中國糖尿病患者餐后高血糖的藥物治療

四川大學華西醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 唐黎之 童南偉

中國糖尿病人群餐后高血糖現(xiàn)狀

隨著研究的不斷進展，餐后高血糖的危害已引起全球糖尿病學界的高度重視。有效控制餐后高血糖，不僅可以提高整體血糖控制水平，而且可能會減少心腦血管事件如冠心病、動脈粥樣硬化及腦卒中的發(fā)生，改善糖尿病的預(yù)后[1]。中國2型糖尿病患者有其自身特點，如相對于胰島素抵抗而言，胰島B細胞功能受損明顯、早相分泌缺失顯著，臨床表現(xiàn)以餐后血糖升高為主等。比較非糖尿病人群胰島素抵抗和胰島B細胞功能的SWAN研究顯示，華裔和日裔人群的胰島素抵抗程度低于白種人，但胰島B細胞功能亦較白種人低[2]。該研究提示，對于糖尿病前期患者，日本人的胰島素分泌量低于白人，胰島素早相分泌受損也尤為突出。我國研究也顯示，新診斷2型糖尿病患者基礎(chǔ)狀態(tài)下胰島素分泌下降68%，早相胰島素分泌下降82%[3]。餐后血糖升高是B細胞功能受損、胰島素早相分泌缺失的重要臨床表現(xiàn)，中國2型糖尿病患者臨床表現(xiàn)以餐后血糖升高為主，也得到多項研究的證實。如上海地區(qū)的糖尿病調(diào)研顯示，在高血糖(包括糖尿病及糖尿病前期)人群中，高達88%的患者伴有餐后血糖升高，單純餐后血糖升高比例達49%，僅有12%表現(xiàn)為單純空腹血糖升高[4]。對不同年齡組高血糖的分析顯示，隨著年齡增加，餐后2h血糖也逐漸升高[5]。以上數(shù)據(jù)表明，餐后血糖升高是中國糖尿病患者的顯著特點，尤其在老年患者中更為明顯。而在西方人群中，餐后血糖升高患者比例僅為57%[6]。

餐后高血糖的危害

餐后高血糖指正常餐后或口服75g葡萄糖后，食物在消化吸收過程中的血糖升高值超過正常范圍。餐后血糖水平受到餐后B細胞功能(主要是早相分泌功能)，靶組織、器官(主要是肌肉、脂肪組織及肝臟)對胰島素的敏感性，胃腸道消化、吸收等功能，以及進食量、食物成分、食物烹調(diào)方法、攝食速度等多種因素的影響。過去對糖尿病治療過程中的血糖監(jiān)控往往只重視空腹血糖，而忽視了餐后血糖。不但許多患者是這樣，有相當多的非糖尿病醫(yī)生也對此重視不夠。實際上餐后高血糖也會危害機體健康，主要包括以下幾個方面：

1. 對B細胞功能的影響

餐后高血糖的毒性作用可直接損害的是胰島B細胞，加重胰島素的分泌缺陷。早期可直接引起餐后高胰島素血癥，使靶組織對胰島素的敏感性進一步下降。導致B細胞代償耗竭而出現(xiàn)胰島素分泌不足。胰島B細胞功能缺陷在早期主要表現(xiàn)為胰島素分泌第一時相消失，在靜脈輸注葡萄糖時劑量-效應(yīng)曲線平坦，無胰島素的急性分泌反應(yīng)。隨著病程延長，B細胞功能逐漸衰竭，胰島素分泌第二時相曲線也越來越低平，胰島素分泌量嚴重不足，最后出現(xiàn)胰島B細胞功能喪失。已知第一時相分泌對于血糖的控制是很重要的，它可減少肝糖輸出，增加肝臟對葡萄糖的攝取，有效控制餐后高血糖，并抑制胰升糖素分泌和脂肪分解。第一時相分泌的胰島素也更容易進入周圍組織發(fā)揮更強的生物學效應(yīng)。胰島素第一時相分泌水平越高，對血糖穩(wěn)態(tài)影響時間越長，因此，胰島素分泌第一時相消失不僅造成餐后肝糖輸出不能被抑制，加重餐后高血糖，而且引起血游離脂肪酸水平增高，加重高胰島素血癥及胰島素抵抗，從而導致B細胞第一時相分泌缺陷與餐后高血糖形成惡性矛盾。

2. 對血管內(nèi)皮功能的影響

研究表明，餐后高血糖的“葡萄糖毒性作用”可損害血管內(nèi)皮細胞，使之通透性增加導致血管間質(zhì)水腫，血管舒縮因子產(chǎn)生失衡，抗血栓形成能力和纖溶作用減弱，細胞表面黏附物質(zhì)表達增多等等，從而造成血管粥樣硬化、管壁血栓斑塊沉積、管腔縮窄甚至堵塞。餐后高血糖的葡萄糖毒性作用，主要是通過氧化應(yīng)激導致內(nèi)皮功能異常，高血糖所誘導的氧化應(yīng)激在餐后狀態(tài)下尤為明顯。近來的研究表明，餐后高血糖可獨立作用于線粒體、電子傳遞鏈，誘導超氧化物過度生成，激活與糖尿病并發(fā)癥相關(guān)聯(lián)的多種作用途徑。Piconi等發(fā)現(xiàn)波動性高血糖可使內(nèi)皮細胞內(nèi)硝基酪氨酸(氧化應(yīng)激的指標)顯著增加，同時細胞間黏附分子(ICAM)21的表達增加[7]。短暫的高血糖會激發(fā)單核細胞黏附到血管內(nèi)皮。一項用Goto2-Kakizaki(GK)鼠的研究證實，反復波動性高血糖會加劇單核細胞黏附到主動脈血管內(nèi)皮，比持續(xù)性高血糖更嚴重[8]。餐后高血糖刺激使尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶激活，產(chǎn)生的超氧化物逐漸增多，使內(nèi)皮型一氧化碳合酶(eNOS)活性下降，合成NO減少，同時超氧陰離子自由基與NO反應(yīng)，使NO滅活增加[9]。

另外，餐后高血糖可促進晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)生成，AGEs與內(nèi)皮細胞上AGEs受體結(jié)合，一方面使超氧陰離子自由基生成增多促進NO滅活；另一方面可激活核因子(NF)2κB使NO合成下降，而消耗增多，從而表現(xiàn)為NO明顯減少，血管舒張功能障礙[9]。以上研究表明，餐后高血糖有致動脈粥樣硬化作用。

3. 餐后高血糖與糖尿病心腦血管并發(fā)癥的關(guān)系

多年來血糖水平與心血管病的關(guān)系受到重視，一般認為血糖越高，持續(xù)時間越長，心血管病發(fā)生率越高。1997年美國糖尿病學會(ADA)推出了新的糖尿病分型及診斷標準，將空腹血糖診斷值下調(diào)為7mmol/L(126mg/dl)，而對負荷后2h的血糖診斷值11.1mmol/L(200mg/dl)原則上保留，而在實用上認為不必要。ADA的這一觀點在全球范圍內(nèi)激起了從流行病學資料比較空腹血糖及負荷后血糖在預(yù)測糖尿病、心血管事件和死亡中作用的研究熱潮。大多數(shù)報道皆肯定了負荷后高血糖在預(yù)測糖尿病及心血管病上的價值。大量基礎(chǔ)研究證實了波動性高血糖對血管的損害作用。制藥工業(yè)也投入了對降低餐后高血糖藥物的研發(fā)，除了以降低餐后高血糖為主的糖苷酶抑制劑外，又出現(xiàn)了快速、短暫的促胰島素分泌劑格列奈類及超速短效的胰島素類似物。

近年來，國際上幾項規(guī)模較大的臨床前瞻性研究都發(fā)現(xiàn)，餐后高血糖對糖尿病大血管并發(fā)癥，特別是心腦血管疾病的發(fā)生有著重要影響。而心腦血管并發(fā)癥又是糖尿病死亡的主要原因。UKPDS一項長達9年的數(shù)據(jù)跟蹤表明，與空腹血糖相比，餐后血糖水平對HbA1c水平的影響更重要，而HbA1c的水平與糖尿病心腦血管并發(fā)癥的發(fā)病率成正相關(guān)[10]。另一項大規(guī)模的糖尿病干預(yù)研究(DIS)，對糖尿病心肌梗死的發(fā)病率和病死率與空腹血糖及餐后血糖的關(guān)系做了11年的隨訪，結(jié)果顯示二者皆與餐后2h血糖有關(guān)而與空腹血糖關(guān)系不明顯[11]。DECODE研究也發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者早死的危險性隨餐后2h血糖增加而增加，而空腹血糖對此影響不大[12]。這些研究都說明餐后高血糖與冠心病和腦卒中的關(guān)系更密切，能更好地預(yù)示大血管病變的發(fā)生。

令人遺憾的是，迄今尚缺乏干預(yù)餐后高血糖觀察心腦血管保護的大型臨床研究，即缺乏餐后高血糖與糖尿病大血管病變因果關(guān)系的有力證據(jù)。

降餐后高血糖為主的降糖藥物

體力活動、健康的飲食習慣以及控制體重是治療糖尿病的最基本、最重要措施，是糖尿病控制的基石。適當體力活動(中度有氧運動150分鐘/周，達到最大心率50%～70%)可有助于改善胰島素的敏感性，降低血糖，尤其是餐后血糖。肥胖的2型糖尿病患者體重下降(5%)即可有助于增加機體對胰島素的敏感性，有利于改善餐后血糖。健康的飲食，如攝入以蔬菜和全麥食物為主以及低脂飲食，也有助于降低餐后血糖。國內(nèi)已上市或即將上市的以降餐后血糖為主的降糖藥品種較多，下文進行詳細介紹。

1．口服藥物

1.1 α-糖苷酶抑制劑(AGI) 此類藥物對α-糖苷酶的活性具有抑制作用，從而延緩腸道內(nèi)多糖、寡糖或雙糖的降解，使來自碳水化合物的葡萄糖的降解和吸收入血速度變緩，以降低餐后血糖為主，可使餐后血糖下降約20%，空腹血糖下降10%左右，HbA1c也能逐漸下降，但不升高血漿胰島素濃度。雖然AGI對空腹血糖無直接作用，但可通過降低餐后高血糖、減輕葡萄糖的毒性作用，改善胰島素抵抗而輕度降低空腹血糖[13]。另有報告認為，α-糖苷酶抑制劑除降糖作用外，甘油三酯含量也可下降，可能通過糾正餐后血糖，抑制碳水化合物誘導肝臟合成甘油三酯?？崭寡窃?.1～7.8mmol/L、餐后血糖升高為主的2型糖尿病患者，是單獨使用AGI的最佳適應(yīng)證[14]。在1型糖尿病患者中，α-糖苷酶抑制劑與胰島素合用，有助于使血糖保持平穩(wěn)。治療糖耐量低減(IGT)患者，可延緩或減少2型糖尿病發(fā)生。這類藥物主要有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。高竹林等用Meta分析法對α-糖苷酶抑制劑阿卡波糖和伏格列波糖的降糖作用差異的研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組比較，阿卡波糖降低HbA1c的水平(0.70%)優(yōu)于伏格列波糖(0.18%)。在降低餐后2h血糖水平上，兩藥的降糖差異沒有顯著不同(P＞0.05)[15]。同樣地，在一項比較阿卡波糖與伏格列波糖降糖效果的臨床研究中也發(fā)現(xiàn)，阿卡波糖和伏格列波糖均為有效降低餐后血糖和HbA1c的藥物，阿卡波糖與伏格列波糖對控制空腹血糖療效相同，而阿卡波糖降低餐后2h血糖和胰島素水平較伏格列波糖明顯[16]。Rybka將阿卡波糖及米格列醇進行比較，發(fā)現(xiàn)米格列醇以每日3次，每次100mg的劑量服用效果較好，它與阿卡波糖比較來看，降低HbA1c水平的作用優(yōu)于阿卡波糖，但降低FBG的效果不如阿卡波糖[17]。α-糖苷酶抑制劑主要作用場所在腸道，在腸道抑制了碳水化合物的吸收，故服用后常見腹脹、腸鳴音亢進、排氣增多等胃腸道不良反應(yīng)，有明顯消化吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂者禁用。對于肝腎功能受損的患者根據(jù)肝腎功能狀況慎用或不用。α-糖苷酶抑制劑的新作用機制，如阿卡波糖對腸道激素分泌和菌群的影響等研究尚在進行中。

1.2 格列奈類 格列奈類作用機制與磺脲類藥物相似，但具有更短的代謝半衰期，可刺激胰島B細胞快速、短期釋放胰島素，維持1～2h。臨床上主要有那格列奈和瑞格列奈兩種[18]。那格列奈是源自苯丙氨酸的化合物，具有“快開快閉”，起效快、作用消失快的特點，快速恢復胰島素第一時相分泌，模擬健康人的胰島素生理分泌模式，有效控制餐后高血糖，同時并不增加胰島素分泌總量；更重要的是，該藥對胰島素第二時相促分泌作用是葡萄糖依賴性的，在葡萄糖水平較低時，促胰島素分泌減弱，所以應(yīng)用那格列奈發(fā)生低血糖風險很低(為2.4%，安慰劑0.4%)，一般不產(chǎn)生夜間低血糖，體重增加不明顯(＜1kg，安慰劑組≤1.6kg)[19]。瑞格列奈無蓄積作用，92%經(jīng)糞-膽途徑排出，輕、中度腎功能不全時無腎毒性作用。歐洲藥物評審委員會認定，瑞格列奈是目前唯一可以在“腎功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用的口服藥物[20]。瑞格列奈與那格列奈作用機制相似，但降糖作用更強，且劑量調(diào)整范圍大，每次1～4mg均可。

1.3 二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑 葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽(GIP)和胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)，是針對膳食攝入而釋放的腸降血糖素，DPP-4可快速使其降解，且使2型糖尿病患者血中GLP-1水平降低。DPP-4抑制劑通過抑制腸降糖素經(jīng)DPP-4的降解，故能生理性升高2型糖尿病患者血GLP-1的水平，增加胰島素釋放，并降低循環(huán)中胰高血糖素水平(此作用呈葡萄糖依賴性)。目前研究最為深入并已應(yīng)用于臨床的DPP-4抑制劑有西格列汀(Sitagliptin)、維格列汀(Vildagliptin)和沙格列汀(Saxagliptin)。與傳統(tǒng)藥物相比，作為新型的降糖藥物DPP-4抑制劑的作用備受關(guān)注。臨床試驗發(fā)現(xiàn)，DPP-4抑制劑的降糖作用比二甲雙胍效果稍差，一般認為DPP-4抑制劑單藥治療降低HbA1c約1%。此外，DPP-4抑制劑分別與二甲雙胍和吡格列酮聯(lián)用時仍可使血糖進一步下降[21]。多項研究表明，DPP-4抑制劑可改善2型糖尿病患者的B細胞功能。有研究結(jié)果顯示，經(jīng)52周維格列汀治療后，患者胰島素分泌率顯著增加，表現(xiàn)為胰島素分泌量和胰島素敏感性分別增加了17%和40%，患者0～2h血糖曲線下面積AUC(0-2h)減小，HbA1c降低[22]?，F(xiàn)有的臨床上用于治療2型糖尿病的藥物如噻唑烷二酮類藥物、胰島素往往存在體重增加等問題，DPP-4抑制劑可保持體重不增加，有時甚至可使體重下降。DPP-4抑制劑雖然能通過GLP-1刺激胰島素分泌，但是這種胰島素分泌是葡萄糖依賴性的，是生理性的調(diào)節(jié)，在血糖回調(diào)之后GLP-1本身也降低，因此，單用DPP-4抑制劑很少引起低血糖[23]。另外，根據(jù)連續(xù)血糖監(jiān)測對DPP-4抑制劑療效評價的研究發(fā)現(xiàn)，它不僅降低平均血糖水平還能減少血糖波動范圍[24]。

2. 注射用藥

2.1 短效胰島素(普通胰島素)和超短效胰島素類似物(速效胰島素類似物) 短效胰島素(R)和超短效胰島素類似物餐前注射均可降低餐后血糖。由于相對于生理性胰島素分泌而言，短效胰島素起效慢，作用時間較長，易導致下一餐前的低血糖危險性增加；而超短效胰島素類似物相對于短效胰島素而言起效快、達峰快，作用時間短，能夠更好地降低餐后血糖峰值，并且發(fā)生低血糖的危險減少，而其餐前甚至餐后即刻注射的用藥方式也可大大提高患者的依從性。因此，在餐前使用超短效胰島素類似物是降低餐后血糖的更好選擇[18]。

在此主要介紹兩種常用的超短效胰島素類似物，即賴脯胰島素和門冬胰島素。賴脯胰島素由人胰島素氨基酸B28位脯氨酸與B29位賴氨酸交換位置獲得。與R相比，最大的優(yōu)點是快速吸收、迅速起效，更好地降低餐后血糖，減少低血糖事件的發(fā)生。門冬胰島素是將人胰島素B28位的脯氨酸替換為門冬氨酸，這個結(jié)構(gòu)改變可防止六聚體形成，具有與賴脯胰島素相似的生物學特性。因此，可在餐前甚至餐后立即注射，有效降低餐后高血糖。以上述及的兩種胰島素類似物的作用時間類似，通常注射后40～50min達到血漿峰濃度，作用持續(xù)時間為2～4h，且均可于進餐前，甚至進餐開始5min后注射。在日常生活中需要更大靈活度的患者，或在進餐時應(yīng)用胰島素有困難的患者，超短效胰島素類似物優(yōu)勢更明顯。

2.2 GLP-1受體激動劑和GLP-1類似物 GLP-1是腸道分泌的腸促胰素，具有增強葡萄糖依賴性的胰島素分泌，抑制葡萄糖依賴性異常增高的胰高血糖素的分泌，減少胃排空，減少食物攝入，促進B細胞增殖和再生，減少脂肪堆積及胰島素增敏作用。已用于臨床的GLP-1受體激動劑艾塞那肽是一種合成的腸降血糖素類似物，其中有53%的氨基酸序列與哺乳動物GLP-1的氨基酸序列相同。此藥通過激活GLP-1受體產(chǎn)生與GLP-1類似的作用。皮下注射艾塞那肽，可見餐后血糖水平降低持續(xù)達5h，注射后約3h達最低點，因此需每日注射2次。有研究發(fā)現(xiàn)艾塞那肽降低HbA1c水平約1%左右，低血糖發(fā)生率低，并且減輕體重[25]。胃腸道反應(yīng)是其最常見的不良反應(yīng)，但隨著用藥時間延長，反應(yīng)逐漸減輕甚至消失。另外，特別需要注意的是艾塞那肽可能導致胰腺炎。GLP-1類似物研究最多的是利拉魯肽，它是一種酰化GLP-1，與人體天然GLP-1有97%氨基酸序列高度同源，非同源性僅3%，保留了GLP-1的全部生物活性，因此稱之為類似物。其分子結(jié)構(gòu)變化是天然GLP-1分子第34位賴氨酸被精氨酸取代，第26位賴氨酸上增加一個由谷氨酸介導的16碳棕櫚酰脂肪酸側(cè)鏈，使其在保留天然功效的同時延長其?；a(chǎn)物與蛋白結(jié)合時間，克服GLP-1易降解的缺點。由于這種分子改變，患者僅需每日1次皮下注射就能起到良好的降糖作用[26]。對利拉魯肽的臨床研究表明，它具有艾塞那肽同樣甚至更優(yōu)的療效，且抗體產(chǎn)生少，胃腸道反應(yīng)少，但在哺乳動物中有致甲狀腺C細胞腫瘤的可能?？傮w而言，GLP-1相關(guān)產(chǎn)品遠期的安全性尚缺乏參考資料，應(yīng)用過程中應(yīng)密切觀察有無未知的不良反應(yīng)。

選擇降餐后血糖為主的降糖藥物的原則

本文只討論以餐后血糖升高為主時降糖藥物的選用原則。雖然過去曾有針對餐后高血糖管理的指南，但近年一些新型降糖藥的上市豐富了治療手段，提供了更多的選擇。總的指導思想是結(jié)合患者的病情和社會因素，選擇適宜于患者的個體化降糖藥物，盡量減少低血糖和體重增加，逐漸平穩(wěn)安全地使血糖達標。一般而言，餐后2h血糖控制在7～12mmol/L即可，年齡大或低血糖風險高，預(yù)期壽命短或醫(yī)療保障條件差或獨居者餐后2h血糖不宜低于10mmol/L，以防低血糖發(fā)生。

1. 初治患者

初治患者以餐后血糖升高為主時，其HbA1c水平常不會太高，因此單藥治療基本可達標。一般應(yīng)首選口服藥。非肥胖或非超重者α-糖苷酶抑制劑(如阿卡波糖)、格列奈類和DPP-4抑制劑均可選擇，肥胖或超重者可能首選α-糖苷酶抑制劑或DPP-4抑制劑更合理。

2. 正在使用降糖藥者

該類患者當空腹血糖基本達標，餐后2h仍不達標時可加用口服或注射降餐后血糖為主的降糖藥。α-糖苷酶抑制劑可與任何藥物合用。格列奈類或DPP-4抑制劑適用于有一定B細胞功能者，但不主張格列奈類與磺脲類合用，也不主張格列奈類或DPP-4抑制劑與每日多次胰島素注射合用。B細胞嚴重衰竭者應(yīng)選用超短效胰島素類似物，無條件者可選擇人胰島素的短效制劑。肥胖或超重患者，或是有較好經(jīng)濟條件和較高健康需求者，可選用利拉魯肽。

綜上所述，本文僅局限于討論單純的餐后高血糖問題，但餐后高血糖也是高血糖的一種表現(xiàn)形式。如果HbA1c已達標，餐后血糖不達標時也不能以低血糖和/或體重明顯增加為代價使餐后血糖接近正常，否則會風險大于獲益，而這種治療策略是不可取的。降糖是糖尿病管理的一部分，不能夸大降糖或降餐后血糖的獲益，特別是心腦血管極高危人群及已患心腦血管疾病或預(yù)期壽命小于5年甚至10年者。

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