年輕婦科腫瘤患者的絕經(jīng)癥狀管理

辛曉燕

第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710043

近年來，婦科腫瘤的發(fā)病年齡呈現(xiàn)年輕化的趨勢，隨著現(xiàn)代治療手段的綜合運用，患者長期生存率得到了顯著提高。因此，改善年輕患者治療后的生存質(zhì)量成為重要的研究課題。人工絕經(jīng)癥狀是婦科腫瘤治療最常見的并發(fā)癥，不僅影響患者的生活質(zhì)量，甚至會干擾腫瘤的治療，而婦科腫瘤患者的絕經(jīng)癥狀管理目前還沒有權(quán)威性的結(jié)論。近年新的基礎(chǔ)性及臨床研究不斷完成，使我們對婦科腫瘤患者的絕經(jīng)癥狀管理有了進一步的思考和認識，而非激素藥物在腫瘤患者中的應(yīng)用，也為臨床提供了更多的治療選擇。

1 年輕婦科腫瘤患者絕經(jīng)癥狀的流行病學現(xiàn)狀

2011年世界范圍的流行病學研究顯示，婦科三大惡性腫瘤即宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌的發(fā)病率在女性腫瘤患者中分別占據(jù)第3、5、8位，而在發(fā)展中國家占到第2、7、9位［1］，可以看出婦科腫瘤仍然是威脅婦女生命的主要頑癥。在我國，婦科三大惡性腫瘤的發(fā)病率也呈明顯的上升趨勢。據(jù)上海市的統(tǒng)計資料顯示，1988年子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率為4.45/10萬，2006年上升為10.44/10萬，已成為上海市女性生殖道惡性腫瘤的首位［2］。另一方面，婦科腫瘤的發(fā)生年齡日趨年輕化。在郭科軍等［3］的研究中，≤35歲的青年女性子宮頸癌的構(gòu)成比已由1983—1992年的2.7%上升到1993—2002年的19.7%(P<0.001)。劉玉霞等［4］對子宮內(nèi)膜癌的研究發(fā)現(xiàn)，≤45歲患者的構(gòu)成比已由1991—1999年的4.5%上升為2000—2005年的17.8%(P<0.05)。

在過去的幾十年里，婦科腫瘤學治療取得了非凡的成就，婦科腫瘤的個體化、人性化治療使成千上萬婦女重新獲得了健康和生命。部分婦科惡性腫瘤，特別是婦科腫瘤早期患者的治愈率和無瘤生存率明顯提高，Ⅰ期宮頸癌的5年生存率可達80%以上，Ⅱ期生存率達60%以上［5］；Ⅰa期子宮內(nèi)膜癌的5年生存率已達91%［6］；甚至Ⅰ期卵巢上皮癌的5年生存率可達93%［7］。該結(jié)果提示，對于大量長期生存的年輕婦科腫瘤患者，改善生活質(zhì)量延長生命將成為治療后需要解決的重要課題，

年輕的婦科腫瘤患者對保留生育功能和卵巢功能有較高的期待，而無論是手術(shù)、放療還是化療，都可能即刻或短期內(nèi)造成卵巢功能損傷或功能衰竭，不但影響生育功能，還會出現(xiàn)相關(guān)的人工絕經(jīng)癥狀?；颊叩娜斯そ^經(jīng)癥狀長期的存在，嚴重影響其生活質(zhì)量。歐洲腫瘤內(nèi)科學會(ESMO)發(fā)布的《乳腺癌后絕經(jīng)癥狀評估和管理臨床實踐指南》指出，高達20%的乳腺癌患者會因為絕經(jīng)癥狀(主要是潮熱)而考慮或?qū)嵤┩Ｓ脙?nèi)分泌治療［8］。而婦科腫瘤患者的絕經(jīng)癥狀管理工作還不成熟，缺少權(quán)威的流行病學資料。實際上，婦科腫瘤患者非常需要了解絕經(jīng)及絕經(jīng)癥狀的相關(guān)信息。目前還不明確生活方式的調(diào)節(jié)，如鍛煉、控制體重、戒煙等是否能改善潮熱，但在超重和吸煙者中潮熱癥狀會更嚴重［9］。因此無論從認識該疾病、治療該疾病方面，還是從患者教育方面，婦科和婦科腫瘤專業(yè)醫(yī)生還可以做更多的工作。

2 婦科腫瘤患者絕經(jīng)癥狀的病因?qū)W研究及核心癥狀

腫瘤化療的現(xiàn)狀顯示，由于腫瘤手術(shù)和化療而導致的人工絕經(jīng)癥狀較自然絕經(jīng)出現(xiàn)早，發(fā)病率高，癥狀更為嚴重。造成人工絕經(jīng)癥狀的原因包括：①手術(shù)切除卵巢會導致人工絕經(jīng)，而子宮切除也會影響卵巢功能。研究顯示，子宮切除術(shù)后2年卵巢衰竭發(fā)生率可達34%［12］；②當放射劑量達150～800 cGy時，50%～70%的15～40歲女性可發(fā)生卵巢功能衰竭［13］，超過800 cGy時，所有年齡段女性的卵巢將發(fā)生不可逆的損害［14］；③化療藥物造成的生殖功能損害［15］；④對于絕經(jīng)前乳腺癌患者，內(nèi)分泌治療藥物他莫昔芬會顯著使絕經(jīng)癥狀發(fā)病率增加1.25～1.79倍［16］；良性婦科疾病患者在應(yīng)用曲普瑞林(GnRHa)后，超過70%的患者發(fā)生了潮熱、出汗、睡眠障礙等［17］。國際絕經(jīng)協(xié)會(IMS)認為，絕經(jīng)癥狀應(yīng)分為核心癥狀及衰老相關(guān)癥狀［18］。核心癥狀指的是潮熱、盜汗、失眠、焦慮、抑郁等血管舒縮癥狀和精神情緒癥狀；而衰老相關(guān)癥狀則是指生殖道干澀/萎縮、骨質(zhì)疏松等。

自然絕經(jīng)的研究證明，神經(jīng)遞質(zhì)紊亂是引發(fā)絕經(jīng)癥狀的直接原因。在圍絕經(jīng)期，性激素急劇波動伴快速下降，引起神經(jīng)遞質(zhì)紊亂，導致下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞功能失常。熱中性帶因此變窄，溫度稍有變化就會引起核心體溫的變化，這是解釋潮熱癥狀最公認的學說［19］。而婦科腫瘤治療造成了卵巢功能的人工破壞，絕經(jīng)癥狀就會隨之而來并持續(xù)存在。

3 婦科腫瘤患者絕經(jīng)核心癥狀的治療現(xiàn)狀及進展

目前自然絕經(jīng)癥狀的核心癥狀管理除了生活方式的干預，還有藥物治療。主要包括激素補充治療(HRT)和非激素治療。2009年《中國絕經(jīng)指南》指出：應(yīng)“遵循治療規(guī)范，掌握適應(yīng)證和禁忌證，確定適宜人群，合理用藥，確保患者在最低危險下獲得最大受益”［20］。

HRT包括雌激素(尼爾雌醇、戊酸雌二醇、結(jié)合雌激素)、孕激素(甲羥孕酮、甲地孕酮、地屈孕酮)、仿性腺激素(利維愛、替勃龍)等。對Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌來說，雌激素長期持續(xù)刺激子宮內(nèi)膜并且缺乏孕激素的保護是發(fā)生子宮內(nèi)膜癌重要而直接的原因［21］。雌激素、炎癥介質(zhì)和遺傳因素在子宮內(nèi)膜癌中可相互作用。雌激素刺激了前炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，如IL-6和TNF-α(腫瘤壞死因子)，反過來又可促進雌激素的合成。雌激素和PTEN基因突變還可以刺激核轉(zhuǎn)錄因子(NFκB)的活性，進一步促進炎癥發(fā)生。也就是說，在炎癥刺激內(nèi)膜癌的進展中，雌激素也起到了推波助瀾的作用［22］。還有研究證明，在內(nèi)分泌紊亂的女性患者中，紊亂的性激素(如雌激素等)，可以調(diào)控FTO等肥胖基因的表達，使增殖失控，最終導致子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生［23］。90%以上的卵巢癌為上皮性卵巢癌，這也是一種激素敏感型腫瘤。正常的和惡性的卵巢表面上皮細胞中都有雌激素受體的表達，雌激素從血流進入細胞后，與雌激素受體結(jié)合，通過基因轉(zhuǎn)錄等產(chǎn)生多種蛋白，對卵巢表面上皮細胞的生長起到了重要的調(diào)節(jié)作用［24］。致癌性人類乳頭瘤病毒(HPV)感染是宮頸癌進展的必要因素，而雌激素的代謝物16-α-羥雌固酮被證明是HPV致癌的協(xié)同因素，≤35歲的年輕宮頸癌患者HPV陽性率更高［25］。雌二醇和HPV同時存在所致宮頸癌發(fā)生的危險，是各自單獨存在時危險性之和的3.97倍［26］。據(jù)、對各類HRT現(xiàn)用者和未用者的超過5年的隊列研究，比較了1 000名女性中卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌的標準發(fā)生率。結(jié)果顯示，HTR現(xiàn)用者比未用者卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌的發(fā)生率都明顯增加［27］。最新的歐洲前瞻性試驗，對126 920名絕經(jīng)后婦女的研究顯示，單用雌激素的現(xiàn)用者，卵巢癌發(fā)生風險增加63%，而使用替勃龍風險增加2倍［28］。聯(lián)合使用雌、孕激素4年以上，卵巢交界性腫瘤的發(fā)生風險也會增加［29］。但目前還沒有資料證明子宮內(nèi)膜癌術(shù)后應(yīng)用雌激素或雌孕激素增加死亡率和復發(fā)率，也沒有證據(jù)證明HRT對上皮性卵巢癌術(shù)后有不利影響［30］。

盡管如此，HRT仍然存在與婦科腫瘤相關(guān)的禁忌證，包括原因不明的陰道出血、乳腺癌、患有激素依賴性惡性腫瘤(宮頸腺癌、透明細胞癌、子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤、內(nèi)膜腺癌晚期)等。而慎用情況包括：子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜增生、高催乳素血癥等。另外，HRT的1個重要禁忌證就是患有活動性靜脈或動脈血栓栓塞性疾病。靜脈血栓會增加肺栓塞、心肌梗死、卒中等風險。多數(shù)腫瘤患者處于高凝狀態(tài)，67%的婦科腫瘤患者促凝物質(zhì)TAT升高。激素可能加劇靜脈血栓的形成，使用HRT口服制劑的女性靜脈血栓風險將增加2.5倍［31］，乳腺癌患者使用激素治療時發(fā)生靜脈血栓的比值比OR為1.8［32］。2001年FDA提醒醫(yī)生，對含有屈螺酮的藥品嚴格遵循藥品說明書相關(guān)條款；指導患者識別深靜脈血栓及肺栓塞的癥狀，并提醒一旦出現(xiàn)相關(guān)癥狀要立刻就醫(yī)。此外，2001年后，由于WHI等的一些研究結(jié)果顯示，HRT對心血管疾病的負面影響，加之傳統(tǒng)上對激素類藥物致癌的恐懼心理， HRT本身具有的潛在風險，是患者和部分醫(yī)生都不愿意使用HRT。這種現(xiàn)狀影響了正在經(jīng)受絕經(jīng)癥狀的婦科腫瘤患者的獲益。德國所做的調(diào)查結(jié)果證實，對于子宮內(nèi)膜癌患者，即使存在中、重度的絕經(jīng)癥狀，也僅有12.9%的醫(yī)生愿意使用HRT，而81.9%的醫(yī)生愿意使用非激素類藥物［33］。

對于以上有HRT使用禁忌證、慎用情況和不愿意使用的患者，《中國絕經(jīng)指南》指出，“對于不愿意接受HRT或存在HRT禁忌證的婦女，可選擇其他非激素制劑來治療絕經(jīng)癥狀。如：植物類藥物黑升麻異丙醇萃取物莉芙敏［20］。莉芙敏的主要活性成分是N-甲基-5-羥色胺，具有誘導cAMP，加強神經(jīng)元信號轉(zhuǎn)導的活性，對選擇性5-羥色胺再攝取有抑制作用，還有提升腦內(nèi)5-羥色胺能的作用。體內(nèi)、體外研究均證明其不含有雌激素成分，不與雌激素受體結(jié)合，不產(chǎn)生雌激素的作用［34-36］。乳腺是對雌激素最敏感的器官，而臨床試驗證明莉芙敏不會影響乳腺密度、增生等［37］。腫瘤患者長期使用也不會增加復發(fā)風險［38］。

治療與衰老相關(guān)的癥狀，如單純生殖道干燥可使用不含激素的潤滑劑，嚴重萎縮可使用局部激素。對于骨質(zhì)疏松的治療，2009年NCCN乳腺癌臨床實踐指南(中國版)更新：“不推薦使用雌激素、孕激素或者選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑治療乳腺癌婦女的骨質(zhì)疏松或骨量減少。通常認為使用雙膦酸鹽是較理想的改善骨密度的方法”。美國臨床腫瘤學會(ASCO)2003年發(fā)布的乳腺癌患者骨健康評估及治療指南推薦［39］：注意合理健康飲食、戒煙、少飲酒；補充維生素及雙膦酸鹽治療等。

綜上所述，年輕婦科腫瘤患者的絕經(jīng)癥狀問題不容忽視。積極的應(yīng)對、保守的策略應(yīng)該被提倡。我國在相關(guān)領(lǐng)域的流行病學、生存質(zhì)量、社會功能等的研究應(yīng)該受到關(guān)注并提上日程。

［1］JEMAL A, BRAY F, CENTER M M, et al.Global cancer statistics ［J］.Cancer J Clin, 2011, 61(2): 69-90.

［2］張乃懌, 吳成廖, 秦平.子宮內(nèi)膜癌的現(xiàn)狀和篩查［J］.中華臨床醫(yī)師雜志(電子版), 2011, 5(3): 124-129.

［3］郭科軍, 葛莉莉, 薛暉.年輕婦女宮頸癌的發(fā)病趨勢及臨床病理特點［J］.中國腫瘤臨床， 2007, 34(5): 260-270,274.

［4］劉玉霞, 沈義軍.年輕婦女子宮內(nèi)膜癌臨床分析.腫瘤基礎(chǔ)與臨床［J］.2009, 22(6): 514-516.

［5］PETTERSSON F.FIGO annual report on the result of treatment in gynecologic cancer［C］.Stockholm,Radiumhemmet, 1991.

［6］CREASMAN W T, ODICINO F, MAISONNEUVE P, et al.Carcinoma of the corpus uteri.FIGO 6th annual report on the results of treatment in gynecological cancer［J］.Int J Gynaecol Obstet, 2006, 95(Suppl 1): 105-143.

［7］PETTERSSON F.International federation of gynecology and obstetrics report［C］.Stockholm: FIGO, 1991: 248.

［8］HICKEY M, SAUNDERS C, PARTRIDGE A, et al.Practical clinical guidelines for assessing and managing menopausal symptoms after breast cancer［J］.Ann Oncol, 2008, 9(10):1669-1680.

［9］WHITEMAN M K, STAROPOLI C A, LANGENBERG P W,et al.Smoking, body mass, and hot flashes in midlife women［J］.Obstet Gynecol, 2003, 101(2): 264-272.

［10］OZDEMIR S, CELIK C, G?RKEMLI H, et al.Compared effects of surgical and natural menopause on climacteric symptoms, osteoporosis, and metabolic syndrome［J］.Int J Gynaecol Obstet, 2009, 106(1): 57-61.

［11］IBEANU O, MODESITT S C, DUCIE J, et al.Hormone replacement therapy in gynecologic cancer survivors: why not?［J］.Gynecol Oncol, 2011, 122(2): 447-454.

［12］吳菲, 李光儀.保留子宮血管的子宮切除術(shù)的研究進展［J］.中國微創(chuàng)外科雜志, 2009, 9(2): 165-167.

［13］弓翠屏, 郝天羽.卵巢早衰的病因?qū)W研究進展［J］.遼寧醫(yī)學院學報, 2010, 31(3): 284-287.

［14］MARSDEN D E, HACKER N.Fertility effects of cancer treatment［J］.Aust Fam Physician, 2003, 32(1-2): 9-13.

［15］馬曉玲, 王紅梅, 高云荷.化療導致的卵巢損害及防護［J］.中國醫(yī)學理論與實踐, 2004, 14(12): 1792-1793.

［16］DORJGOCHOO T, GU K, KALLIANPUR A, et al.Menopausal symptoms among breast cancer patients 6 months after diagnosis: a report from the Shanghai breast cancer survival study［J］.Menopause, 2009, 16(6): 1205-1212.

［17］FILICORI M, COGNIGNI G E, ARNONE R, et al.Subcutaneous administration of a depot gonadotropinreleasing hormone agonist induces profound reproductive axis suppression in women［J］.Fertil Steril, 1998, 69(3): 443-449.

［18］Board of the International Menopause Society, PINES A,STURDEE D W, et al.IMS updated recommendations on postmenopausal hormone therapy［J］.Climacteric, 2007,10(3): 181-194.

［19］RAPKIN A J.Vasomotor symptoms in menopause: physiologic condition and central nervous system approaches to treatment［J］.Am J Obstet Gynecol, 2007, 196: 97-106.

［20］中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會絕經(jīng)學組.絕經(jīng)過渡期和絕經(jīng)后期激素補充治療臨床應(yīng)用指南(2009版) ［J］.中華婦產(chǎn)科雜志, 2010, 45(8): 535-538.

［21］郄明蓉, 張竹.子宮內(nèi)膜癌［J］.中國實用婦科與產(chǎn)科雜志, 2007, 27(11): 808-811.

［22］WALLACE A E, GIBSON D A, SAUNDERS P T, et al.Inflammatory events in endometrial adenocarcinoma［J］.J Endocrinol, 2010, 206(2): 141-157.

［23］周冬梅, 廖虹, 魏椏楠, 等.雌激素通過FTO基因調(diào)控子宮內(nèi)膜癌細胞的增殖活性［J］.現(xiàn)代婦產(chǎn)科進展, 2011,20(8): 600-603, 609.

［24］CUNAT S, HOFFMANN P, PUJOL P.Estrogens and epithelial ovarian cancer［J］.Gynecol Oncol, 2004, 94(1): 25-32.

［25］王容美, 李淑蓮, 林志鋒, 等.年輕婦女宮頸癌發(fā)生率與HPV感染的關(guān)系［J］.中外醫(yī)療, 2011, 17: 42-43.

［26］王金桃, 高爾生, 程玉英, 等.內(nèi)源性雌、孕激素與人乳頭瘤病毒在宮頸癌發(fā)生中的協(xié)同作用研究［J］.中華流行病學雜志, 2005, 26(5): 370-373.

［27］BERAL V.Million Women Study Collaborators, BULL D, et al.Ovarian cancer and hormone replacement therapy in the million women study［J］.Lancet, 2007, 369(9574): 1703-1710.

［28］TSILIDIS K K, ALLEN N E, KEY T J, et al.Menopausal hormone therapy and risk of ovarian cancer in the European prospective investigation into cancer and nutrition［J］.Cancer Causes Control, 2011, 22(8): 1075-1084.

［29］M?RCH L S, L?KKEGAARD E, ANDREASEN A H, et al.Hormone therapy and ovarian borderline tumors: a national cohort study［J］.Cancer Causes Control, 2012, 23(1): 113-120.

［30］MICHAELSON-COHEN R, BELLER U.Managing menopausal symptoms after gynecological cancer［J］.Curr Opin Oncol, 2009, 21(5): 407-411.

［31］ROSENDAAL F R.Hormone replacement therapy and thrombotic risk: beauty is only skin deep［J］.Nat Clin Pract Cardiovasc Med, 2008, 5(11): 684-685.

［32］BLOM J W, VANDERSCHOOT J P, OOSTINDI?R M J, et al.Incidence of venous thrombosis in a large cohort of 66 329 cancer patients: results of a record linkage study［J］.J Thromb Haemost, 2006, 4(3): 529-535.

［33］HANCKE K, FOELDI M, ZAHRADNIK H P, et al.Estrogen replacement therapy after endometrial cancer: a survey of physicians’ prescribing practice［J］.Climacteric, 2010,13(3): 271-277.

［34］JARRY H, METTEN M, SPENGLER B, et al.In vitro effects of the Cimicifuga racemosa extract BNO 1055［J］.Maturitas, 2003, 44(Suppl 1): 31-38.

［35］NAPPI R E, MALAVASI B, BRUNDU B, et al.Efficacy of Cimicifuga racemosa on climacteric complaints: a randomized study versus low-dose transdermal estradiol［J］.Gynecol Endocrinol, 2005, 20(1): 30-35.

［36］VIERECK V, EMONS G, WUTTKE W.Black cohosh: just another phytoestrogen?［J］.Trends Endocrinol Metab, 2005,16(5): 214-221.

［37］HIRSCHBERG A L, EDLUND M, SVANE G, et al.An isopropanolic extract of black cohosh does not increase mammographic breast density or breast cell proliferation in postmenopausal women［J］.Menopause, 2007, 14(1): 89-96.

［38］HENNEICKE-VON ZEPELIN H H, MEDEN H, KOSTEV K,et al.Isopropanolic black cohosh extract and recurrence-free survival after breast cancer［J］.Int J Clin Pharmacol Ther,2007, 45(3): 143-154.

［39］HILLNER B E, INGLE J N, CHLEBOWSKI R T, et al.American Society of Clinical Oncology 2003 update on the role of bisphosphonates and bone health issues in women with breast cancer［J］.J Clin Oncol, 2003, 21(21): 4042-4057.