原發(fā)性陰道惡性黑色素瘤的研究進(jìn)展

楊莉 吳小華 程璽

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

女性生殖道惡性黑色素瘤是一種罕見的惡性腫瘤，占女性惡性腫瘤的0.4%～0.8%，占女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的1%～3%，約占女性黑色素瘤的1.6%［1］。陰道惡性黑色素瘤居女性生殖道惡性黑色素瘤的第二位，約占陰道惡性腫瘤的3%［2］。陰道惡性黑色素瘤的惡性程度高，易發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，治療效果差，預(yù)后不良，至今文獻(xiàn)報(bào)道不足300例。

1 發(fā)病相關(guān)因素

惡性黑色素瘤是起源于神經(jīng)嵴的彌散神經(jīng)內(nèi)分泌(amine precursor uptake and decarboxylation，APUD)細(xì)胞的惡性腫瘤，通常好發(fā)于皮膚，原發(fā)于黏膜者少見。3%的健康女性陰道黏膜基底層中能發(fā)現(xiàn)黑色素母細(xì)胞，這是由于黑色素細(xì)胞在遷移過程中錯(cuò)誤地定植于陰道黏膜，從而成為陰道黑色素瘤的起源部位［3］。在大部分原發(fā)性黏膜黑色素瘤中，存在沿交界處擴(kuò)散的黑色素細(xì)胞。

Curtin等［4］根據(jù)黑色素瘤的不同基因改變，將黑色素瘤分為4個(gè)類型：非慢性光損傷皮膚黑色素瘤、慢性光損傷皮膚黑色素瘤、黏膜黑色素瘤、肢端黑色素瘤。在非慢性光損傷皮膚黑色素瘤中，BRAF及NRAS的變異很常見，分別為59%及22%。其中80%的BRAF突變表現(xiàn)為纈氨酸被谷氨酸替代(V600E)，16%表現(xiàn)為纈氨酸被賴氨酸替代(V600K)［5］。對于黏膜黑色素瘤(BRAF及NRAS的變異為11%及5%)、慢性光損傷的皮膚黑色素瘤(11%及15%)及肢端黑色素瘤(23%及10%)，此種變異則較少見。在黏膜黑色素瘤中，發(fā)生KIT基因突變者占25%，在慢性光損傷皮膚黑色素瘤中占19%，在肢端黑色素瘤中占24%，而在非慢性光損傷皮膚黑色素瘤中未發(fā)現(xiàn)KIT變異［6］?？傊?，黏膜黑色素瘤的生長類似皮膚黑色素瘤中的結(jié)節(jié)型。

2 診斷

2.1 臨床特征

陰道惡性黑色素瘤常見于60～70歲的絕經(jīng)后女性，最常見的癥狀是陰道流血、排液和腫塊。AJCC將早期征象歸納為A、B、C、D共4個(gè)特點(diǎn)：A(asymmetry)為不對稱病變；B(irregularity)為邊緣不規(guī)則；C(color variegation)為顏色多樣；D (diameter enlarging)為直徑增大。對陰道色素性病變出現(xiàn)上述早期征象時(shí)，應(yīng)警惕惡性黑色素瘤。陰道惡性黑色素瘤常見于陰道下1/3［7］。30%～40%的病例具有多中心性。典型黑色素瘤存在黑色或棕色的色素沉著，易診斷。但有10%～23%是無色素性的［8］。當(dāng)惡性黑色素瘤伴有潰瘍與壞死或?yàn)闊o色素性者時(shí)易誤診，需聯(lián)合免疫組化檢測確診。診斷原發(fā)性惡性黑色素瘤時(shí)，需進(jìn)行全身皮膚及眼科檢查，從而排除皮膚或眼部黑色素瘤。由于黑色素瘤具有易發(fā)生轉(zhuǎn)移的特性，為排除轉(zhuǎn)移灶的存在，需進(jìn)行乳酸脫氫酶、胸片、MRI或PET/CT等檢查。

2.2 病理組織學(xué)診斷

以往認(rèn)為，腫瘤部分切取活檢會加速惡性黑色素瘤的轉(zhuǎn)移。Bong等［9］的大樣本對照研究結(jié)果表明，惡性黑色素瘤的部分切取活檢與完全切除活檢的復(fù)發(fā)率及死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。因此，當(dāng)懷疑為惡性黑色素瘤時(shí)，應(yīng)盡可能行完全切除活檢；如有困難時(shí)，可在切取活檢明確診斷后盡快行根治性手術(shù)切除。

2.3 免疫組化

采用特異性的免疫組化染色如S-100、HMB-45、Melan-A、酪氨酸激酶及MITF(小眼球相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子)等可以幫助診斷及鑒別診斷［10］。S-100幾乎在所有黑色素瘤細(xì)胞中表達(dá)，但特異性不高，而HMB-45、Melan-A及MITF特異性高，但有一定的假陰性率。聯(lián)合使用這些抗原抗體診斷黑色素瘤可以提高診斷的準(zhǔn)確性［11］。

3 分期

3.1 臨床分期

陰道惡性黑色素瘤有多種分期方法，但最合適的分期方法尚未確定［12］。目前可采用的臨床分期方法有：皮膚黑色素瘤的American Joint Committee on Cancer (AJCC) TNM分期及陰道癌的Internation al Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO)分期等。FIGO分期是目前較常用的分期標(biāo)準(zhǔn)，不足之處在于未考慮腫瘤大小與區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，其與預(yù)后的關(guān)系還有待進(jìn)一步探討［8］。

3.2 鏡下分期

由于陰道黏膜缺乏乳頭層、真皮網(wǎng)狀組織、皮下脂肪等結(jié)構(gòu)，因此皮膚黑色素瘤的Clark分期及Chung等的改良分期方法不適合于陰道惡性黑色素瘤。Breslow分期對預(yù)后有意義，可用于早期陰道黑色素瘤的分期［12］。

4 治療

陰道惡性黑色素瘤的治療方法包括手術(shù)、放療、化療、免疫治療及靶向治療等。

4.1 手術(shù)治療

手術(shù)是首選的治療手段，可有效延長患者的生存期［8］。目前關(guān)于手術(shù)的爭議在于手術(shù)范圍的選擇及區(qū)域淋巴結(jié)切除的問題。

4.1.1 手術(shù)范圍

手術(shù)方式包括局部擴(kuò)大切除術(shù)、廣泛性手術(shù)及盆腔臟器去除術(shù)等多種方式。

有研究報(bào)道認(rèn)為由于陰道惡性黑色素瘤的惡性程度高，局部復(fù)發(fā)率可高達(dá)80%，即使腫瘤極小也應(yīng)行廣泛性手術(shù)［2］。Geisler等［13］報(bào)道了腫瘤浸潤深度>3 mm者行盆腔臟器去除術(shù)后的結(jié)果。其總3例患者在長期隨訪中未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，9例未行盆腔臟器去除術(shù)的患者均在診斷后48個(gè)月內(nèi)死亡。Van Nostrand等［14］報(bào)道4例行廣泛性手術(shù)者2年生存率(75%)明顯高于4例行局部性手術(shù)者(0%)，并分析119例文獻(xiàn)報(bào)道的病例后發(fā)現(xiàn)，50例廣泛性手術(shù)患者2年生存率(48%)明顯高于69例局部性手術(shù)患者(20%)。

但目前多數(shù)學(xué)者支持局部擴(kuò)大切除術(shù)，認(rèn)為初始治療時(shí)就有微轉(zhuǎn)移存在的可能，廣泛性手術(shù)的作用不確定。局部擴(kuò)大切除術(shù)不僅可獲得良好的局部控制率，還可以減少廣泛性手術(shù)導(dǎo)致的并發(fā)癥［15］。Miner等［8］報(bào)道35例患者中，12例行廣泛性手術(shù)，12例行局部擴(kuò)大切除手術(shù)，兩組中位無瘤生存期分別為12個(gè)月及10個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Buchanan等［16］報(bào)道的Meta分析比較了生存期超過5年和未超過5年的患者的手術(shù)情況，行廣泛性手術(shù)與局部擴(kuò)大切除的患者比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(35% vs 33.3%，P>0.05)。Reid等［17］對31例行廣泛性手術(shù)及24例行局部擴(kuò)大切除術(shù)的患者進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，總生存期及無瘤生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 陰道惡性黑色素瘤病例報(bào)道總結(jié)Tab.1 Case series of primary malignant melanoma of the vagina

4.1.2 區(qū)域性淋巴結(jié)清掃術(shù)

區(qū)域性淋巴結(jié)清掃術(shù)的價(jià)值仍存在著爭議。支持者認(rèn)為該術(shù)式是一個(gè)重要的分期手段，而且在微轉(zhuǎn)移發(fā)展為臨床腫大的淋巴結(jié)之前切除可以減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。反對者認(rèn)為目前尚無隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明預(yù)防性區(qū)域性淋巴結(jié)清掃對預(yù)后有意義，反而可能會增加并發(fā)癥。Miner等［8］報(bào)道35例患者中26例行盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)，只有2例(8%)患者發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。由此，不必做常規(guī)區(qū)域性淋巴結(jié)切除活檢。

Frumovitz等［7］報(bào)道，24例患者行區(qū)域性淋巴結(jié)切除，6例發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，其中5例在手術(shù)時(shí)已發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大，認(rèn)為預(yù)防性清掃淋 巴結(jié)的作用不確定。對復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的43例陰道惡性黑色素瘤患者回顧性分析結(jié)果顯示，行盆腔淋巴結(jié)清掃的20例患者中4例發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，其中3例術(shù)中發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大。單因素分析顯示，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的總生存率顯著低于未轉(zhuǎn)移者。因此，如術(shù)中發(fā)現(xiàn)有可疑的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，應(yīng)該 術(shù)中切除。

4.1.3 前哨淋巴結(jié)活檢

前哨淋巴結(jié)活檢不僅提高了分期的準(zhǔn)確性，同時(shí)為手術(shù)時(shí)區(qū)域淋巴結(jié)切除范圍提供依據(jù)。它準(zhǔn)確易行，同時(shí)可減少不必要的區(qū)域淋巴結(jié)清掃導(dǎo)致的并發(fā)癥［18］。但前哨淋巴結(jié)活檢存在15%的假陰性率，因而當(dāng)結(jié)果為陰性時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎對待［19］。

4.2 放射治療

既往認(rèn)為惡性黑色素瘤是一種對放射抵抗的腫瘤，但隨后發(fā)現(xiàn)，與以往常規(guī)分割放療(分次劑量180 cGy)相比，采用 單次大劑量低分割放療(>400 cGy/次)可獲得更高的緩解率［20］。放療適用于內(nèi)科疾病不適宜手術(shù)的患者，手術(shù)切緣陽性者的輔助治療或晚期患者的姑息性治療［2,8,20］。

手術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助放療是一種有效的綜合治療方法。Frumovitz等［7］報(bào)道了20例患者行手術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助放療的結(jié)果，較對照組的13例單純手術(shù)者，中位生存期延長了1 3個(gè)月。Irvin等［2］報(bào)道4例行單純局部擴(kuò)大切除術(shù)或單純放療患者均發(fā)生陰道復(fù)發(fā)，而另2例行局部擴(kuò)大切除術(shù)聯(lián)合放療患者發(fā)生肺部轉(zhuǎn)移，認(rèn)為局部擴(kuò)大切除術(shù)聯(lián)合高劑量陰道放療能提高局部控制率。

4.3 化學(xué)藥物治療

惡性黑色素瘤是一種高度惡性、易遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤［21］，有必要在初始治療時(shí)采用手術(shù)聯(lián)合化療及生物治療［22］?；熂吧镏委熞部捎糜诎l(fā)生復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期患者。

氮烯咪胺(dacarbazine，DTIC)是FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的有效化療藥物。DTIC與口服制劑替莫唑胺的有效率為15%，且作用持續(xù)時(shí)間不長，患者中位緩解期及生存期很少超過6和10個(gè)月［23］。其他可能有效的化療藥物包括亞硝基脲、長春堿類、博來霉素、鉑類及紫杉醇類。目前尚無隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)化療在陰道惡性黑色素瘤治療中的作用。臨床常用的化療方案包括CVD方案(氮烯咪胺+順鉑+長春堿類)，DBD方案(氮烯咪胺+順鉑+亞硝基脲)及TP方案(紫杉醇聯(lián)合鉑類)［24-25］。2012年，NCCN治療指南推薦用于治療黑色素瘤化療方案包括DTIC或替莫唑胺單藥治療，CVD方案，紫杉醇單藥治療或聯(lián)合鉑類治療［26］。

4.4 免疫治療

4.4.1 非特異性免疫治療

干擾素(interferon，IFN)α2b是首個(gè)在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中證實(shí)對進(jìn)展期惡性黑色素瘤患者生存有益的藥物。美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)在E1684試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在皮膚惡性黑色素瘤術(shù)后患者中，使用大劑量IFN-α2b 20 MIU/ m2，每日靜脈注射治療1個(gè)月后，改為每周3次皮下注射10 MIU/m2，治療48周后與觀察組比較，總生存期明顯延長［27］。Meta分析顯示，無論用藥劑量、時(shí)間長短及劑型如何，IFN-α治療均能延長術(shù)后患者的總生存期及無瘤生存期［24，28］。但在干擾素的使用方法上還存在著爭議［29-30］，有學(xué)者主張采用大劑量治療并縮短治療時(shí)間［31］。目前我們多采用干擾素300萬單 位，隔日使用或1周2次，連續(xù)使用半年6個(gè)月以上。

白介素(interlukin，IL)IL-2是第1個(gè)在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中能使部分患者獲得長期臨床緩解的免疫治療藥物。1998年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)高劑量重組IL-2用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療，但目前尚未發(fā)現(xiàn)其能提高總生存率，且無Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)其作用。此外，還可采用IL-6、IL-10等細(xì)胞因子治療，但均未發(fā)現(xiàn)能延長生存期［32］。目前腫瘤疫苗尤其是肽疫苗、抗原提呈樹突狀細(xì)胞，以及多種免疫藥物的聯(lián)合治療等方面也正在研究中，療效有待進(jìn)一步證實(shí)［33］。

一系列在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中采用化療聯(lián)合免疫治療的研究表明：聯(lián)合治療與單純化療相比可提高緩解率，但未能延長生存期［34］。

4.4.2 特異性抑制性免疫受體阻斷劑

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4(cytotoxic T lymphocyte antigen，CTLA-4) 是調(diào)節(jié)T細(xì)胞抗腫瘤免疫應(yīng)答的重要分子。T細(xì)胞活化后一過性表達(dá)CTLA-4, 其通過與抗原提呈細(xì)胞上的B7受體結(jié)合, 抑制淋巴細(xì)胞分泌IL-2，下調(diào)IL-2受體表達(dá), 造成免疫耐受。

Ipilimumab是一種CTLA-4的人源化單克隆抗體，可競爭性抑制CTLA-4與B7結(jié)合, 提高T細(xì)胞調(diào)節(jié)下的抗腫瘤效應(yīng)。2011年3月FDA批準(zhǔn)其用于治療無法手術(shù)的黑色素瘤患者。目前，有兩個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)被報(bào)道，第一個(gè)試驗(yàn)包括676例無法手術(shù)切除的初治失敗的Ⅲ/Ⅳ期黑色素瘤患者，分為3組：Ipilimumab加gp100肽抗原治療組、Ipilimumab加對照劑組及肽抗原加對照劑組。Ipi limumab劑量為3 mg/kg，4個(gè)療程約10個(gè)月。研究顯示Ipilimumab加gp100肽抗原治療組患者及Ipilimumab加對照劑組患者中位總生存期分別為10及10.1個(gè)月，較肽抗原加對照劑組患者延長6.4個(gè)月。Ipilimumab加gp100肽抗原治療組及Ipilimumab加對照劑組1年總生存率為44%～46%，而肽抗原加對照劑組1年總生存率為25%［35］。第二個(gè)試驗(yàn)采用Ipilimumab聯(lián)合DTIC(Ipilimumab組)或DTIC聯(lián)合對照劑(對照組)治療502例初治的進(jìn)展期黑色素瘤患者，Ipilimumab治療劑量為10 mg/kg，采用4個(gè)周期的誘導(dǎo)劑量后改用維持劑量治療。盡管局部緩解率兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但I(xiàn)pilimumab組較對照組總生存期延長(11.2 vs 9.1個(gè)月)［36］。目前FDA批準(zhǔn)Ipilimumab用于治療黑色素瘤劑量為3 mg/kg，每3周1個(gè)療程，共4個(gè)療程。

4.5 靶向治療

用于治療黑色素瘤的靶向治療藥物主要包括致癌途徑抑制劑和抗凋亡蛋白抑制劑等。

絲裂原激活蛋白激酶通路途徑(mitogenactivated protein kinase，MAPK)激活后在黑色素瘤發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。MAPK通路下游效應(yīng)因子BRAF突變在黑色素瘤患者中很常見，針對BRAF的特異性抑制劑Vemurafenib (RG7204/PLX4032)在黑色素瘤的靶向治療中有效。Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明，PLX4032在發(fā)生BRAF V600E突變的患者中能獲得81%的緩解率［37］。Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，在初始未治療的發(fā)生BRAF V600E突變的進(jìn)展性黑色素瘤患者中采用Vemurafenib或DTIC治療。結(jié)果顯示，Vemurafenib組緩解率為48%，DTIC組緩解率為5%［38］。在2011年國際黑色素瘤會議上，此試驗(yàn)研究結(jié)果表明Vemurafenib組6個(gè)月總生存率為83%，DTIC組為63%［39］。2011年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Vemurafenib用于治療進(jìn)展期黑色素瘤。

GSK2118436(GSK436)是另一個(gè)研究較多的BRAF抑制劑。2011年國際黑色素瘤會議中的報(bào)道表明，GSK436在BRAF V600E突變患者中緩解率為59%，V600K突變中緩解率為13%，6個(gè)月總生存期分別為75%及69%［40］。GSK436在V600E、K、G突變中均可發(fā)揮作用，較Vemurafenib擁有更廣泛的適應(yīng)證。其余針對MAPK途徑中MEK等效應(yīng)因子的抑制劑，如AZD6244、GSK1120212 (GSK212)也正在研究中［41］。

值得注意的是，黏膜黑色素瘤患者中BRAF突變并不常見，而發(fā)生KIT突變者較多。KIT是一種Ⅲ型酪氨酸激酶受體，其激活后可導(dǎo)致多種信號通路的激活(如MAPK/MEK、PI3K/AKT、JAK/STAT等)。伊馬替尼是一種KIT的小分子抑制劑，在發(fā)生KIT突變或KIT表達(dá)增加的進(jìn)展性黑色素瘤患者中有效［6］。伊馬替尼推薦使用劑量為每日400 mg。

5 預(yù)后及相關(guān)因素

陰道惡性黑色素瘤5年生存率約為25%［15］。腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、鏡下有絲分裂細(xì)胞數(shù)量等是重要預(yù)后因素。Buchanan等［16］報(bào)道的Meta分析結(jié)果表明，腫瘤最大徑<3 cm者中位生存期(41個(gè)月)明顯長于>3 cm者(12個(gè)月)，當(dāng)腫瘤厚度<6 mm時(shí)，無瘤生存期明顯延長，但總生存期無延長。未發(fā)現(xiàn)年齡、腫瘤位置、細(xì)胞類型、有無色素、潰瘍等與預(yù)后相關(guān)。

6 總結(jié)

陰道惡性黑色素瘤是預(yù)后極差的一種罕見的高度惡性的腫瘤。影響預(yù)后的因素包括腫瘤大小及厚度、是否行手術(shù)治療、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、鏡下有絲分裂細(xì)胞數(shù)量等。

綜合治療在改善患者預(yù)后中發(fā)揮著重要作用。手術(shù)是早期患者首選治療方法，術(shù)后可聯(lián)合放療、化療、免疫或靶向治療；免疫及靶向治療在晚期患者中的前景值得期待。個(gè)體化靶向治療的高效低毒為治療提供了新的思路，最佳的治療方案有待進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)。

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