降糖藥物安全性評(píng)價(jià)

熊娜 王波 母義明 竇京濤 呂朝暉 巴建明 楊國慶 歐陽金枝

1解放軍第261醫(yī)院；

2解放軍總醫(yī)院藥品保障中心；

3解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科

隨著我國經(jīng)濟(jì)的迅猛發(fā)展，糖尿病的發(fā)生率迅速升高。中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)最新的流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，中國成人2型糖尿病的發(fā)生率已高達(dá)9.7%，全國患病人數(shù)達(dá)到9240萬人，中國可能已經(jīng)成為世界糖尿病患病人數(shù)第一大國[1]。上世紀(jì)90年代以來，糖尿病防治領(lǐng)域是醫(yī)學(xué)界最活躍的治療研究領(lǐng)域之一，很多新作用機(jī)制的口服藥物和胰島素紛紛上市，給糖尿病患者和醫(yī)生帶來了多種治療選擇，但降糖藥物的安全性始終是臨床醫(yī)生為患者制訂治療方案的重要參考因素。本文就目前常用的非胰島素類降糖藥物安全性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，希望對(duì)廣大醫(yī)生提供幫助。

1．雙胍類

主要包括苯乙雙胍和二甲雙胍。其作用機(jī)制是通過改善胰島素抵抗發(fā)揮降糖作用，具體包括抑制肝糖原輸出、增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取、增加腸道葡萄糖的利用、減少脂肪細(xì)胞中脂肪的分解并降低游離脂肪酸水平。雙胍類降糖藥物并不通過刺激胰島素分泌。苯乙雙胍和二甲雙胍相比，顯著增加乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)，目前已經(jīng)基本被淘汰。

1.1 二甲雙胍在糖尿病治療指南中的地位

在當(dāng)今循證醫(yī)學(xué)時(shí)代，推薦

經(jīng)驗(yàn)交流Experience和選擇治療方案時(shí)必須根據(jù)循證醫(yī)學(xué)研究成果，以便使醫(yī)師們能夠有章可循地使用治療藥物。二甲雙胍作為各國2型糖尿病治療指南中的首選治療藥物正是基于循證醫(yī)學(xué)研究的成果，尤其是英國糖尿病前瞻性研究(UKPDS)。綜合起來，二甲雙胍作為2型糖尿病一線用藥的原因主要有：不增加糖尿病患者體重[2]；是降糖作用最強(qiáng)的口服藥物之一；不通過增加胰島細(xì)胞負(fù)擔(dān)發(fā)揮降糖作用[3]；相比其他藥物具有心血管保護(hù)作用[2]；應(yīng)用安全，單用較少引起低血糖[4]；價(jià)格便宜。各國指南中均提出，2型糖尿病一經(jīng)診斷，即可開始使用二甲雙胍聯(lián)合生活方式干預(yù)治療，再根據(jù)患者血糖變化情況適當(dāng)加用其他治療藥物或胰島素。早期一些指南僅推薦首選二甲雙胍作為肥胖的2型糖尿病患者的治療，到2007年，全球的各種指南中，已經(jīng)無需考慮患者體重，可用于所有2型糖尿病患者的治療，除非有明確的使用二甲雙胍的禁忌證。

1.2 胃腸道反應(yīng)是二甲雙胍最常見的不良反應(yīng)

影響二甲雙胍耐受性的主要不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，以腹瀉和惡心多見。發(fā)生率相對(duì)較高(6%～43%)[5-13]。二甲雙胍引起胃腸道不耐受的原因尚不明確，但該藥物在胃腸道的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他組織[14]。二甲雙胍還能夠延緩膽鹽在空腸中的重吸收，進(jìn)而改變了結(jié)腸中的滲透壓和細(xì)菌活性[15,16]。二甲雙胍引起胃腸道反應(yīng)往往呈劑量依賴性[7,11]，且多發(fā)生在用藥的早期，多數(shù)患者可以隨著用藥時(shí)間的延長而逐漸耐受。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍的服藥時(shí)間和不良反應(yīng)發(fā)生率呈一定相關(guān)關(guān)系，鹽酸二甲雙胍片飯后服用可有效降低胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率。預(yù)防和避免二甲雙胍引起的胃腸道不良反應(yīng)的措施是“低劑量起始，緩慢加量”。目前市場(chǎng)上二甲雙胍的生產(chǎn)廠家和制劑類型較多，實(shí)踐證明，鹽酸二甲雙胍片較腸溶片和緩釋片發(fā)生胃腸道不適比例高。因此，初次使用二甲雙胍片不耐受的患者切不可輕易終止雙胍類藥物的治療，可通過換用不同劑型、調(diào)整劑量和給藥時(shí)間等方法使患者耐受并從雙胍類藥物治療中獲益。

1.3 雙胍類藥物與乳酸酸中毒

雙胍類藥物在1957年問世，1959年即有乳酸酸中毒的病例報(bào)道。乳酸酸中毒雖然發(fā)生率極低，但死亡率很高，過去一直備受爭(zhēng)議，目前已經(jīng)形成共識(shí)，認(rèn)為苯乙雙胍引起乳酸酸中毒的危險(xiǎn)性是二甲雙胍的10～20倍[17,18]。正因如此，苯乙雙胍已經(jīng)在大多數(shù)國家撤市。與苯乙雙胍不同，二甲雙胍不代謝、不抑制外周葡萄糖氧化，并且不促進(jìn)外周乳酸生成。然而，它可能會(huì)減少從乳酸到葡萄糖的氧化(減少糖異生)并增加腸內(nèi)和肝臟的乳酸生成。有一篇Corchrane薈萃分析比較了服用二甲雙胍的患者和接受其他藥物治療的患者乳酸酸中毒的發(fā)生率[19]。總的來說，在206項(xiàng)研究中，總共有47096名患者，共隨訪了86067患者年。兩組均無乳酸酸中毒發(fā)生。二甲雙胍組和非二甲雙胍組相比，乳酸酸中毒的危險(xiǎn)在兩組間無顯著差異。研究結(jié)果顯示，二甲雙胍發(fā)生乳酸酸中毒的發(fā)生率為95%置信區(qū)間的上限是6.3例/100000人年，非雙胍組是7.8例/100000患者年。使用雙胍類藥物發(fā)生乳酸酸中毒的多數(shù)患者均具有高齡、肝臟疾病、酗酒、急性或慢性腎衰、伴發(fā)低氧血癥的慢性肺疾病等[20]。

1.4 二甲雙胍禁忌證和應(yīng)用注意事項(xiàng)

有腎損害、肝病、需藥物治療的充血性心衰、急慢性代謝性酸中毒或有乳酸酸中毒病史者不能應(yīng)用二甲雙胍治療。二甲雙胍會(huì)在腎功能受損的患者體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)增加，因此，肌酐清除率＜60ml/min或血肌酐水平＞1.5mg/dl的患者不建議使用。患者由于合用其他藥物導(dǎo)致的腎功能損傷也會(huì)導(dǎo)致乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)增加，因此，應(yīng)用造影劑進(jìn)行影像學(xué)檢查前后48h應(yīng)該臨時(shí)停用二甲雙胍。其他常見的易引起腎功能損傷的藥物還有非甾體類消炎藥、抗生素和ACEI或ARB類降壓藥。因此，糖尿病患者加用上述藥品后應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能，必要時(shí)調(diào)整藥物治療。年齡大于70歲的老年人應(yīng)該慎用二甲雙胍，除非證明其肌酐清除率＞60ml/min時(shí)可繼續(xù)使用此藥物。

1.5 二甲雙胍的藥物相互作用

酒精會(huì)減慢二甲雙胍的排泄，并增加乳酸代謝。因此，服用二甲雙胍的患者應(yīng)該避免過量飲酒。西咪替丁增高二甲雙胍的血漿濃度峰值60%，推薦選擇其他H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑或減少二甲雙胍的劑量。

2．磺脲類藥物

磺脲類藥物是目前市場(chǎng)上價(jià)格最便宜、品種最多的一類口服降糖藥物，是非肥胖的2型糖尿病患者首選治療藥物。此類藥物主要通過與胰島B細(xì)胞膜上的特異性磺脲類藥物受體結(jié)合，導(dǎo)致ATP敏感的K+通道關(guān)閉，誘發(fā)細(xì)胞膜的去極化，引起細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，最終達(dá)到促進(jìn)胰島素分泌的作用。最早應(yīng)用的磺脲類降糖藥物，例如氯磺丙脲和甲苯磺丁脲，由于長半衰期和極易發(fā)生低血糖、抗利尿激素不適當(dāng)分泌綜合征等不良反應(yīng)而逐漸被臨床所淘汰。目前常用的品種有格列本脲、格列齊特、格列喹酮、格列吡嗪、格列美脲等。

2.1 磺脲類藥物與低血糖

嚴(yán)格的血糖控制能夠明顯降低糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生[21]，然而導(dǎo)致糖尿病患者血糖達(dá)標(biāo)率低的主要原因之一是低血糖風(fēng)險(xiǎn)[22]。此類藥物主要通過直接刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素發(fā)揮降糖作用，因此，此類藥物是所有口服藥物中最易引起低血糖的藥物?；请孱愃幬锇l(fā)生低血糖的發(fā)生率約為2.4次/患者年，其發(fā)生率和嚴(yán)重性隨著藥物作用持續(xù)時(shí)間和藥物效力的增加而增加[23]。氯磺丙脲和格列本脲引起的嚴(yán)重、持續(xù)低血糖的發(fā)生率大約是格列吡嗪的2倍。幾乎所有發(fā)生于60歲以上老年人的口服藥物性低血糖病例都與磺脲類藥物有關(guān)。目前常用的格列本脲相比其他磺脲類藥物，其半衰期最長、代謝產(chǎn)物仍具有降糖活性，是最易發(fā)生嚴(yán)重低血糖的磺脲類藥物。因此，老年患者不宜使用格列本脲，使用其他磺脲類藥物時(shí)同樣需要注意預(yù)防低血糖發(fā)生。

2.2 磺脲類藥物與體重增加

糖尿病患者的綜合控制目標(biāo)包括血糖、血壓、血脂等代謝指標(biāo)，還包括控制適當(dāng)?shù)捏w重。長期應(yīng)用磺脲類藥物均可以導(dǎo)致體重增加[2]，但磺脲類藥物通過降低血糖帶來的心血管獲益遠(yuǎn)大于體重增加造成的心血管風(fēng)險(xiǎn)的增加。此外，糖尿病患者還可以通過聯(lián)合二甲雙胍、GLP-1受體激動(dòng)劑等藥物最大限度地減少體重增加的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 磺脲類藥物與肝腎功能

所有的磺脲類藥物均通過肝臟代謝，理論上磺脲類藥物有導(dǎo)致肝功能異常的風(fēng)險(xiǎn)，但是臨床上因使用磺脲類藥物導(dǎo)致的肝功能異常的報(bào)道非常罕見，且多為一過性的。由于磺脲類引起肝功能異常的發(fā)生率極低，因此，首次使用磺脲類藥物的2型糖尿病患者無需增加監(jiān)測(cè)肝功能的頻次。肝臟疾病可作為引起嚴(yán)重、持續(xù)低血糖的一種獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因?yàn)樗鼫p少糖原分解和糖原合成，此外，肝臟疾病者可能導(dǎo)致磺脲類藥物代謝減慢。因此，肝硬化是磺脲類藥物的相對(duì)禁忌證。此類患者應(yīng)該首選胰島素治療，如果需要應(yīng)用磺脲類藥物，也需要短效磺脲類藥物并從小劑量開始。

目前，尚未見應(yīng)用磺脲類藥物引起腎功能異常的報(bào)道，故無需擔(dān)心磺脲類藥物導(dǎo)致腎功能下降?；请孱愃幬锝?jīng)肝臟代謝后，完全或部分需要經(jīng)過腎臟排泄。因此，慢性腎功能不全的患者，應(yīng)用磺脲類藥物由于清除減慢，可能導(dǎo)致藥物在體內(nèi)的蓄積并引發(fā)低血糖?；请孱愃幬镏袃H有格列喹酮被批準(zhǔn)用于慢性腎功能不全的糖尿病患者，這是因?yàn)?，僅有5%的藥物經(jīng)過腎臟排泄，其他絕大多數(shù)經(jīng)過糞-膽途徑排出體外。對(duì)于嚴(yán)重肝腎功能不全的患者，一切口服降糖藥物均是禁用的，應(yīng)盡早開始胰島素治療。

2.4 磺脲類藥物應(yīng)用注意事項(xiàng)

服用磺脲類藥物的糖尿病患者如果不及時(shí)進(jìn)食和運(yùn)動(dòng)量增加，則可能導(dǎo)致低血糖，因此，服用此類藥物的患者均應(yīng)該認(rèn)識(shí)到規(guī)律進(jìn)食和合理運(yùn)動(dòng)的重要性。1型糖尿病患者由于胰島B細(xì)胞功能的絕對(duì)缺乏，不能使用磺脲類藥物。目前尚無資料表明磺脲類藥物對(duì)胎兒無害，因此妊娠婦女禁用?；请孱愃幬锟梢越?jīng)乳汁排泄，哺乳期婦女也禁用?；前奉愃幬镞^敏者可試用小劑量該類藥物，如無過敏反應(yīng)則可根據(jù)血糖水平增加至適當(dāng)劑量。伴有急性合并癥如感染、手術(shù)等的糖尿病患者，此時(shí)由于應(yīng)激因素導(dǎo)致血糖較前明顯升高，應(yīng)短期使用胰島素治療，待應(yīng)激情況結(jié)束后根據(jù)血糖水平再調(diào)整為口服藥物治療。如前所述，嚴(yán)重肝腎功能不全時(shí)也應(yīng)禁用磺脲類藥物。

2.5 磺脲類藥物相互作用

已報(bào)道的磺脲類藥物相互作用多涉及第一代藥物氯磺丙脲和甲苯磺丁脲。目前應(yīng)用的磺脲類藥物由于服用劑量小，似乎發(fā)生相互作用的可能性較小，但應(yīng)用時(shí)仍應(yīng)警惕與第一代磺脲類藥物發(fā)生相互作用而產(chǎn)生具有臨床意義事件的可能性?；颊咄瑫r(shí)合并使用抗酸藥、氯霉素、氯貝丁酯、多塞平、氟康唑、非諾貝特、肝素、甲基多巴、非甾體消炎藥、華法林、磺胺類抗生素等藥物時(shí)，在原有磺脲類藥物劑量下需警惕發(fā)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)。長期飲酒會(huì)增加甲苯磺丁脲肝臟代謝速度2倍，而短期攝入酒精會(huì)減慢其代謝50%。利福平會(huì)加快甲苯磺丁脲和格列本脲代謝，會(huì)減弱原有磺脲類藥物劑量下的降糖作用。

3．糖苷酶抑制劑

本類藥物主要包括阿卡波糖片和伏格列波糖片，此外還有米格列醇，主要通過抑制小腸刷狀緣的雙糖酶和淀粉酶，從而減慢碳水化合物的吸收發(fā)揮降糖作用。

3.1 胃腸道不良反應(yīng)

阿卡波糖很少吸收入血，口服生物利用度僅有0.5%～1.7%。胃腸脹氣、腹瀉、腹痛是糖苷酶抑制劑最常報(bào)道的不良反應(yīng)，主要是由于未吸收的碳水化合物在小腸中發(fā)酵引起的，可以通過緩慢增加藥物劑量使之控制在最小限度。由于在遠(yuǎn)端空腸和終末回腸會(huì)發(fā)生α-糖苷酶誘導(dǎo)現(xiàn)象，所以胃腸道不適往往隨時(shí)間的延長而改善。

3.2 阿卡波糖與肝功能異常

阿卡波糖由于極少吸收入血，一般認(rèn)為該藥物不會(huì)導(dǎo)致肝腎功能異常，但在阿卡波糖劑量≥300mg/d的研究中發(fā)現(xiàn)患者可能會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶一過性升高[24]。因此，如患者使用較大劑量時(shí)仍應(yīng)警惕肝功能損傷的可能。

3.3 阿卡波糖的禁忌證

尚沒有對(duì)嚴(yán)重腎功能不全患者(血肌酐＞2mg/dl)使用阿卡波糖的研究，因此，目前不建議在這類患者中使用。由于糖苷酶抑制劑的胃腸道反應(yīng)，對(duì)于患有消化不良、腸道感染性疾病、胃腸道腫瘤、胃腸道手術(shù)或小腸梗阻者不推薦使用此類藥物。

3.4 阿卡波糖應(yīng)用注意事項(xiàng)

阿卡波糖單獨(dú)應(yīng)用不宜發(fā)生低血糖，但合用其他降糖藥物或胰島素后低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。由于該藥物抑制了淀粉酶和雙糖酶，延緩了碳水化合物的吸收，因此，低血糖的救治應(yīng)該以進(jìn)食糖水或含糖飲料最為有效。

4．噻唑烷二酮類藥物

噻唑烷二酮類藥物常又被稱為胰島素增敏劑，其作用機(jī)制尚不完全清楚，已知的是它們結(jié)合胰島B細(xì)胞核過氧化物酶增值激活受體?(PPAR-?)，該受體存在于許多對(duì)胰島素敏感的組織中(主要為脂肪組織，骨骼肌和肝組織中也有)。研究表明，此類藥物可以降低肌肉和肝臟的胰島素抵抗，由此促進(jìn)葡萄糖利用和降低肝臟葡萄糖合成。胰島素抵抗的改善降低了胰島素、葡萄糖、游離脂肪酸和甘油三酯的水平[25]。目前應(yīng)用的藥物主要有羅格列酮和吡格列酮。此類藥物上市之初，由于其不增加胰島B細(xì)胞負(fù)荷，保護(hù)B細(xì)胞功能，給內(nèi)分泌科醫(yī)生和糖尿病患者帶來了很大的希望，然而，由于其心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)，導(dǎo)致此類藥物尤其是羅格列酮應(yīng)用前景不容樂觀，歐盟在2010年已經(jīng)宣布將羅格列酮撤市，中國和美國也相繼發(fā)表聲明宣稱，除非證明其他藥物無效的情況下才考慮選擇羅格列酮。

4.1 水腫、體重增加和心血管風(fēng)險(xiǎn)

已報(bào)道噻唑烷二酮類藥物可引起內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加而導(dǎo)致血容量增加(6%～7%)及周圍水腫(5%～7%)[26,27]。當(dāng)噻唑烷二酮類藥物與胰島素合用時(shí)，周圍水腫的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加約15%[28]。應(yīng)用羅格列酮和吡格列酮可出現(xiàn)劑量相關(guān)性的體重增加，原因可能為水鈉潴留和脂肪堆積。體重增加的出現(xiàn)與皮下脂肪增加、內(nèi)臟脂肪減少相關(guān)[29]。

對(duì)羅格列酮最重要影響的文獻(xiàn)來源于Nissen教授的薈萃分析，該文指出：與使用其他治療的對(duì)照組相比，在使用羅格列酮的患者中心血管不良終點(diǎn)事件的危險(xiǎn)性增加[30]。文中還提示，使用羅格列酮會(huì)使心肌梗死的危險(xiǎn)性增加43%(P=0.03)；盡管心血管死亡的危險(xiǎn)性也增加了64%，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異(P=0.06)。隨后，經(jīng)過了歷時(shí)不長的爭(zhēng)論與分析后，歐盟終于做出了將其撤市的決定。盡管如此，對(duì)于那些沒有心功能不全病史、胰島素抵抗嚴(yán)重的糖尿病患者使用此藥物仍會(huì)獲得比較好的療效。

4.2 噻唑烷二酮類藥物與骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)

與正常人相比，1型糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加7倍，而2型糖尿病同樣會(huì)增加骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在降糖藥物中，噻唑烷二酮類藥物較雙胍類和磺脲類，能夠降低患者骨密度和增加骨折風(fēng)險(xiǎn)[31]。臨床前研究證實(shí)了激活PPAR-?系統(tǒng)能通過將間質(zhì)干細(xì)胞轉(zhuǎn)化成脂肪細(xì)胞而不是成骨細(xì)胞，從而抑制骨形成，格列酮類藥物還可以增加破骨細(xì)胞活性而加速骨吸收。大量人類試驗(yàn)也已經(jīng)證實(shí)格列酮類藥物對(duì)健康受試者或2型糖尿病患者可以減少骨循環(huán)，加速骨丟失，破壞骨密度。此外，大樣本、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也觀察到格列酮類藥物具有增加患者骨折的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是女性患者，對(duì)男性患者也可能有影響[32]。

4.3 噻唑烷二酮類藥物與感染風(fēng)險(xiǎn)

美國和英國的一項(xiàng)聯(lián)合研究表明，長期接受胰島素增敏劑的糖尿病患者，罹患肺炎或下呼吸道感染的風(fēng)險(xiǎn)升高[33]。這項(xiàng)回顧性分析中，共納入了13項(xiàng)研究中的17627例患者，與使用二甲雙胍或磺脲類的對(duì)照組相比，噻唑烷二酮類藥物顯著增加各類肺炎或下呼吸道感染風(fēng)險(xiǎn)，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)1.40，嚴(yán)重肺部感染或下呼吸道感染風(fēng)險(xiǎn)比為1.39。

4.4 噻唑烷二酮類藥物應(yīng)用注意事項(xiàng)

此類藥物起效較慢，往往需要2周起效，4周達(dá)到最大療效，因此，醫(yī)生有必要交代患者不能期望應(yīng)用此類藥物后在較短時(shí)間內(nèi)控制血糖達(dá)標(biāo)。基于上述此類藥物的各種風(fēng)險(xiǎn)，在應(yīng)用過程中應(yīng)該嚴(yán)格限制適應(yīng)證，例如有充血性心衰病史者應(yīng)嚴(yán)禁使用此類藥物，對(duì)于絕經(jīng)期女性且具有骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)者，應(yīng)用此類藥物前還要嚴(yán)格評(píng)估骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并在應(yīng)用過程中做好適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施。最早上市的曲格列酮由于其肝毒性已經(jīng)撤出了市場(chǎng)，羅格列酮和吡格列酮肝功能損傷的發(fā)生率雖然不祥，但應(yīng)用此類藥物后仍應(yīng)注意監(jiān)測(cè)肝功能。當(dāng)ALT大于正常值3倍，或血清膽紅素水平開始升高，或患者出現(xiàn)與肝炎相關(guān)的任何癥狀時(shí)，停用此類藥物。1型糖尿病患者病理生理機(jī)制是以胰島素絕對(duì)缺乏為主，較少伴有胰島素抵抗，因此，噻唑烷二酮類藥物禁用于1型糖尿病患者。

4.5 噻唑烷二酮類藥物與其他藥物的相互作用

吡格列酮誘導(dǎo)肝微粒體酶CYP3A4，因此，應(yīng)用被此酶代謝的其他藥物(如環(huán)孢霉素、他克莫司、他汀類、雌激素等)時(shí)，要警惕其藥效降低的可能性。羅格列酮可能不抑制任何主要的CYP酶。

5．非磺脲類胰島素促泌劑

此類藥物作用機(jī)制類似于磺脲類降糖藥物，但由于結(jié)合的磺脲類藥物受體不同而發(fā)揮獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。具體表現(xiàn)為起效快，作用維持時(shí)間短，僅能降低餐后的血糖，故又稱“餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑”。

5.1 不良反應(yīng)和應(yīng)用注意事項(xiàng)

此類藥物主要包括兩種，即瑞格列奈和那格列奈。同樣是通過刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素發(fā)揮降糖作用，因此，最常見的不良反應(yīng)也是低血糖，發(fā)生低血糖的時(shí)間往往在下一餐前，因此，通過減少藥物劑量和加餐可以很好地避免低血糖風(fēng)險(xiǎn)。瑞格列奈僅8%經(jīng)過腎臟排泄，而那格列奈是75%，因此，輕度腎功能不全患者可以選擇使用瑞格列奈，而不能應(yīng)用那格列奈。其他注意事項(xiàng)類似于磺脲類降糖藥物。

5.2 藥物相互作用

在臨床研究評(píng)估中，瑞格列奈不與地高辛、茶堿和華法林相互作用。此外，西咪替丁不影響其代謝。理論上，P450酶誘導(dǎo)劑(如利福平)可降低瑞格列奈療效，而P450酶抑制劑(如抗真菌藥物或大環(huán)內(nèi)酯類抗生素)可增加其療效。有研究表明，當(dāng)吉非貝齊和伊曲康唑應(yīng)用3天后可使瑞格列奈血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)分別增加28.6倍和8.1倍，聯(lián)合應(yīng)用則可使AUC增加70.4倍[34]。

6．GLP-1受體激動(dòng)劑

人胰島素的分泌受多種因素的調(diào)節(jié)，最重要的取決于胰島B細(xì)胞分泌胰島素的能力強(qiáng)弱，此外還與腸促胰素有關(guān)，即葡萄糖依賴的胰島素釋放肽(GIP)和胰高糖素樣肽1(GLP-1)。進(jìn)餐刺激后，GIP和GLP-1由腸道內(nèi)分泌細(xì)胞分泌，繼而發(fā)揮一定的降糖作用。有研究表明，2型糖尿病患者GLP-1分泌功能受損，提示腸促胰島素分泌系統(tǒng)損傷也許是2型糖尿病病理生理基礎(chǔ)之一[35]。外源性GLP-1能夠降低2型糖尿病患者血糖水平[36]。GLP-1通過G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)發(fā)揮生理作用，由于G蛋白偶聯(lián)受體分布廣泛，GLP-1可以作用于心臟、胃、肺、腸道、垂體、內(nèi)皮、腎臟、胰腺和外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。因此，GLP-1顯示出多種藥理作用，例如：葡萄糖依賴的促進(jìn)胰島素分泌降低血糖、抑制胰高糖素的分泌、延緩胃排空以及抑制下丘腦攝食中樞增加飽腹感等[37]。后兩種作用可以減少能量攝入。

2009年在我國上市的艾塞那肽注射液是GLP-1受體激動(dòng)劑，上市以來，由于其降糖作用強(qiáng)、低血糖發(fā)生率低、能夠明顯減輕患者體重[38]等優(yōu)勢(shì)而備受關(guān)注，而其不良反應(yīng)也一直是學(xué)者們關(guān)注的焦點(diǎn)之一。

6.1 胃腸道反應(yīng)發(fā)生率高

在一項(xiàng)腸促胰素藥物的薈萃分析研究中，與安慰劑組相比，以艾塞那肽為代表的GLP-1類似物發(fā)生惡心的風(fēng)險(xiǎn)比為2.9，發(fā)生嘔吐的風(fēng)險(xiǎn)比為3.2[38]。上市前3期臨床研究發(fā)現(xiàn)艾塞那肽發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)的概率約為40%，且呈劑量依賴性。實(shí)際上，研究過程中部分患者就因?yàn)椴荒褪芪改c道反應(yīng)而停藥。估計(jì)艾塞那肽相關(guān)的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率可能超過50%。除了常見惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀外，艾塞那肽引起的不適癥狀還有頭暈、多汗等。

6.2 是否增加胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)有待觀察

自腸促胰素類藥物上市以來，有關(guān)其是否會(huì)增加胰腺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的爭(zhēng)論和研究就未停止過。有研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體激動(dòng)劑能夠調(diào)節(jié)胰腺炎相關(guān)的基因表達(dá)，但未增加試驗(yàn)小鼠的胰腺炎的易感性[39]。2010年發(fā)表了一篇回顧性的分析艾塞那肽、西格列汀與急性胰腺炎發(fā)生關(guān)系的研究，共有786656名患者納入研究對(duì)象，其中分為糖尿病其他藥物治療組，艾塞那肽治療組、西格列汀治療組，非糖尿病組。以上各組發(fā)生急性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)分別是5.6、5.7、5.6、1.9次/1000人年。糖尿病是非糖尿病患者發(fā)生急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)的2.1倍，而使用艾塞那肽和西格列汀的患者發(fā)生胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)與使用治療糖尿病的其他藥物治療組無顯著性差異。

6.3 是否存在腎功能損傷有待關(guān)注

從2005年4月28日到2008年10月29日，F(xiàn)DA不良事件報(bào)告系統(tǒng)共收到78例有關(guān)患者使用艾塞那肽出現(xiàn)腎功能改變的報(bào)告。其中包括62例急性腎功能衰竭病例和16例腎功能不全病例。急性腎功能衰竭或腎功能不全的發(fā)生時(shí)間范圍從用藥后3天到用藥后2年。大多數(shù)患者(74/78，95%)至少具備一種腎功能改變的風(fēng)險(xiǎn)因素，如心功能不全、高血壓、胰腺炎、橫紋肌溶解、尿路感染或同時(shí)合并使用了其他藥物。這些因素均可增加腎功能改變的風(fēng)險(xiǎn)。其中有42名患者(54%)出現(xiàn)了脫水的癥狀，例如腹瀉或嘔吐，這些是腎功能改變的已知風(fēng)險(xiǎn)因素，也是報(bào)告中使用艾塞那肽后發(fā)生的最常見不良反應(yīng)。

在78名患者中有71名需要接受住院治療，18名患者接受了透析治療，并有2名患者需要進(jìn)行腎臟移植。在78例報(bào)告中，有63名患者停用了艾塞那肽，其中39名在停藥后癥狀有所好轉(zhuǎn)。1名患者在重新使用艾塞那肽后再次出現(xiàn)了腎功能改變癥狀。自2005年4月至2008年9月，美國共開出660多萬份艾塞那肽處方，因此，F(xiàn)DA認(rèn)為收到的78例病例報(bào)告在所有使用該藥物的患者中所占的比例很小。FDA仍要求對(duì)艾塞那肽說明書進(jìn)行修訂，內(nèi)容包括：增加關(guān)于藥品上市后引起急性腎衰竭和腎功能不全的病例報(bào)告，強(qiáng)調(diào)艾塞那肽不應(yīng)用于嚴(yán)重腎損傷(肌酐清除率＜30ml/min)或終末期腎病患者；建議醫(yī)護(hù)人員給中度腎損傷患者(肌酐清除率為30～50ml/min)起始用藥時(shí)或劑量從5μg增至10μg時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎；建議醫(yī)護(hù)人員仔細(xì)觀察患者是否出現(xiàn)腎功能障礙癥狀，若懷疑腎功能障礙可能是由艾塞那肽引起時(shí)，應(yīng)評(píng)估是否需要繼續(xù)用藥。

6.4 應(yīng)用注意事項(xiàng)

艾塞那肽由于發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)比例較高，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)從小劑量(5μg，皮下注射，每日2次)起始，一個(gè)月后再調(diào)整為10μg 每日2次。無需根據(jù)血糖水平調(diào)整艾塞那肽劑量。雖然艾塞那肽與胰腺炎的關(guān)系尚未明確，但對(duì)于有胰腺炎病史或有胰腺炎多種危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)該慎用艾塞那肽注射液?；颊邞?yīng)用艾塞納肽如果出現(xiàn)了嚴(yán)重的惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，建議應(yīng)該監(jiān)測(cè)患者腎功能，防止出現(xiàn)腎前性腎功能損傷。

7．DPP-4抑制劑

生理性的GLP-1在體內(nèi)會(huì)被二肽基肽酶-4(DPP-4)迅速滅活，使GLP-1的生理半衰期僅為1～2分鐘[40]。DPP-4抑制劑可以通過增強(qiáng)內(nèi)源性GLP-1的活性發(fā)揮降糖作用。目前已經(jīng)上市的DPP-4抑制劑有西格列汀[41]。

7.1 西格列汀與感染風(fēng)險(xiǎn)

西格列汀雖然胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組類似，但大規(guī)模臨床研究顯示該藥能夠增加各種感染風(fēng)險(xiǎn)34%[42]，還有文獻(xiàn)報(bào)道西格列汀增加鼻咽炎風(fēng)險(xiǎn)20%，增加泌尿系感染風(fēng)險(xiǎn)50%[38]。

7.2 西格列汀應(yīng)用注意事項(xiàng)

西格列汀由于作用相對(duì)比較溫和，患者耐受性良好，可應(yīng)用于輕中度腎功能不全的患者，對(duì)于重度腎功能不全患者，可以采用劑量減半(50mg/d)的用法。對(duì)發(fā)生胰腺炎和腎功能損傷風(fēng)險(xiǎn)方面的注意事項(xiàng)同艾塞那肽注射液。

7.3 需嚴(yán)密關(guān)注腸促胰素類藥物安全性問題

DPP-4、腺苷脫氨酶復(fù)合蛋白及T細(xì)胞激活抗原CD26均為S9B蛋白家族的成員，該酶是2型跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)糖蛋白，并在許多細(xì)胞表面均有表達(dá)，其生理功能絕大多數(shù)尚未被人類認(rèn)知，該酶的催化活性和糖基化需要進(jìn)行蛋白質(zhì)的二聚化，而此過程可能改變?cè)撁傅纳砉δ芮遗c淋巴細(xì)胞的成熟分化相關(guān)，進(jìn)而影響到胰高糖素樣肽1(GLP-1)和葡萄糖以來的腸促胰素(GIP)。西格列汀雖是高選擇性的DPP-4抑制劑，但仍會(huì)對(duì)DPP-8和DPP-9產(chǎn)生影響。CD26在免疫系統(tǒng)激活和免疫功能紊亂發(fā)揮重要作用，臨床前研究顯示各種原因的感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加似乎已經(jīng)預(yù)示了這一點(diǎn)，但對(duì)人體是否產(chǎn)生更長遠(yuǎn)具有臨床意義的影響，仍需長時(shí)間的臨床觀察和研究[43]。

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