年輕早期高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌或子宮內(nèi)膜不典型增生保留生育功能的Ⅱ期臨床研究

單波兒 任玉蘭 孫建民 涂小予 蔣朝霞 居杏珠 臧榮余 王華英

復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，△病理科，▲放射診斷科，

復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海200032

子宮內(nèi)膜癌是最常見的女性生殖道惡性腫瘤之一，多見于絕經(jīng)后女性，其中絕經(jīng)前女性占20%～25%，而40歲以下的女性占3%～14%［1-4］。早期子宮內(nèi)膜癌的標準治療方式為分期手術(shù)(全子宮雙附件切除＋盆腔淋巴結(jié)清掃＋腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃＋腹腔洗液/腹水細胞學檢查)，雖然療效顯著(IaG1子宮內(nèi)膜樣腺癌術(shù)后5年生存率可達93.4%)，但是這些患者同時永久喪失了生育功能。年輕子宮內(nèi)膜癌患者經(jīng)常伴有肥胖、多囊卵巢綜合征、無排卵月經(jīng)周期、不孕等高雌激素暴露背景，病灶多表現(xiàn)為局灶性、高分化、無或僅有淺肌層浸潤，孕激素受體通常為陽性，這為孕激素治療提供可能。

早在上個世紀60年代就有孕激素治療晚期或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌的報道［5］，此后不斷有孕激素治療高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌和(或)子宮內(nèi)膜不典型增生的病例報道以及回顧性分析［6-7］，這些研究結(jié)果表明，對于尚未生育而要求保留生育功能的年輕子宮內(nèi)膜癌患者，孕激素治療可能是有效且安全的。近年來的6項前瞻性研究結(jié)果進一步肯定了孕激素治療子宮內(nèi)膜不典型增生或早期高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌的可行性［7-13］。

但是這部分患者的治療現(xiàn)在尚未形成規(guī)范，治療前評估篩選、孕激素合適的治療劑量、療程、療效評估時間以及評估方法、妊娠時機、隨訪方案等均尚未達成共識。本研究為一項單臂、開放性、前瞻性研究，旨在評估醋酸甲地孕酮(160 mg/d)治療早期高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌和(或)子宮內(nèi)膜復雜性不典型增生過長的可行性、安全性，并進一步探討合適的受試者篩選、療效評估以及隨訪方案。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

本研究的對象為復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院自2006年1月至今收治的40歲以下經(jīng)病理診斷證實為高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌和(或)子宮內(nèi)膜復雜性不典型增生，且有強烈保留生育功能愿望并簽署知情同意書的初治患者。本課題經(jīng)復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準，計劃入組20例患者。

20例患者的中位年齡30歲(20～36歲)，中位體重指數(shù)為23.2(BMI：17.4～37.9)；8例患者未婚或離異，另12例患者已婚；1例患者已經(jīng)生育，另19例患者均未曾孕育，其中6例(30%)患者有不孕癥病史；1例患者有糖尿病史；5例患者有多囊卵巢綜合征病史。14 例患者宮腔鏡下清宮術(shù)病理證實為高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌，其中5例合并子宮內(nèi)膜不典型增生過長；另6例患者宮腔鏡下清宮術(shù)病理證實為子宮內(nèi)膜不典型增生。

1.2 治療前評估

治療前2周內(nèi)行盆腹腔MRI排除肌層浸潤、宮頸受累以及子宮外轉(zhuǎn)移；行血清CA125水平檢測并排除血清CA125>20 Um/L的患者；未行宮腔鏡檢查患者治療前行麻醉下宮腔鏡檢查，明確有無殘留腫瘤以及病灶位置、大小以利于后期評估，并盡可能清除殘留病灶；清宮刮出組織由本院2位婦科腫瘤病理專家診斷明確并排除淋巴血管間隙浸潤患者；免疫組化檢測受試者腫瘤組織雌孕激素受體表達并排除孕激素受體陰性患者；排除有其他腫瘤病史(皮膚基底細胞癌除外)、肝腎功能以及凝血功能異常、有精神病史的患者；必要時可行腹腔鏡檢查排除子宮外轉(zhuǎn)移灶，特別是及時發(fā)現(xiàn)同期原發(fā)卵巢腫瘤可能。受試者充分知情該治療方式是非標準治療方案以及相關(guān)風險，愿意密切隨訪。

1.3 治療方案

餐后半小時口服醋酸甲地孕酮160 mg/d，連續(xù)使用12周后行腫瘤評估，完全緩解(complete response，CR)和疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)的患者，繼續(xù)使用醋酸甲地孕酮160 mg/d口服，12周后再次評估治療效果。連續(xù)2次腫瘤評估為CR的患者可停藥進入隨訪以及準備妊娠階段。連續(xù)2次腫瘤評估為SD或腫瘤進展(progressive disease，PD)患者行手術(shù)治療。連續(xù)2次腫瘤評估為部分緩解(partial response，PR)患者，可繼續(xù)用藥12周后再行腫瘤評估或直接改行根治性手術(shù)。對于用藥期間有陰道不規(guī)則出血或PR、SD的患者，下個周期用藥劑量增加25%。

1.4 治療中評估

治療開始后每4周隨訪1次，進行詳細的病史詢問(特別是服藥期間有無陰道出血)、體格檢查，復查血常規(guī)、肝腎功能、血清CA125，B超監(jiān)測子宮內(nèi)膜厚度。在治療的第12周和24周，再次行盆腹腔增強MRI檢查以及宮腔鏡檢查+刮宮(+/-)病灶切除術(shù)。刮出組織行病理檢查明確有無子宮內(nèi)膜癌或不典型增生組織及是否存在蛻膜樣變。腫瘤評估結(jié)果定義：手術(shù)標本中無癌組織或不典型增生過長組織殘留為CR；殘留增生過長內(nèi)膜，無不典型細胞殘留為PR；組織病理學和治療前相同為SD；不典型增生過長患者出現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌病灶或高分化內(nèi)膜癌患者出現(xiàn)中低分化腫瘤病灶或影像學檢查提示出現(xiàn)子宮肌層浸潤或子宮外轉(zhuǎn)移灶為PD。

1.5 治療后評估以及隨訪

治療結(jié)束后每隔3個月隨訪1次，進行婦科檢查、血液學檢查以及盆腹腔影像學檢查(MRI或B超評估子宮內(nèi)膜情況)，每3～6個月進行1次刮宮(病理提示陰性)直至妊娠，妊娠后行根治性手術(shù)。對于治療后CR而暫時無生育愿望的患者以及妊娠后拒絕手術(shù)治療的患者，行口服短效避孕藥維持治療，并每6個月進行診刮評估。對于妊娠后拒絕手術(shù)治療的患者，產(chǎn)后初次月經(jīng)來潮后，需要下次行經(jīng)前進行診刮評估，且需要終生密切隨訪。

2 結(jié) 果

所有受試者均按照研究方案進行治療前評估，嚴格按照研究方案進行治療(糖尿病患者或胰島素抵抗患者口服二甲雙胍)以及療效評估，其中1例患者接受了腹腔鏡手術(shù)，未發(fā)現(xiàn)子宮外病灶。1個療程后14例(70.0%)患者CR，子宮內(nèi)膜樣腺癌患者和子宮內(nèi)膜不典型增生患者各占9例和5例，另有1例子宮內(nèi)膜不典型增生患者SD，2例子宮內(nèi)膜樣腺癌患者PR，3例子宮內(nèi)膜樣腺癌患者為SD；2個療程后共計17例(85.0%)患者CR，6例子宮內(nèi)膜不典型增生者均為CR，2例原為PR的子宮內(nèi)膜樣腺癌患者第二次腫瘤評估為CR，3例子宮內(nèi)膜樣腺癌患者連續(xù)兩次腫瘤評估均為SD(2次清宮組織中均可見子宮內(nèi)膜癌組織)，2例接受手術(shù)治療，其中1例有淺肌層浸潤；另1例患者拒絕手術(shù)，要求再繼續(xù)服用醋酸甲地孕酮320 mg/d，半年后清宮病理仍為子宮內(nèi)膜樣腺癌，患者要求停止治療隨訪，現(xiàn)帶瘤生存22個月。無患者在治療中腫瘤進展。

初次治療結(jié)束后中位隨訪26個月(9～60個月)，所有患者均存活。1例(16.7%)原病理證實為不典型增生患者在治療結(jié)束后9個月復發(fā)接受手術(shù)治療，術(shù)后病理證實為子宮內(nèi)膜不典型增生。3例(27.3%)原病理為子宮內(nèi)膜樣腺癌患者分別在治療結(jié)束后10、12和24個月復發(fā)，2例復發(fā)病理仍為高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌，行手術(shù)治療，未發(fā)現(xiàn)肌層浸潤。另1例患者復發(fā)時診刮病理為子宮內(nèi)膜不典型增生，再次使用醋酸甲地孕酮治療后腫瘤評估為CR。

隨訪截止至2012年2月，2例成功妊娠，其中1例患者順產(chǎn)一健康女嬰。后者產(chǎn)后拒絕手術(shù)治療，定期隨訪未見腫瘤復發(fā)。所有受試者在一個周期治療后體重均有所增加(4～10 kg)，予健康指導后體重增加得到控制。無血栓發(fā)生病例，無Ⅱ級以上肝功能受損病例。

3 討 論

雖然育齡期女性子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率不高，但是這部分患者往往有強烈的保留生育功能的愿望。Soliman等［14］報道，70%年輕子宮內(nèi)膜癌患者發(fā)病時尚未生育。雖然孕激素用于治療子宮內(nèi)膜不典型增生以及早期高分化子宮內(nèi)膜癌已經(jīng)近半個世紀，但是用于評估該治療方法可行性、有效性、安全性的前瞻性研究結(jié)果卻不多，選擇合適的受試者依然是一大挑戰(zhàn)［7-13］。

Gunderson等［15］的系統(tǒng)綜述分析納入了2004—2011年間發(fā)表的45篇文獻，共391例子宮內(nèi)膜不典型增生或早期子宮內(nèi)膜癌患者(包括5項前瞻性研究)，最常用的藥物為醋酸甲羥孕酮(49%)、甲地孕酮(25%)、IUD(19%)；常用的劑量為醋酸甲羥孕酮 60～1 800 mg/d，醋酸甲地孕酮劑量 10～320 mg/d；共計314例(77.7%)患者孕激素治療有效，87例患者(22.2%)治療無反應(yīng)，CR的中位時間為6個月(1～18個月)；中位隨訪39個月后，208例(53.2%)的患者完全緩解，96例(24.6%)患者復發(fā)，中位復發(fā)時間24個月(4～72個月)；40%的患者治療期間每3個月進行1次診刮或內(nèi)膜活檢。本研究是首個關(guān)于醋酸甲地孕酮(160 mg/d)治療子宮內(nèi)膜不典型增生或早期高分化子宮內(nèi)膜癌的Ⅱ期臨床研究。結(jié)果表明，該治療方案初治有效率(完全緩解)為85.0%(17/20)，略高于文獻報道；4例完全緩解患者隨訪中復發(fā)，35.0%(7/20)的患者治療無反應(yīng)或完全緩解后復發(fā)，略低于文獻報道，可能與本研究的篩選標準比較嚴格相關(guān)。

分析所有相關(guān)文獻可以發(fā)現(xiàn)，僅僅部分早期(局限于黏膜)、高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌患者適用孕激素保守治療。雖然有中分化或淺肌層浸潤的子宮內(nèi)膜癌保守治療成功的案例［16-18］，但在更多的文獻報道中，孕激素治療失敗接受手術(shù)的患者，術(shù)后病理證實存在子宮肌層浸潤或卵巢轉(zhuǎn)移或同期的卵巢和子宮內(nèi)膜雙原發(fā)癌［7-13］。Signorelli等［9］的研究中提到11例行保守治療的早期高分化子宮內(nèi)膜癌9例最后行手術(shù)治療，其中僅1例患者術(shù)后病理提示病灶局限于黏膜內(nèi)，且為高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌。本研究3例治療失敗的患者中1例患者術(shù)后病理證實存在子宮淺肌層浸潤。

與門診子宮內(nèi)膜活檢相比，刮宮術(shù)(dilatation and curettage，D&C)診斷子宮內(nèi)膜癌的準確性明顯提高，但是本研究要求所有患者用藥前均行宮腔鏡檢查，因為相比較而言，宮腔鏡下活檢或清宮術(shù)診斷子宮內(nèi)膜癌的準確性更高(靈敏度86.4%，特異度為99.2%)［19］，同時可以明確病灶部位以利于以后的隨訪；而宮腔鏡下腫瘤病灶切除同樣可以起到減瘤效果，且有文獻報道僅僅行宮腔鏡下子宮內(nèi)膜病灶切除治療早期子宮內(nèi)膜癌成功的案例［20-21］。值得注意的是，宮腔鏡檢查可能會增加子宮內(nèi)膜癌細胞腹腔內(nèi)播散的機會，但是腹水細胞學陽性對于子宮內(nèi)膜癌預后的影響尚未有定論。因此，研究者認為宮腔鏡檢查目前仍不失為早期子宮內(nèi)膜癌患者保守治療前評估宮腔狀況的可靠方法。

目前用于評估子宮肌層浸潤以及子宮外轉(zhuǎn)移的影像學方法包括經(jīng)陰道超聲、盆腔CT或MRI檢查。Kim等［22］比較了上述3種檢查方法診斷子宮內(nèi)膜癌深肌層浸潤的準確率、靈敏度和特異度分別為69%、50%、81%，61%、40%、75%和89%、90%、88%，建議采用盆腔MRI評估子宮內(nèi)膜癌肌層浸潤深度。本中心研究發(fā)現(xiàn)盆腔MRI判斷子宮肌層浸潤深度的準確性為70%，略低于文獻報道。而在本研究中，14例子宮內(nèi)膜癌患者盆腔增強MRI均未見肌層浸潤，但3例治療失敗的患者中1例患者術(shù)后病理證實存在子宮淺肌層浸潤。

絕經(jīng)后女性子宮內(nèi)膜癌同期合并卵巢癌的概率為2%～5%，但是年輕子宮內(nèi)膜癌患者同時并發(fā)卵巢癌的概率為11%～29%［23］，部分受累卵巢組織無明顯增大而難以被MRI檢查發(fā)現(xiàn)［23-24］。因此，有學者建議將剖腹探查或腹腔鏡檢查作為治療前常規(guī)篩選手段，其中后者因為微創(chuàng)應(yīng)用較廣［25］。腹腔鏡檢查可以行腹腔洗液和(或)腹水細胞學檢查，對整個盆腹腔包括卵巢進行全面探查，必要時可以行多處活檢，包括卵巢活檢、腹膜后淋巴結(jié)以及腹膜活檢。本研究在后期將腹腔鏡檢查作為子宮內(nèi)膜癌患者保守治療前可選擇的評估手段之一，1例患者因卵巢腫塊治療前接受腹腔鏡手術(shù)，術(shù)后病理證實為子宮內(nèi)膜異位癥。雖然本研究中4例因治療失敗行手術(shù)治療的子宮內(nèi)膜癌患者均未發(fā)現(xiàn)卵巢轉(zhuǎn)移或卵巢伴發(fā)癌，但是因為病例數(shù)較少，不能因此否認腹腔鏡檢查在發(fā)現(xiàn)子宮外轉(zhuǎn)移灶中的價值。

血清CA125和子宮內(nèi)膜癌子宮外轉(zhuǎn)移相關(guān)。本中心既往回顧性研究發(fā)現(xiàn)，血清CA125>20 U/mL的患者子宮外轉(zhuǎn)移的概率較血清CA125<20 U/mL的患者明顯增加(P=0.003)。因此，本研究中將血清CA125>20 U/mL作為排除標準之一，而其在治療前篩選中的價值尚有待于進一步研究。

對于要求保守治療的子宮內(nèi)膜不典型增生患者必須告知其有合并子宮內(nèi)膜癌的可能。文獻報道17%～50%分段診刮或子宮內(nèi)膜活檢為子宮內(nèi)膜不典型增生的患者術(shù)后病理證實為高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌［26-29］。子宮內(nèi)膜不典型增生和高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌的鑒別非常困難，診斷的可重復性較差。Zaino等［29］報道了306例子宮內(nèi)膜不典型增生患者術(shù)后病理診斷結(jié)果，經(jīng)由3位病理醫(yī)生閱片，38%的病例診斷為子宮內(nèi)膜不典型增生，29%的病例診斷為子宮內(nèi)膜癌，18%的病例診斷為子宮內(nèi)膜簡單型增生過長，另有7%的病例診斷為正常子宮內(nèi)膜。本研究中45.4%(5/11)的子宮內(nèi)膜不典型增生患者合并高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌。

文獻報道，1/3經(jīng)保守治療的患者最終腫瘤復發(fā)［7-15］。這一比例顯著高于接受根治手術(shù)的患者，因此所有接受保守治療的患者必須密切隨訪，在完成生育功能后即行根治手術(shù)，而近期無生育要求者可口服避孕藥或低劑量孕激素維持治療。

13例治療成功的患者中6例有生育要求，目前已經(jīng)有2例(33.3%)成功自然受孕，其中1例已經(jīng)順利分娩，而 Gunderson等［15］的綜述中妊娠率為35.7%(78/218)。本中心為腫瘤診療中心，缺乏專業(yè)生殖輔助醫(yī)生的支持，如能與生殖輔助中心、內(nèi)分泌診療專家合作，有望進一步提高患者的妊娠率。

本中心的Ⅱ期研究進一步表明，醋酸甲地孕酮治療子宮內(nèi)膜不典型增生以及早期高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌安全、可行、有效；但是治療后復發(fā)率較高。因此，患者均需要充分了解該治療方案是非標準治療方案，以及相關(guān)風險，并愿意終生密切隨訪。

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