究證實(shí)，治療膿毒癥和MODS的有效率超過了85%，居國際領(lǐng)先水平。近些年有關(guān)血必凈的研究主要是局限在國內(nèi)，而國外尚未有相關(guān)的研究。

1 血必凈注射液組成成分

血必凈注射液由紅花、赤芍、當(dāng)歸、丹參、川芎等藥物的有效成分組成，生藥濃度為500 g/L，單味中藥濃度為100 g/L，其提取物的有效成分包括紅花黃色素A、川芎嗪、丹參素、阿魏酸、芍藥苷、原兒茶醛等，其中紅花黃色素A濃度＞0.5 g/L，芍藥苷濃度＞1 g/L，阿魏酸濃度 ＞0.01 g/L［1］。

2 血必凈注射液的抗炎作用

2.1 血必凈與白細(xì)胞介素1β及腫瘤壞死因子α白細(xì)胞介素(interleukin，IL)1和腫瘤壞死因子 α(tumor necrosis factor－α，TNF－α)是介導(dǎo)急性期炎性反應(yīng)最重要的因子。IL－1和TNF－α作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，通過在局部產(chǎn)生前列腺素E引起發(fā)熱。IL－1 和 TNF－α 可誘導(dǎo) IL－6 的產(chǎn)生，而 IL－6 能刺激肝臟合成纖維蛋白原等急性反應(yīng)期血漿蛋白，促進(jìn)紅細(xì)胞凝聚，使血細(xì)胞沉降率加快。IL－1、TNF、干擾素 γ(interferon－γ，IFN－γ)缺氧和某些亞致死性損傷可引起內(nèi)皮細(xì)胞骨架重構(gòu)，內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生收縮。近內(nèi)皮細(xì)胞間連接處由相互連接的囊泡所構(gòu)成的囊泡體，形成穿胞通道，富含蛋白質(zhì)的液體通過穿胞通道穿越內(nèi)皮細(xì)胞，使得血管通透性增加，為炎癥的發(fā)生提供條件。TNF在化學(xué)趨化因子的協(xié)同作用下，可大大激活白細(xì)胞，白細(xì)胞游出并抵達(dá)炎癥病灶，吞噬病原體和組織碎片，而白細(xì)胞的這種滲出是炎性反應(yīng)最重要的特征。IL－1和TNF－α作為主要的炎性介質(zhì)，它們可以通過改變內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)激活內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生其他炎性介質(zhì)，產(chǎn)生引起基質(zhì)重構(gòu)的酶，增加在內(nèi)皮細(xì)胞表面形成血栓的能力。TNF可促進(jìn)中性粒細(xì)胞聚集，使間葉細(xì)胞釋放蛋白溶解酶。TNF和IL－1可引起發(fā)熱、食欲不振、產(chǎn)生慢波睡眠、促進(jìn)骨髓向末梢血循環(huán)釋放中性粒細(xì)胞、促進(jìn)促腎上腺皮質(zhì)激素和腎上腺皮質(zhì)激素的釋放。TNF可引起敗血癥患者血壓降低、血管外周阻力降低、心率加快和血液pH降低。TNF－α還可引起惡病質(zhì)。

目前已有資料證實(shí)，血必凈注射液可能通過抑制 TNF－α、IL－1β 的產(chǎn)生對胰腺炎產(chǎn)生治療作用［2］;血必凈與烏司他丁聯(lián)合治療MODS時(shí)，較對照組血清中 TNF、IL－1、IL－6 均明顯下降［3］;血必凈治療復(fù)蘇后 MODS時(shí)，血必凈治療后第3 天血清 TNF－α、IL－1、IL－6均較治療前明顯下降，生存率較對照組明顯提高，住ICU的時(shí)間也比對照組明顯縮短［4］;血必凈注射液可以顯著降低熱射病大鼠血漿的凝血指標(biāo)、生化指標(biāo)以及細(xì)胞因子濃度，減輕熱射病時(shí)肝的病理損害，可以通過降低系統(tǒng)炎性反應(yīng)、凝血活性以及減輕組織缺血和損傷的程度，延長熱射病大鼠的生存時(shí)間［5］;在急性冠狀動脈綜合征患者的治療中，血必凈注射液治療組較對照組更能快速地降低患者IL－1、IL－6 和超敏 C 反應(yīng)蛋白(high－sensitivity C－reactive protein，hs－CRP)含量［6］;血必凈注射液可能通過下調(diào) TNF－α、IL－1β、IL－6 等的表達(dá)而對大鼠的急性肺損傷發(fā)揮保護(hù)作用［7］;在肝缺血/再灌注后，血必凈可減輕全身炎性反應(yīng)，血必凈組較缺血/再灌注組TNF－α、IL－1β、IL－6、IL－8、細(xì)胞間黏附分子 1(intercelluar adhesion molecule－1，ICAM－1)均低［8］;血必凈注射液可以通過抑制炎性介質(zhì)的過度釋放，減輕炎性反應(yīng)，改善重癥患者的病情，對ICU重癥患者起到積極治療作用［9］;血必凈注射液可以降低急性呼吸窘迫綜合征患者血漿炎性介質(zhì)水平，有利于急性呼吸窘迫綜合征患者呼吸功能的恢復(fù)，縮短機(jī)械通氣和住ICU時(shí)間［10］;血必凈注射液對老年冠狀動脈搭橋術(shù)后患者有益，可以有效降低患者的炎性反應(yīng)，降低全身炎性反應(yīng)綜合征的嚴(yán)重程度［11］;血必凈注射液可能通過降低老年膿毒癥患者血清中 TNF－α、IL－1β、IL－6 的水平及提高IL－10的濃度，來改善老年膿毒癥患者的病情，降低病死率［12］;血必凈注射液結(jié)合常規(guī)西醫(yī)治療能有效抑制重癥急性盆腔炎性介質(zhì)釋放，對重癥急性盆腔炎治療有積極作用。治療后，血必凈組與對照組比較，血中依前列醇、依前列醇/血栓素A2、補(bǔ)體 C3、C4有一定程度的升高，而血栓素 A2、TNF－α、IL－1、IL－6、IL－8、CRP 水平降低［13］;血必凈注射液能改善膿毒癥大鼠的心肌損傷，其機(jī)制可能與下調(diào)TNF－α、IL－1β 水平有關(guān)［14］;血必凈注射液能有效降低小腸缺血/再灌注大鼠血清中 TNF－α、IL－1、IL－6 的水平［15］;多發(fā)性創(chuàng)傷早期應(yīng)用血必凈注射液能減輕病情嚴(yán)重程度，顯著降低膿毒癥、MODS的發(fā)生率，從而改善多發(fā)性創(chuàng)傷患者的預(yù)后［16］;在急性百草枯中毒中，血必凈注射液可抑制部分炎性因子的活力，對臟器損害發(fā)揮保護(hù)作用［17］;血必凈注射液可以明顯減低急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者血清中炎性因子的水平，改善其預(yù)后，降低病死率［18］;血必凈注射液能降低患者血清TNF－α水平，減少IL－6釋放，改善炎性反應(yīng)［19］。

2.2 血必凈與ICAM－1 ICAM－1屬于免疫球蛋白超家族分子，而白細(xì)胞借助于免疫球蛋白超家族分子和整合蛋白類分子黏附于內(nèi)皮細(xì)胞，這又與白細(xì)胞的滲出有關(guān)，從而促進(jìn)炎性反應(yīng)。淋巴細(xì)胞是慢性炎癥中浸潤的一種炎性細(xì)胞，淋巴細(xì)胞運(yùn)動到炎癥灶主要是通過整合素 α4β1/血管細(xì)胞黏附分子1(vascular cell adhesion molecule－1，VCAM－1)、ICAM－1/淋巴功能相關(guān)的抗原1(lymphocyte function associated antigen－1，LFA－1)和淋巴細(xì)胞化學(xué)趨化因子介導(dǎo)的。淋巴細(xì)胞接觸到抗原后可被激活，發(fā)揮細(xì)胞和體液免疫作用，當(dāng)然亦可產(chǎn)生針對自身抗原的抗體。激活的淋巴細(xì)胞可產(chǎn)生淋巴因子，IFN－γ是其中之一，是激活單核巨噬細(xì)胞的主要因子。而單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的激活是慢性炎癥的一個(gè)重要特征，單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子反過來又可激活淋巴細(xì)胞，使慢性炎性反應(yīng)周而復(fù)始、連綿不斷。

血必凈注射液可以抑制ICAM－1及其配體LFA－1在SD大鼠急性壞死性胰腺炎合并多器官損傷模型中的表達(dá)，減輕肺組織損傷程度，減少腹水的產(chǎn)生，從而在急性壞死性胰腺炎合并多器官損傷的病變發(fā)展過程中發(fā)揮一定的保護(hù)作用［20］;對膿毒癥小鼠，血必凈注射液能明顯抑制肝組織髓過氧化物酶活性，減少肝組織ICAM－1和VCAM－1蛋白的表達(dá)水平，從而減輕嚴(yán)重?zé)齻蠼M織白細(xì)胞聚集，改善肝功能，有效減輕肝臟炎性反應(yīng)［21］;對嚴(yán)重膿毒癥患者，血必凈治療組的促炎性因子VCAM－1和ICAM－1明顯低于常規(guī)治療組［22］;對于心臟驟停復(fù)蘇大鼠，血必凈治療組比模型組心、腦中ICAM－1的水平低，血必凈可明顯抑制心、腦組織中的細(xì)胞因子，從而緩解心搏驟停大鼠復(fù)蘇中缺氧/再灌注后炎性因子所帶來的損傷［23］;在骨骼肌缺血/再灌注后腎損傷中 ICAM－1的表達(dá)明顯上調(diào)，血必凈可抑制ICAM－1表達(dá)上調(diào)，對骨骼肌缺血/再灌注腎損傷有明顯保護(hù)作用［24］;聯(lián)合運(yùn)用血必凈和硫酸鎂可以有效緩解急性重癥胰腺炎臨床癥狀，減輕炎性反應(yīng)，縮短住院時(shí)間，與對照組比較，患者血清 ICAM－1 水平較低［25］。

2.3 血必凈與核因子κB 核因子κB(nuclear factor－kappa B，NF－κB)是參與免疫與炎性反應(yīng)的重要轉(zhuǎn)錄因子。靜息時(shí)NF－κB的二聚體與其抑制性蛋白IκB結(jié)合，以無活性的形式存在于胞質(zhì)中。脂多糖、促炎細(xì)胞因子(IL－1，TNF－α 等)等能通過各自的受體激活 IκB 激酶(IKK 或 IκK)，后者可使 IκB 磷酸化，導(dǎo)致 IκB 與 NF－κB 解離并被降解，NF－κB 得以進(jìn)入核內(nèi)調(diào)節(jié)多種基因，包括多種細(xì)胞因子(IL－2、－6、－8，TNF－α，粒細(xì)胞－巨噬細(xì)胞集落刺激因子，IFN－β 等)、趨化因子、某些黏附分子以及誘導(dǎo)性一氧化氮合酶等的表達(dá)，參與炎性反應(yīng)。

血必凈注射液可顯著抑制膿毒癥大鼠傷后24～72 h肝組織蛋白C mRNA表達(dá)的下調(diào)，而活化的蛋白C可通過阻斷抑制性－κB降解而下調(diào)NF－κB的表達(dá)［26］;血必凈注射液可抑制 NF－κB 及炎性細(xì)胞活性，對百草枯中毒大鼠急性肺損傷有治療作用［27］;Toll樣受體素 4(Toll－like receptor 4，TLR4)－NF－κB 通路參與了創(chuàng)傷弧菌膿毒癥損傷的早期病理生理過程，血必凈注射液能抑制 TLR4－NF－κB活化，減輕創(chuàng)傷弧菌膿毒癥大鼠肺損傷［28］;血必凈注射液能抑制NF－κB p65 的表達(dá)，而 NF－κB p65 參與了創(chuàng)傷弧菌膿毒癥肺損傷的過程，從而起到保護(hù)創(chuàng)傷弧菌膿毒癥大鼠肺組織的作用［29］;重癥肺炎患者 NF－κB 活化，凝血功能紊亂，NF－κB參與調(diào)控炎性反應(yīng)，血必凈注射液可通過抑制NF－κB活化及抗凝機(jī)制減輕重癥肺炎的全身炎性反應(yīng)［30］;對重癥急性胰腺炎患者，血必凈注射液治療后可使患者血清中的NF－κB p65明顯降低［31］;血必凈注射液可通過抑制腎組織間質(zhì)NF－κB p65及轉(zhuǎn)化生長因子β1的表達(dá)，減輕腎間質(zhì)炎性損害，并對早期腎間質(zhì)纖維化有抑制作用［32］;血必凈注射液可抑制NF－κB表達(dá)上調(diào)，對缺血/再灌注腎損傷有明顯保護(hù)作用［33］;血必凈注射液可以通過下調(diào)腸組織內(nèi) TLR4、NF－κB 和 ICAM－1表達(dá)減輕膿毒癥大鼠的腸損傷［34］;對急性有機(jī)磷中毒性心血管損傷的研究，血必凈注射液可以呈劑量依賴性地抑制中性粒細(xì)胞NF－κB的活性，所以早期聯(lián)合應(yīng)用血必凈注射液和常規(guī)治療藥物，可改善急性有機(jī)磷中毒并發(fā)心血管損傷患者的預(yù)后，提高救治成功率［35］。

2.4 血必凈與軸突導(dǎo)向因子1 軸突導(dǎo)向因子1(axon guidance factors－1，Netrin1)是由脊椎動物胚胎神經(jīng)管腹側(cè)中線底板細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌的可擴(kuò)散蛋白，由于調(diào)節(jié)軸突導(dǎo)向作用而被發(fā)現(xiàn)［36］。Netrin－1在血管新生中發(fā)揮著抑制或者促進(jìn)的雙重作用［37］;Netrin－1在胎盤血管新生中也扮演著不可或缺的角色［38］;另外它可以降低急性肺損傷過程中肺泡的炎性反應(yīng)［39］。

已有資料證實(shí) Netrin－1通過 DCC/ERK1/2/eNOSs1177/NO/DCC前饋機(jī)制［40］，對心臟發(fā)揮保護(hù)作用［41］;另外，Netrin－1 還可以減輕炎性反應(yīng)［42－44］，并且對缺血/再灌注過程中的炎性反應(yīng)［45］也起到一定的調(diào)節(jié)作用。而血必凈注射液是否可以通過促進(jìn)Netrin－1的生成，而發(fā)揮抵抗炎性反應(yīng)的作用，從而達(dá)到對心臟的保護(hù)作用呢?這是血必凈注射液抗炎的又一可能機(jī)制，而目前對這個(gè)可能的機(jī)制尚未有研究報(bào)道。

3 結(jié)語

血必凈注射液作為一種中成藥，發(fā)揮著其抗炎作用，對重要臟器的損傷具有保護(hù)效應(yīng)，但也難免會出現(xiàn)一些不良反應(yīng)。所以，為了使其能更好地應(yīng)用于臨床，需要進(jìn)一步研究，最終達(dá)到降低不良反應(yīng)、增強(qiáng)療效的目的。此外，其抗炎作用機(jī)制仍需更深層次的探究。

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