神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療進展

天津醫(yī)科大學總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 張玉賢 劉潔

神經(jīng)膠質(zhì)瘤亦稱膠質(zhì)細胞瘤，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的一種惡性腫瘤，來源于神經(jīng)上皮占全部顱內(nèi)腫瘤的40%～50%，具有高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高病死率和低治愈率的特點[1]。根據(jù)膠質(zhì)瘤細胞的分化情況分為星形細胞瘤、少突膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、髓母細胞瘤和多形性膠質(zhì)母細胞瘤等，其生長特點為浸潤性生長，與正常腦組織無明顯界限，多數(shù)不限于一個腦葉，向腦組織外呈指狀深入破壞腦組織。

神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療以手術(shù)為主，但由于其分化差、增殖快、侵襲性強，目前的手術(shù)方式還無法完全切除腫瘤，一般都主張綜合治療。手術(shù)后放療和化療是普遍接受的治療方法，然而腫瘤細胞對放療的輻射耐受性可能造成殘余病灶再次復(fù)發(fā)[2]。此外，由于血腦屏障、腫瘤組織內(nèi)及周邊水腫腦組織間隙靜水壓較高等因素導致腫瘤內(nèi)化療藥物的有效濃度較低[3]。另外，腫瘤耐藥性的產(chǎn)生、全身用藥的不良反應(yīng)等因素均對化療的治療效果造成影響。為了提高膠質(zhì)瘤的治療效果，人們從膠質(zhì)瘤的分子發(fā)病機制到新的臨床治療手段做了大量的工作。本文就近年來神經(jīng)膠質(zhì)瘤治療方面的研究作一綜述。

1 手術(shù)治療

神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療方法目前采用最多的仍是外科手術(shù)治療，而且手術(shù)切除的程度與病人預(yù)后情況密切相關(guān)。大量的證據(jù)表明，安全地最大限度地切除腫瘤能夠獲得良好的治療效果[4]。

1.1 顯微手術(shù)治療 顯微手術(shù)是先從瘤內(nèi)吸除腫瘤，逐漸向瘤外至腦水腫帶或正常腦組織邊緣“全切”腫瘤。由于在功能區(qū)及某些解剖位置較特殊區(qū)域的腫瘤難以徹底切除，采用顯微神經(jīng)外科手術(shù)有利于腫瘤的切除并可保護腦重要結(jié)構(gòu)，目前已成為神經(jīng)膠質(zhì)瘤手術(shù)的常規(guī)手段[5]。胡成功等[6]對經(jīng)顯微手術(shù)治療的35例MRI表現(xiàn)呈“蝴蝶狀”胼胝膠質(zhì)瘤患者的臨床資料進行回顧性分析，結(jié)果顯示手術(shù)傘切27例，次傘切8例；術(shù)后癲癇發(fā)作2例，癱瘓1例，死亡1例，3l例術(shù)后恢復(fù)良好。

1.2 神經(jīng)導航手術(shù)治療 神經(jīng)導航手術(shù)治療是指外科醫(yī)生在神經(jīng)導航系統(tǒng)的引導下設(shè)計手術(shù)方案，尋找顱內(nèi)病灶，切除病灶。神經(jīng)導航系統(tǒng)提供了實時準確的定位，有助于分辨肉眼難以分辨的腫瘤邊界，有利于腫瘤組織的全切除，并減少正常腦組織的損傷。通過采用神經(jīng)導航技術(shù)，選擇最短的手術(shù)路徑，術(shù)中可為膠質(zhì)瘤的切除定位定向，可以選擇適當硬膜切開的范圍和腦皮層切口，并在術(shù)中了解手術(shù)野與腫瘤的距離及偏差范圍，準確到達靶病灶。此外，對于深部的膠質(zhì)瘤，可更安全、迅速、精確地到達腫瘤并切除，因而可減少手術(shù)損傷，縮短手術(shù)時間，提高手術(shù)精確性；在術(shù)中MRI成像和神經(jīng)導航條件支撐下，可做到對膠質(zhì)瘤全切，而并發(fā)癥發(fā)生率極低[7,8]。

1.3 術(shù)中熒光實時導航下膠質(zhì)瘤切除術(shù) 實時熒光導航術(shù)前或術(shù)中介入可產(chǎn)生熒光的物質(zhì)，這些物質(zhì)通過血流聚集在腫瘤部位，應(yīng)用熒光手術(shù)顯微鏡便可確定腫瘤所在位置，從而達到實時導航的目的。目前應(yīng)用于腫瘤熒光導航的物質(zhì)主要是光敏劑，如5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)和血卟啉衍生物(HpD)。5-ALA是血紅蛋白代謝中的一種前體物質(zhì)，給入機體后腫瘤細胞可選擇性攝取，轉(zhuǎn)化為原卟啉Ⅸ，原卟啉Ⅸ可在激發(fā)光源下產(chǎn)生熒光，顯示腫瘤所在位置；HpD則可直接選擇性地被腫瘤攝取，術(shù)中可直接在激發(fā)光源下產(chǎn)生熒光，顯示腫瘤所在位置。Díez Valle 等[9]利用熒光劑5-ALA引導手術(shù)切除36例腦膠質(zhì)母細胞瘤，并分析其有效性及適用性。對每個病例活檢其腫瘤中心、腫瘤邊緣及周邊組織的熒光劑量，利用蘇木精-伊紅染色檢查，實體瘤熒光的陽性預(yù)測值為100%，實體瘤以外的侵入組織陽性預(yù)測值為97%、陰性預(yù)測值為66%。術(shù)前術(shù)后的腫瘤體積利用MRI圖像加以確定，83.3%患者對比增強的腫瘤體積被切除；所有患者中98%以上的腫瘤組織被切除，平均為99.8%。術(shù)后1個月，患者死亡率為0%復(fù)發(fā)及并發(fā)癥出現(xiàn)率為8.2%。

2 放射治療

放療在膠質(zhì)瘤的治療中有重要作用，能夠增加治愈率和延長無疾病進展生存期。

2.1 常規(guī)放射治療 常規(guī)放射治療(conventional radiotherapv，CRT)因能夠在較大范圍內(nèi)對腫瘤進行治療，不完全依賴于影像對腫瘤侵襲范圍的識別，故能有效地克服局部治療的缺點。臨床試驗顯示，對于高分級膠質(zhì)瘤應(yīng)用常規(guī)放療技術(shù)，照射60 Gy劑量組的腫瘤無進展生存期和總生存期均優(yōu)于照射45 Gy劑量組[10]。

2.2 立體定向放射治療 立體定向放射治療(SRT)借助于立體定向裝置和影像設(shè)備準確勾勒出靶區(qū)的空間位置，經(jīng)計算機三維處理后，通過γ線(γ-刀)或高能X射線(X-刀)聚焦照射，使靶區(qū)接受較高劑量照射，從而達到既消滅腫瘤又保護正常組織的目的。此法最突出的特征是，能夠一次性地用窄束的高能射線毀損選定的顱內(nèi)靶點。它的劑量分布具有小野束照射、劑量分布集中、靶區(qū)周邊劑量梯度變化大、靶區(qū)內(nèi)及靶區(qū)附近劑量分布不均勻的特點。研究表明，分次照射的立體定向放射技術(shù)(SRT)與單次大劑量立體定向的放射外科技術(shù)(SRS)治療復(fù)發(fā)性高級別星形膠質(zhì)瘤的中位生存率之間無統(tǒng)計學差異，但是SRT組患者的腫瘤體積較大，而放射性壞死的發(fā)生率比較低，因此對于體積較大的腫瘤放療建議采取SRT[11]。

2.3 適形放療和精確放療 近年來隨著放療技術(shù)及影像技術(shù)的進步，三維適形放療、三維調(diào)強放療以及影像引導放療可大大減少正常組織的受照劑量，為照射更高的劑量提供了技術(shù)保證。適形放療的特點是在射束方向上，照射野的形狀與靶區(qū)的形狀一致；調(diào)強適形放療除了具備適形放療的特點外，還要求每一個射野內(nèi)諸點的輸出劑量率能按要求的方式進行調(diào)整，使靶區(qū)內(nèi)及靶區(qū)表面的劑量處處相等[12]。采用較高照射劑量的適形放療技術(shù)，不但相對提高了照射劑量，更大限度地殺滅了腫瘤細胞，而且更好地保護了腫瘤周圍正常組織，提高了患者的生存質(zhì)量和生存時間，減少并發(fā)癥。精確放療由于射野內(nèi)包含的正常組織相對較少，對于放療后復(fù)發(fā)的患者再程放療時，精確放療與常規(guī)放療相比具有一定的優(yōu)越性。

2.4 間質(zhì)內(nèi)放療 間質(zhì)內(nèi)放療是膠質(zhì)瘤放療的又一大進步，它是指術(shù)中膠質(zhì)瘤大部切除后，或?qū)?fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤通過特殊的導管將放射性核素永久性地植入腫瘤體內(nèi)，通過局部放射線的持續(xù)低劑量照射，對殘留腫瘤細胞造成不可逆的致死性損傷，達到治療的目的。對于直徑＜5cm的小腫瘤也適合此法。與常規(guī)外放療不同，間質(zhì)內(nèi)放療在必要時還可以重復(fù)進行。葉建平等[13]研究顯示，中置管術(shù)后對瘤床及殘瘤行間質(zhì)內(nèi)高劑量率放射治療膠質(zhì)瘤能延長生存期，改善生存質(zhì)量，是一種可供選擇的綜合治療腦重要功能區(qū)膠質(zhì)瘤的有效方法。

3 化學治療

由于神經(jīng)膠質(zhì)瘤的異質(zhì)性、耐藥性及血腦屏障等因素，傳統(tǒng)化療藥物(卡莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、順鉑和環(huán)磷酰胺等)的治療效果均不理想，近年來常用的新藥福莫司汀(Fotemustine，F(xiàn)CNU)和替莫唑胺(Temozolomide，TMZ)。其中TMZ不良反應(yīng)小，長時間用藥耐受性好，已成為治療膠質(zhì)瘤的有效藥物之一[14]。

3.1 放療后聯(lián)合化療 TMZ能提高腫瘤細胞在體內(nèi)外的放射敏化作用，產(chǎn)生相加的細胞毒作用，放射治療(RT)聯(lián)合TMZ可提高抗膠質(zhì)瘤療效。歐洲癌癥治療研究組織和加拿大國家癌癥研究院[15]的研究提示，TMZ+RT方案較單純RT能更有效地改善膠質(zhì)母細胞瘤患者的生存率。D’Agostino等[16]研究提示，間斷給藥的TMZ方案更安全。Tolche等[17]和Perry等[18]研究結(jié)果顯示，低劑量延時TMZ方案對復(fù)發(fā)的膠質(zhì)瘤有很好的療效，且副作用輕微，耐受性好，是復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤更優(yōu)的選擇。

3.2 聯(lián)合化療 臨床證據(jù)表明，順鉑和TMZ之間由于高度阻滯T細胞O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)而有協(xié)調(diào)抗腫瘤的作用。Zustovich等[19]研究提示，順鉑和TMZ聯(lián)合應(yīng)用能提高療效，對復(fù)發(fā)、TMZ耐藥的高級別膠質(zhì)瘤安全有效。干擾素有多種生物學作用，如抗增殖、免疫調(diào)節(jié)和抗血管生成，已被用于治療惡性膠質(zhì)瘤。體外研究證實β干擾素(IFN-β)能下調(diào)MGMT轉(zhuǎn)錄，從而明顯提高人膠質(zhì)瘤細胞對TMZ的化療敏感性[20]，提示IFN-β+TMZ+RT比TMZ+RT能進一步改善惡性膠質(zhì)瘤的臨床預(yù)后。多元分析顯示，TMZ+IFN-β聯(lián)合應(yīng)用是總生存時間的獨立相關(guān)因子。這提示，TMZ+IFN-β聯(lián)合應(yīng)用能明顯增加化療療效，延長患者生存時間。MGMT是腫瘤細胞對烷化劑(如TMZ)耐藥的主要機制之一，耗竭腫瘤MGMT能提高TMZ的療效。O6-芐基鳥嘌呤(O6-BG)是MGMT的假底物，能通過芐基轉(zhuǎn)移到其活性半胱氨酸上，從而不可逆地滅活MGMT，增加TMZ化療敏感性，繼而增加療效。Quinn等[21]研究結(jié)果表明，TMZ聯(lián)合O6-BG能恢復(fù)TMZ抵抗的間變性膠質(zhì)瘤患者對TMZ的敏感性，延長患者生存期，因此O6-BG是TMZ克服耐藥性的一個選擇。

4 基因治療

目前，研究最多的基因治療方案包括自殺基因治療、反義癌基因治療、抑癌基因治療和免疫基因治療等。

4.1 自殺基因治療 自殺基因(suicide gene) 是一類藥物代謝基因，如果將該基因?qū)肽[瘤細胞，其所編碼的特異性酶類可將無毒性或毒性極低的藥物前體轉(zhuǎn)化為細胞毒性產(chǎn)物，殺死腫瘤細胞。自殺基因治療在諸多基因療法中起步最早[22], 且由于具“旁觀者效應(yīng)”(即將少量自殺基因轉(zhuǎn)導的腫瘤細胞與未轉(zhuǎn)基因的腫瘤細胞一起培養(yǎng)，作為旁觀者的未轉(zhuǎn)基因細胞也被殺死的效應(yīng)) ，使得這種療法得到的期望較高。目前自殺基因療法主要包括單純皰疹病毒Ⅰ型胸苷激酶/丙氧鳥苷(HSV1-TK/GCV)組合、帶狀皰疹病毒胸腺嘧啶激酶/阿糖甲氧基嘌呤(VZV-TK/Ara-M)組合、胞嘧啶脫氨酶/5-氟胞嘧啶(CD/5-FC) 組合和硝基還原酶/CB1954 (NTR/CB 1954) 組合等[23]。

4.2 反義基因治療 反義基因治療是指通過輸入與癌基因DNA或mRNA特異互補的核酸，依據(jù)堿基互補原理，在轉(zhuǎn)錄或者翻譯水平上阻斷癌基因的表達，從而抑制生長因子的分泌或封閉其受體。目前，多藥耐藥(multidrug resistant，MDR)相關(guān)的反義基因治療得到重視。MDR是指在化學藥物治療腫瘤中發(fā)現(xiàn)的腫瘤細胞產(chǎn)生非特異的普遍耐藥性。許多學者研究發(fā)現(xiàn)，能抑制MDR相關(guān)mRNA的反義寡核苷酸可以在一定程度上增加原本對化療藥物耐藥的神經(jīng)膠質(zhì)瘤對化療藥物的敏感性。

4.3 抑癌基因治療 腫瘤的發(fā)生發(fā)展與抑癌基因的突變密切相關(guān)。抑癌基因P53、P16、PTEN和P21等均參與調(diào)節(jié)細胞周期過程，并誘發(fā)腫瘤細胞凋亡。其中P53基因是公認的與人類腫瘤相關(guān)性最高的抑癌基因，大量研究證實腫瘤包括膠質(zhì)瘤的發(fā)生會伴隨P53的變異或缺失。近年來，許多研究把重點轉(zhuǎn)向?qū)53基因與其他基因聯(lián)合治療，或觀察其提高常規(guī)治療療效等方面，如聯(lián)合放療、化療、伽瑪?shù)兜润w內(nèi)外實驗均顯示可增強療效。

4.4 免疫基因治療 免疫基因治療是將某些細胞因子相關(guān)基因轉(zhuǎn)染腫瘤細胞或者免疫效應(yīng)細胞，提高腫瘤細胞的免疫原性或者免疫效應(yīng)細胞的細胞活性，增加機體對腫瘤細胞的清除能力。其主要方法有增強免疫效應(yīng)細胞功能的細胞因子基因療法、調(diào)節(jié)增強抗原識別能力的主要組織相容性復(fù)合物(MHC)的基因療法和共刺激分子基因療法等。這些方法的應(yīng)用途徑有兩大類:一類是直接體內(nèi)應(yīng)用的方法，主要是指直接注射重組有細胞因子的基因表達載體，目前已證實有效的細胞因子有IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、TNF-α、G-CSF及GM-CSF等；另外一類是間接體內(nèi)應(yīng)用的方法，如將體外基因轉(zhuǎn)染的抗原提呈細胞行體內(nèi)回輸或接種治療等。

4.5 抗腫瘤血管基因治療 一般來講，膠質(zhì)瘤惡性程度越高，腫瘤內(nèi)微血管的增生亦越明顯。膠質(zhì)瘤的惡變過程往往伴有大量血管增生，血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)、血小板源性生長因子受體(PDGFR)和堿性成纖維細胞生長因子(β-FCG ) 等可溶性血管形成因子在膠質(zhì)瘤中可自分泌刺激內(nèi)皮細胞的增殖，促進新生血管形成?？鼓[瘤血管基因治療的思路是通過向血管內(nèi)皮細胞或腫瘤細胞轉(zhuǎn)入表達血管生成抑制因子基因(如AS、ES基因)，或者利用反義技術(shù)抑制促血管生成因子( 如VEGF、bFGF等) 的表達。

5 其他療法

光動力治療和腫瘤熱療(如利用磁性納米鐵、激光、射頻和微波)等局部治療對重要功能區(qū)腫瘤手術(shù)及延緩腫瘤復(fù)發(fā)有重要作用，在臨床應(yīng)用上已也取得了一定進展。

6 小結(jié)

盡管采用上述綜合治療的方法仍不能治愈惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤，但近年來人們已經(jīng)在膠質(zhì)瘤的發(fā)病機制、診斷及治療方面的研究中取得了一定進展。惡性膠質(zhì)瘤的特性決定了其單純用任何一種方法均不能保證徹底根治膠質(zhì)瘤，但隨著膠質(zhì)瘤各種治療方案的不斷發(fā)展、聯(lián)合治療方案的不斷完善，患者的遠期生存率和生活質(zhì)量會不斷提高。

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