淺談藥害事件發(fā)生的原因與防范

高志峰、姚蕾

1.中國(guó)食品藥品檢定研究院 化學(xué)藥品檢定所，北京 100050；2.中國(guó)食品藥品檢定研究院 食品藥品技術(shù)監(jiān)督所，北京100050；

1 概述

藥害事件（Injury events），是指突然發(fā)生，對(duì)公眾健康可能造成嚴(yán)重傷害，需要采取應(yīng)急處置措施予以應(yīng)對(duì)的藥品群體性不良事件[1]；其一般具有突發(fā)性、原因多元化、危害大、關(guān)注度高等特點(diǎn)。

我國(guó)近年來(lái)先后出現(xiàn)了齊二藥、欣弗、甲氨蝶呤、塑化劑等一系列藥害事件，這迫切要求我國(guó)盡快提升對(duì)這種藥害事件的防范能力。筆者通過(guò)對(duì)藥害事件的成因進(jìn)行分析，建議從質(zhì)量安全的源頭（即藥品生產(chǎn)企業(yè)）加強(qiáng)防范。

2 藥害事件形成的原因分析

2.1 從逐利角度分析

藥品在本質(zhì)上是一種商品，企業(yè)和中間商以追求高額的經(jīng)濟(jì)利潤(rùn)為目的。藥品市場(chǎng)是一個(gè)信息極不對(duì)稱的市場(chǎng)，大多消費(fèi)者以治病救命為目的，不會(huì)過(guò)分計(jì)較藥品價(jià)格，因此企業(yè)能夠以較低成本占有市場(chǎng)或者能夠率先占領(lǐng)市場(chǎng)份額的企業(yè)就會(huì)獲得高額的經(jīng)濟(jì)回報(bào)。高額的經(jīng)濟(jì)利潤(rùn)成為許多不法藥企鋌而走險(xiǎn)的原因，這是造成藥害事件發(fā)生的主要原因，以下是兩種常見(jiàn)的方式。

2.2.1 在成本領(lǐng)域搶到先機(jī) 藥品有其特殊的處方工藝和生產(chǎn)過(guò)程，一般在最終的產(chǎn)品檢驗(yàn)中能夠符合指標(biāo)即可進(jìn)入流通市場(chǎng)。不法商企大多是違規(guī)添加其他物理形態(tài)類似于正常處方成分的物質(zhì)，以次充好后在成本領(lǐng)域搶到先機(jī)，利潤(rùn)也會(huì)比正常生產(chǎn)情況下高出許多。如齊二藥事件中，企業(yè)用工業(yè)二甘醇代替處方中正常輔料丙二醇進(jìn)行投料，二者物理性質(zhì)相似，必須以化學(xué)圖譜鑒別才能區(qū)分，但前者的價(jià)格遠(yuǎn)低于后者[2]，用二甘醇代替丙二醇的最終結(jié)果是致使多人死亡，并有數(shù)人發(fā)生急性腎衰竭。

2.2.2 率先占領(lǐng)市場(chǎng)份額 隨著科技的發(fā)展，在藥品生產(chǎn)中的摻假也不再拘泥于簡(jiǎn)單的物質(zhì)替代，而是往高科技造假發(fā)展，尤其在中成藥生產(chǎn)過(guò)程中，常以特殊的化學(xué)成分添加到中成藥中，往往能夠起到快速起效的效果，從而可以迅速占領(lǐng)產(chǎn)品市場(chǎng)，獲取高額利潤(rùn)。如具有壯陽(yáng)功能的中成藥，因其傳統(tǒng)工藝以慢補(bǔ)為主，采取漸進(jìn)的方式，效果較好，但過(guò)程漫長(zhǎng)。為了迅速搶占市場(chǎng)，不法企業(yè)常把易引起人體興奮的化學(xué)成分（如偉哥的主成份西地那非等）摻加到該藥中，可使人體起到立竿見(jiàn)影的效果，在正常標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)中又不易被發(fā)現(xiàn)，從而可獲得高于正常生產(chǎn)數(shù)倍的利潤(rùn)。

2.2 從質(zhì)量控制方面分析

國(guó)家對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量控制，主要運(yùn)用藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（簡(jiǎn)稱GMP）進(jìn)行。但在很多企業(yè)的思想中，對(duì)GMP的認(rèn)識(shí)還是停留在應(yīng)付檢查的層面，對(duì)其實(shí)質(zhì)（即質(zhì)量是企業(yè)生存的基礎(chǔ)）領(lǐng)會(huì)不深，在生產(chǎn)過(guò)程中有一定的主觀隨意性，存在違反已批準(zhǔn)的工藝進(jìn)行生產(chǎn)的行為，從而導(dǎo)致部分產(chǎn)品批生產(chǎn)之間存在差異，這是造成藥害事件的一個(gè)重要原因。如欣弗事件中，藥品生產(chǎn)企業(yè)安徽華源公司未按批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)[3]，降低了滅菌溫度，并縮短了滅菌時(shí)間，其結(jié)果嚴(yán)重影響了滅菌效果，致使多人死亡，并有數(shù)人出現(xiàn)胸悶、休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

此外，很多企業(yè)缺乏風(fēng)險(xiǎn)管理方面的知識(shí)，且相關(guān)的措施不足，導(dǎo)致一些關(guān)鍵的防控風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)沒(méi)有得到應(yīng)有的重視，這也是造成藥害事件的另一個(gè)重要原因。如甲氨蝶呤事件中，藥品生產(chǎn)企業(yè)上海華聯(lián)公司一個(gè)月內(nèi)在同一條生產(chǎn)線上先后生產(chǎn)了3種藥品（即甲氨蝶呤、阿糖胞苷、硫酸長(zhǎng)春新堿），由于生產(chǎn)線的清場(chǎng)工作不徹底，導(dǎo)致甲氨蝶呤的最終產(chǎn)品中混入了硫酸長(zhǎng)春新堿[3]，致使數(shù)名患者出現(xiàn)神經(jīng)損傷等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.3 從藥品自身的特點(diǎn)分析

藥品，是指用于預(yù)防、治療或診斷人的疾病的一類物質(zhì)，它規(guī)定有適應(yīng)癥，有一定的用法和具體用量，可以有效調(diào)節(jié)人的部分生理機(jī)能[4]。從其本身來(lái)看，有一定的適應(yīng)癥、用法和用量，因此如果適應(yīng)癥不得當(dāng)，或者用法失誤，用量偏多，極易導(dǎo)致藥品的不良反應(yīng)或者副作用增多，這就使得藥害事件與其他行業(yè)的應(yīng)急特點(diǎn)有所不同。譬如食品，多為非法使用食品添加劑而導(dǎo)致食品應(yīng)急事件，而藥品可能其本身是正常的良性藥品，由于用法不當(dāng)或者用量偏多，也會(huì)引發(fā)群體藥害事件。

從以上的原因分析可以看出，藥害事件的發(fā)生與企業(yè)行為息息相關(guān)，一般有經(jīng)濟(jì)利益驅(qū)使、質(zhì)量控制缺失、風(fēng)險(xiǎn)管理乏力等多個(gè)方面的原因，因此企業(yè)對(duì)這些方面做出針對(duì)性的防范措施，藥害事件在一定程度上就可以避免。

3 建議

藥品企業(yè)生產(chǎn)的正確之路，并不是搞非法添加或者走捷徑迅速占領(lǐng)市場(chǎng)，而應(yīng)在質(zhì)量生產(chǎn)中引入適當(dāng)途徑控制質(zhì)量安全。很多例子都證明，事前的防范費(fèi)用遠(yuǎn)低于事后的處置開(kāi)銷，藥品生產(chǎn)企業(yè)要確保產(chǎn)品質(zhì)量安全，最優(yōu)的方式是引入全過(guò)程的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方法，對(duì)全過(guò)程的生產(chǎn)安全予以預(yù)防，爭(zhēng)取用最小的預(yù)防成本確保質(zhì)量的安全有效。

藥品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是指整個(gè)產(chǎn)品生命周期中采用前瞻性或回顧的方式，對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過(guò)程[5]。藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制，關(guān)鍵是明確目標(biāo)、選取方法，筆者結(jié)合實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，建議如下：

第一是在思想上貫徹質(zhì)量意識(shí)——建立以廠為家的理念?！耙黄枯斠喝龡l命”，這是筆者在某企業(yè)實(shí)訓(xùn)時(shí)的體會(huì)，一般一瓶輸液出了問(wèn)題只是關(guān)系到患者的一條命而已，而在該企業(yè)員工眼中，一瓶輸液出了問(wèn)題，除傷害患者外，也嚴(yán)重影響到職工的前途和企業(yè)的命脈。只有把質(zhì)量意識(shí)深入人心，生產(chǎn)安全才能從根本上得到保證。

第二是從制度上貫徹質(zhì)量意識(shí)——建立持續(xù)、動(dòng)態(tài)的GMP維護(hù)。2010年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒布了新版的GMP，對(duì)企業(yè)的生產(chǎn)過(guò)程嚴(yán)格控制。企業(yè)應(yīng)要求員工對(duì)GMP實(shí)行滾動(dòng)式學(xué)習(xí)，將條文的理解深入生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)中，并實(shí)行持續(xù)的、動(dòng)態(tài)的GMP維護(hù)，以確保產(chǎn)品質(zhì)量，從制度上貫徹質(zhì)量是第一要素的理念。

第三是建立嚴(yán)格的操作規(guī)程控制體系。操作規(guī)程作為文件管理的一部分，主要用于指導(dǎo)執(zhí)行人員獲得相關(guān)活動(dòng)的詳細(xì)指令，也就是常用的5W1H法（即指導(dǎo)做什么、怎樣去做和什么時(shí)候去做等）。操作規(guī)程寫(xiě)得科學(xué)而完備，對(duì)每臺(tái)儀器、每個(gè)步驟、每個(gè)細(xì)節(jié)都規(guī)定詳盡，生產(chǎn)就出不了問(wèn)題。

第四是結(jié)合有效的風(fēng)險(xiǎn)管理工具，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)進(jìn)行有效控制。風(fēng)險(xiǎn)管理的方法有很多，其中應(yīng)用最廣的是危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)法（簡(jiǎn)稱HACCP法），其主要包括7個(gè)原則：進(jìn)行危害分析，確定關(guān)鍵控制點(diǎn)，制定控制標(biāo)準(zhǔn)和關(guān)鍵限值，建立關(guān)鍵控制點(diǎn)的監(jiān)控系統(tǒng)，建立糾正措施，建立確認(rèn)體系有效運(yùn)行的驗(yàn)證程序，建立有效記錄體系的文件系統(tǒng)等[6]，通過(guò)實(shí)踐的總結(jié)，可采取以下方法：

第一步，企業(yè)可在GMP辦公室下建立質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工作小組，由GMP主任牽頭，負(fù)責(zé)確定生產(chǎn)各環(huán)節(jié)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的描述與防范措施。

第二步，詳細(xì)做出各環(huán)節(jié)生產(chǎn)工藝圖，之后引入風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)分析與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體制，確定各環(huán)節(jié)關(guān)鍵控制點(diǎn)，明確如何驗(yàn)證及相應(yīng)的糾正措施。在各環(huán)節(jié)推行5字風(fēng)險(xiǎn)防控法（即主要針對(duì) “人、機(jī)、料、法、環(huán)”，也就是人員、機(jī)器、物料、生產(chǎn)工藝及規(guī)程、環(huán)境等五個(gè)主要因素，分別制定有可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)及關(guān)鍵控制點(diǎn)）。

第三步，在全過(guò)程引入趨勢(shì)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行分析，關(guān)注各個(gè)環(huán)節(jié)生產(chǎn)后存在隱患的數(shù)據(jù)。如標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定含量測(cè)定合格線在90％到110％，實(shí)際生產(chǎn)中單次檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn)91％，接近標(biāo)準(zhǔn)值低限；此時(shí)必須多檢測(cè)幾個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)，如果這一批檢驗(yàn)數(shù)據(jù)都在低限附近，則需要追溯到底是哪個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)存在缺失，是5字風(fēng)險(xiǎn)防控因素中的哪個(gè)。

第四步，所有以上程序均由風(fēng)險(xiǎn)管理工作組記錄后建立記錄的文件系統(tǒng)，以備追溯。

綜上所述，企業(yè)可以通過(guò)引入藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)合理控制生產(chǎn)成本，引入全過(guò)程的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理控制確保生產(chǎn)安全，這樣能夠從源頭有效預(yù)防藥害事件的發(fā)生。

[1] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品和醫(yī)療器械安全突發(fā)事件應(yīng)急預(yù)案（試行）[Z].國(guó)食藥監(jiān)辦[2011]370號(hào),2011.

[2] 賀蓮.齊二藥事件隱含的信息不對(duì)稱現(xiàn)象分析[J].醫(yī)學(xué)信息學(xué)雜志,2007,（4）：324-327.

[3] 陳曉莉.從“齊二藥”、“欣弗”等藥害事件分析藥品生產(chǎn)和監(jiān)管環(huán)節(jié)存在的問(wèn)題[J].中國(guó)藥事,2008,22（10）：871-872.

[4] 中華人民共和國(guó)藥品管理法[S].主席令第45號(hào),2002.

[5] 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）[S].衛(wèi)生部令第79號(hào),2011.

[6] 中國(guó)衛(wèi)生部.衛(wèi)法監(jiān)發(fā)[2002]174號(hào)附件,食品企業(yè)HACCP實(shí)施指南[S].2002-07-19.