激素療法與婦科惡性腫瘤的關(guān)系

天津市第五中心醫(yī)院婦產(chǎn)科（300450） 李 宏

近年來，婦科惡性腫瘤發(fā)病呈年輕化的趨勢，據(jù)報道，2011年有超過75 000例美國婦女患有婦科惡性腫瘤[1]。由于早期發(fā)現(xiàn)、診斷、治療、廣泛手術(shù)和規(guī)范化療，提高了患者的生存率，但婦科惡性腫瘤無論是放射治療或手術(shù)治療后都會使卵巢去勢，不可避免地在治療后出現(xiàn)更年期綜合征，導(dǎo)致一系列并發(fā)癥而影響生活質(zhì)量。激素療法可以明顯改善婦女絕經(jīng)綜合征，是治療更年期綜合征非常有效的方法。

激素療法是指給予絕經(jīng)后婦女以適量的雌激素，以緩解雌激素缺乏造成的血管舒縮功能異常和生殖道、泌尿道萎縮等癥狀。主要包括：激素療法（HT）、雌激素療法（ERT）和雌孕激素療法（EPT）。雌激素可促進具有其受體的靶細(xì)胞（子宮內(nèi)膜腺上皮、乳腺腺上皮、卵巢癌細(xì)胞株）增殖和去分化。但絕經(jīng)后如果使用激素療法，可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生過長，進而發(fā)展為腺癌[2]，可能導(dǎo)致乳腺管囊性改變或結(jié)構(gòu)不良，也可能增加乳癌細(xì)胞有絲分裂率升高。有報道表明，HT增加了發(fā)生侵襲性乳癌、腦血管意外、肺栓塞和膽囊炎的可能性。

HT猶如雙刃劍，如何選擇適宜人群，應(yīng)用個體化治療方案，在利與弊之間權(quán)衡，合理應(yīng)用HT，提高術(shù)后生存質(zhì)量，已成為婦科惡性腫瘤患者預(yù)后的重要組成部分。

本綜述的目的就是總結(jié)現(xiàn)有文獻關(guān)于在婦科惡性腫瘤患者中使用HT的有效性和安全性，以幫助醫(yī)生和患者對是否利用HT治療生殖系統(tǒng)惡性腫瘤做決策。

1 HT的利與弊

經(jīng)過多年的實驗室研究、動物實驗及臨床研究和觀察，HT已在許多國家開展，也越來越被我國的醫(yī)生和患者所接受，成為目前研究絕經(jīng)后婦女生活質(zhì)量與健康狀況的熱點[3]。有研究指出，HT明顯提高了患者的生活質(zhì)量，降低25.0%～50.0%的骨質(zhì)疏松癥所致的骨折發(fā)生率，降低約40.0%阿爾茨海默病的發(fā)病率，減少20.0%結(jié)腸癌發(fā)生率。多個觀察和隨機對照試驗表明，在有癥狀的婦女中，對比安慰劑或替代療法，HT可極大改善潮熱、陰道干澀、出汗、失眠、更年期性功能減退等雌激素缺乏綜合征[4－5]，對皮膚、牙齒、眼等全身各器官系統(tǒng)也均有好處。最近一項隨機試驗也表明，雌激素－孕激素聯(lián)合治療顯著降低了大腸癌的發(fā)病率[6]。

目前HT治療更年期綜合征，臨床已有定論，但由于其相關(guān)的不良反應(yīng)，使其臨床應(yīng)用受到很大限制。HT的安全性問題，特別是其與婦科惡性腫瘤的關(guān)系，一直是研究者關(guān)注的焦點。

1997 年，美國國立衛(wèi)生研究院啟動婦女健康初始行動（為期15年），HT是其臨床試驗的內(nèi)容之一，研究目的是探討HT對心臟疾病、骨質(zhì)疏松所致骨折、乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌的影響，以便能對長期HT的總體利弊作出正確評估[7]。2002年研究結(jié)果顯示，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病事件、浸潤性乳腺癌、腦卒中和肺栓塞的病例數(shù)有所增加，而結(jié)腸、直腸癌和髖骨骨折的病例數(shù)分別減少。綜合考慮試驗5年期間的所有事件，激素治療組事件的發(fā)生率增加1%，且隨時間推移而增加。因此，婦女健康初始行動提前終止，同時研究者建議臨床醫(yī)生，停止HT預(yù)防疾病的發(fā)生。

2 HT與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系

子宮內(nèi)膜癌是最常見的婦科惡性腫瘤，每年美國有42 000例新發(fā)病例[1]，我國的發(fā)病率也日益升高。大多數(shù)早期的子宮內(nèi)膜癌患者可通過手術(shù)治愈。術(shù)后大部分患者有激素依賴性，出現(xiàn)雌激素缺乏的相關(guān)癥狀，有應(yīng)用HT的指征[8]。然而此類人群中，ERT的安全使用問題，各方觀點尚不統(tǒng)一。

因為子宮內(nèi)膜組織具有E、P受體，對內(nèi)源性及外源性E、P均可產(chǎn)生反應(yīng)，在應(yīng)用HT控制卵巢功能衰退所致激素缺乏的不適癥狀的同時，這些外源性激素又會作用于子宮內(nèi)膜，無保護的雌激素的過度刺激是引起子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的主要原因。有報道表明[2]，20%應(yīng)用HT的女性1年后出現(xiàn)子宮內(nèi)膜增生過長，而約1.6%～25.0%的子宮內(nèi)膜增生過長可發(fā)展為子宮內(nèi)膜腺癌。由于高水平雌激素與子宮內(nèi)膜癌的密切相關(guān)性，多數(shù)研究者支持在子宮內(nèi)膜癌患者中使用HT有安全隱患，但近年的研究結(jié)果對此觀點提出了異議。Suriano等[9]對1984～1998年期間治療的249例手術(shù)I、II、III期的子宮內(nèi)膜癌患者進行配對研究，其中腺癌占90.0%以上。130例在初步治療腫瘤后開始補充雌激素，49.0%添加孕激素，119例不補充激素。最終結(jié)果表明，雌激素補充治療（添加或不加孕激素）沒有增加子宮內(nèi)膜癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險及病死率。

由于孕激素可以有效拮抗雌激素對正常子宮內(nèi)膜的刺激，并且雌激素添加孕激素的HT方案明顯地降低了激素補充引起子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險，所以盡管對于子宮內(nèi)膜癌患者激素補充是否添加孕激素目前尚無定論，一般還是推薦采用雌孕激素聯(lián)合方案。盡管目前缺乏更多的前瞻性研究結(jié)果，普遍還是認(rèn)為I、IIA期的子宮內(nèi)膜癌可以考慮補充激索治療[10]。總之，子宮內(nèi)膜癌患者是否采用 HT，采取哪種治療方案，臨床醫(yī)生仍然保持謹(jǐn)慎的態(tài)度，應(yīng)根據(jù)預(yù)后相關(guān)指標(biāo)，注重個體化，綜合考慮患者內(nèi)膜癌的分期、分化、病理類型、浸潤深度、可能的復(fù)發(fā)率、患者泌尿生殖道萎縮的狀況、更年期癥狀的嚴(yán)重程度及發(fā)生冠心病及骨折的危險，權(quán)衡利弊。選擇最有利于患者的方案。

3 HT與宮頸癌的關(guān)系

宮頸癌是最常見的女性惡性腫瘤，其中鱗癌約占80%，腺癌約占20%[11]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌的發(fā)病年齡呈現(xiàn)年輕化趨勢[12]。對于該疾病的治療，無論是手術(shù)治療，還是放射治療，都會影響卵巢功能，卵巢功能的喪失對于宮頸癌患者，特別是年輕患者來說，治療后需要忍受漫長的絕經(jīng)期癥狀所帶來的一系列生理、心理問題，極大損害患者的身心健康及生活質(zhì)量。

雖然HT可以有效緩解絕經(jīng)期癥狀，改善患者的生存質(zhì)量，但對于宮頸惡性腫瘤患者治療后能否應(yīng)用HT，文獻報道的結(jié)果差異很大。以往有研究表明，宮頸腺癌的雌孕激素受體含量和陽性檢出率均較鱗癌高，宮頸腺癌對雌激素的作用敏感，而鱗癌不敏感，HT對宮頸鱗癌的發(fā)生、發(fā)展之間并沒有相關(guān)性，外源性雌激素不會增加宮頸鱗癌的發(fā)病危險，但宮頸腺癌的發(fā)生、發(fā)展可能與雌激素水平有關(guān)[13]，因此宮頸鱗癌患者術(shù)后可以應(yīng)用 HT，而宮頸腺癌則禁用。但王惠蘭[14]等通過體外試驗發(fā)現(xiàn)，單用孕激素可以抑制Hela細(xì)胞生長，雌孕激素聯(lián)合應(yīng)用對其生長的抑制效果更為明顯，這可能與雌激素上調(diào)了孕激素受體有關(guān)。這一研究結(jié)果對以往宮頸腺癌患者術(shù)后禁用HT提出了挑戰(zhàn)，為宮頸腺癌患者術(shù)后使用HT提供了可能。Atlas[15]等研究發(fā)現(xiàn)，宮頸透明細(xì)胞癌不含雌孕激素受體，宮頸透明細(xì)胞癌患者術(shù)后可以安全使用HT。

HT在宮頸癌中的應(yīng)用仍需要大量的探索和研究，以尋找安全有效的HT途徑，提高患者的生活質(zhì)量。

4 HT與卵巢癌的關(guān)系

卵巢癌發(fā)病年齡較大，發(fā)現(xiàn)時往往已并非早期，Ⅱ～Ⅳ期患者預(yù)期5年存活率低于30%，病死率居婦科惡性腫瘤之首，治療后短期內(nèi)易復(fù)發(fā)，根治性手術(shù)是其治療的主要手段。因此，給予絕經(jīng)前后卵巢癌術(shù)后的患者補充激素，往往不是出于預(yù)防骨折等目的，而是緩解癥狀，提高生活質(zhì)量[8]。由于HT與卵巢癌風(fēng)險關(guān)系尚不明確，使得卵巢癌術(shù)后患者能否使用HT存在較大爭議，臨床上卵巢癌患者術(shù)后尚不能常規(guī)使用HT。但有資料顯示，卵巢癌患者術(shù)后應(yīng)用HT對疾病再發(fā)率及疾病的緩解時間無明顯的不良影響，經(jīng)系統(tǒng)治療后的卵巢癌患者可以使用HT。

盡管如此，目前尚無大樣本的前瞻性、隨機性卵巢癌患者應(yīng)用HT的研究報告，故對上皮性卵巢癌患者應(yīng)用時應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度。

應(yīng)用HT治療術(shù)后婦科惡性腫瘤患者目前存在諸多的爭議，但研究者的最終目的是使癌癥患者獲得最大收益，從而將HT可能帶來的相關(guān)風(fēng)險降至最低。HT既可以緩解惡性腫瘤患者術(shù)后絕經(jīng)所致的相關(guān)癥狀、提高其生活質(zhì)量，而且有可能使部分患者的生存時間延長。目前，國內(nèi)外研究結(jié)果顯示，子宮內(nèi)膜癌I期/Ⅱ期、上皮性卵巢癌、宮頸鱗癌、宮頸透明細(xì)胞癌等患者可以選擇性使用HT，對惡性腫瘤患者的發(fā)展、預(yù)后無不良影響，而對于宮頸腺癌及晚期子宮內(nèi)膜癌患者則通常不宜使用HT。

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