前列腺癌穿刺標(biāo)本與對應(yīng)根治標(biāo)本Gleason評分符合率的研究

孫娟娟 王朝夫 張慧芝 戴波

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科，*泌尿外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

前列腺癌高發(fā)于歐美國家，在美國其發(fā)病率居男性惡性腫瘤的第一位，是引發(fā)男性惡性腫瘤死亡的第二大原因［1］。近年來，中國前列腺癌的發(fā)病率呈明顯上升趨勢，據(jù)上海市惡性腫瘤發(fā)病率統(tǒng)計(jì)顯示，至2007年其發(fā)病率已位于男性惡性腫瘤的第六位［2-3］。隨著血PSA水平篩查的推廣，越來越多的患者需要行前列腺穿刺活檢。迄今，在世界范圍內(nèi)Gleason評分被廣泛接受為前列腺癌分級的可靠標(biāo)準(zhǔn)，是判斷預(yù)后的最重要指標(biāo)之一。前列腺癌穿刺標(biāo)本的Gleason評分是制定具體治療方案的重要參考之一。有些患者不能或不愿行根治性前列腺切除術(shù)而采用放射治療或觀察等待，穿刺標(biāo)本的Gleason評分更加重要。因此，穿刺標(biāo)本是否能準(zhǔn)確反映前列腺癌的Gleason評分，影響著前列腺癌具體治療措施的選擇和對其預(yù)后的判斷。我們采用2005年國際泌尿病理學(xué)會(huì)(ISUP)修訂的Gleason分級評分新標(biāo)準(zhǔn)，對126例前列腺癌穿刺和對應(yīng)根治標(biāo)本的Gleason評分進(jìn)行比較，探討影響穿刺標(biāo)本Gleason評分的可能因素，為提高對穿刺標(biāo)本Gleason評分的認(rèn)識積累經(jīng)驗(yàn)。

1 資料和方法

1.1 資料

收集復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2007年6月—2012年3月126例前列腺癌患者標(biāo)本及資料，篩選條件如下：①在本院經(jīng)穿刺活檢證實(shí)為前列腺癌并接受前列腺根治術(shù)的住院患者；②術(shù)前均未行新輔助內(nèi)分泌治療；③穿刺標(biāo)本至少包括10針，即雙側(cè)葉旁矢狀面尖部、中部、底部及雙側(cè)葉外側(cè)面中部、底部，另外在10針的基礎(chǔ)上可以增加外側(cè)面尖部或移形帶上部、下部的穿刺，有針對癌結(jié)節(jié)穿刺的病例除外；④患者的各項(xiàng)臨床病理資料均完整。

1.2 方法

我們按照2005年新Gleason評分標(biāo)準(zhǔn)對前列腺穿刺及根治標(biāo)本進(jìn)行重新評分，并記錄少量(<5%)高級別成分的存在情況及穿刺標(biāo)本每條組織的癌累及范圍，然后對穿刺標(biāo)本與根治標(biāo)本新Gleason評分的符合情況進(jìn)行比較分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

對等級資料穿刺標(biāo)本與根治標(biāo)本評分的分析比較采用加權(quán)Kappa一致性檢驗(yàn)及McNemar配對卡方檢驗(yàn)，對可能影響兩者符合程度的各因素進(jìn)行二分類Logistic回歸分析。采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料分析結(jié)果

126例患者中位年齡68歲(46～82歲)，術(shù)前血PSA中位水平12.6 ng/mL(3.2～256.2 ng/mL)，前列腺體積中位83.8 mL(12～210 mL)，術(shù)后TNM分期，T2共91例(72.2%)，T3a共15例(11.9%)，T3b共20例(15.9%)，穿刺中位陽性針數(shù)百分比30.0%(7.1%～100.0%)，中位每針最大瘤累及70.0%(2.0%～100.0%)。根治標(biāo)本中有脈管內(nèi)癌栓者11例(8.7%)，外周神經(jīng)侵犯陽性者85例(67.5%)，穿刺標(biāo)本中有外周神經(jīng)侵犯者11例(8.7%)，均在根治標(biāo)本中檢出。根治標(biāo)本中存在少量高級別成分(<5%)者16例(12.7%)，其中2例(1.6%)出現(xiàn)于穿刺標(biāo)本中(表1)。

2.2 穿刺標(biāo)本與根治標(biāo)本新Gleason評分比較結(jié)果

本研究中3+4=7與4+3=7被認(rèn)為是不同的評分，由3+4=7到4+3=7認(rèn)為是評分升高，反之，則降低。穿刺標(biāo)本為6分的病例中38.5%在根治標(biāo)本中評分升高，3+4=7的病例中有45.2%評分升高，4+3=7的病例中分別有20.0%評分降為3+4=7或評分升高，評分為8的病例中有80.0%評分降低，評分為9的病例中有16.7%評分降低(表2)。

以根治標(biāo)本Gleason評分為標(biāo)準(zhǔn)，穿刺標(biāo)本評分與其相符71例(56.3%)，評分偏高17例(13.5%)，評分偏低38例(30.2%)。加權(quán)Kappa一致性檢驗(yàn)表明兩者一致性一般(Kappa=0.435，P＜0.001)。McNemar配對卡方檢驗(yàn)分析兩者評分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 患者一般資料分析Tab.1 Analysis of the patient characteristics

表2 穿刺標(biāo)本與根治標(biāo)本Gleason評分Tab.2 Gleason scores of biopsy and prostatectomy specimens[n(%)]

按照預(yù)后情況不同，將所有病例分為2組，6和3+4=7為中分化組，4+3 =7和8～10為低分化組。穿刺與根治均為中分化有48例(38.1%)，均為低分化有51例(40.5%)，兩者符合率78.6%(表3)。確切概率法分析穿刺標(biāo)本與根治標(biāo)本對分化程度評定的差異，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.019)。進(jìn)一步分析穿刺標(biāo)本評分在中分化組和低分化組內(nèi)符合情況，中分化組評分符合率為54.4%，低分化組符合率為58.6%(表4)，雖然低分化組評分符合率略高，但確切概率法分析結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表3 穿刺與根治標(biāo)本評分在不同分組中的分布情況Tab.3 Scores of biopsy and prostatectomy specimens in different groups[n(%)]

表4 不同分組內(nèi)穿刺標(biāo)本評分符合情況Tab.4 Concordance of biopsy scores in different groups

2.3 影響穿刺標(biāo)本與根治標(biāo)本評分符合程度的可能因素

對影響穿刺標(biāo)本與根治標(biāo)本新Gleason評分符合程度的各種可能的影響因素如年齡、術(shù)前PSA、前列腺體積、臨床分期、穿刺陽性率、最大癌累及面積等進(jìn)行二分類Logistic回歸分析(表5)，結(jié)果顯示穿刺陽性針數(shù)百分比是影響評分符合程度的相關(guān)因素(OR=2.582，P＜0.05)。

表5 二分類Logistic回歸分析預(yù)測影響穿刺標(biāo)本Gleason評分符合程度的因素Tab.5 Binary Logistic regression models to predict factors affecting accuracy of the Gleason score of biopsy specimens

3 討 論

Gleason分級評分系統(tǒng)是目前使用最為廣泛的前列腺癌分級系統(tǒng)，是判斷預(yù)后和選擇治療方式的重要參考。為了適應(yīng)現(xiàn)代前列腺癌診斷、治療及預(yù)后判斷的需要，2005年ISUP對Gleason分級評分系統(tǒng)進(jìn)行了修訂。修訂后的標(biāo)準(zhǔn)對前列腺癌的分級評分較前有了較大變化，具體變化概括如下：①只有邊界光滑的小篩狀結(jié)構(gòu)為3級，而大的以及邊界不規(guī)則的篩狀結(jié)構(gòu)均為4級，腺腔形成不良的腺體均屬于4級；②對于含有空泡的腺癌，按忽略空泡后剩下的部分的結(jié)構(gòu)類型評分；③當(dāng)?shù)谌N級別成分存在時(shí)，穿刺標(biāo)本Gleason評分=主要級別+最高級別，取代以往的主要級別+次要級別；④根治標(biāo)本中第三種結(jié)構(gòu)類型有重要的預(yù)后意義，所以要加以描述；⑤因穿刺標(biāo)本組織有限，難以準(zhǔn)確判斷癌的邊界，一般不宜診斷評分≤4分也就是高分化癌，即使查見類似1或2級的癌性腺體，最好診斷為3級［4］。穿刺標(biāo)本Gleason評分可能與根治標(biāo)本評分存在一定偏差，為了更好地指導(dǎo)治療與評價(jià)預(yù)后，需要對兩者的符合率及影響穿刺標(biāo)本Gleason評分準(zhǔn)確性的因素有比較全面的認(rèn)識。

在此之前，國內(nèi)僅有兩篇文獻(xiàn)對穿刺標(biāo)本評分準(zhǔn)確性及其影響因素做過報(bào)道，其穿刺標(biāo)本與根治標(biāo)本的符合率分別為48.8%及42%，文中采用的是舊Gleason評分標(biāo)準(zhǔn)(1977年)，而且沒有將Gleason評分3+4=7與4+3=7區(qū)分開，樣本量也比較小(分別為86例和45例)［5-6］。大量研究表明，Gleason評分4+3=7比3+4=7預(yù)后更差，在指導(dǎo)前列腺癌治療和評價(jià)預(yù)后時(shí)，不應(yīng)該將其劃為一組［7-8］。本研究按照新Gleason評分的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)，并且認(rèn)為由3+4=7到4+3=7為評分升高，反之，則為降低。在我們的研究中，穿刺標(biāo)本與根治標(biāo)本評分<6的病例數(shù)為零。Epstein等［9］按照新標(biāo)準(zhǔn)對7 643例患者的評分中只有6例(<0.1%)評為5分，其他均≥6分。國外有研究采用新的評分標(biāo)準(zhǔn)，并把3+4與4+3區(qū)分開對穿刺標(biāo)本的符合情況進(jìn)行評價(jià)，結(jié)果穿刺與根治評分符合率為50%，評分偏高16%，評分偏低34%［10］。本研究中穿刺標(biāo)本與根治標(biāo)本評分符合率為56.3%，評分偏高13.5%，評分偏低30.2%，本研究結(jié)果與其相近。Kappa檢驗(yàn)兩者一致性一般(0.4≤Kappa<0.75)。造成評分不符的因素主要有：①由于切片角度的不同，使原本為Gleason 3級的腺體在切片上表現(xiàn)為腺體形成不良的表象，從而在穿刺標(biāo)本中被評為4級，而原本為4級篩狀結(jié)構(gòu)的腺體也可能因被切到邊緣部分而表現(xiàn)為單個(gè)腺腔被誤認(rèn)為是3級；②由于Gleason分級系統(tǒng)由低到高是一個(gè)連續(xù)的過程，所以總有腺體處于兩個(gè)級別的中間地帶，如果穿刺到這部分腺體，評分就會(huì)模棱兩可；③穿刺標(biāo)本中某種級別成分較少時(shí)容易被漏掉；④由于前列腺癌具有多灶性，而穿刺取材有限，所以根治標(biāo)本中的高級別成分有可能會(huì)沒有取到；⑤新Gleason評分標(biāo)準(zhǔn)中當(dāng)?shù)谌N級別成分存在時(shí)，穿刺標(biāo)本Gleason評分=主要級別+最高級別，而這種最高級別在根治標(biāo)本中含量<5%時(shí)，不加入總評分，就會(huì)造成評分不符。本研究將評分按照預(yù)后的不同劃分為2組后，穿刺標(biāo)本與根治標(biāo)本評分的差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這說明穿刺標(biāo)本中評分不符的情況有可能會(huì)發(fā)生于不同的預(yù)后組之間，對預(yù)后和治療都會(huì)有較大影響。

有研究表明根治標(biāo)本中少量高級別成分的存在會(huì)導(dǎo)致預(yù)后更差，例如Gleason評分為6的病例如果組織中存在少量4級成分，則其預(yù)后是介于6分與3+4=7分之間［11-12］。本研究對根治標(biāo)本中存在的少量高級別成分進(jìn)行了評估，12.7%(16例)的根治標(biāo)本中存在少量高級別成分(<5%)，其中2例(1.6%)出現(xiàn)于穿刺標(biāo)本中，所以穿刺標(biāo)本是有可能因檢出少量高級別成分而導(dǎo)致評分偏高的。在Epstein等［9］的研究中大約20%的根治標(biāo)本中存在少量高級別成分。與其相比較，我們的結(jié)果偏低。

本研究中二分類Logistic回歸分析預(yù)測穿刺陽性針數(shù)百分比(OR=2.582，P＜0.05)是影響評分符合程度的因素。在劉俊等［5］的研究中,穿刺針數(shù)和陽性針數(shù)百分比是影響評分符合率的因素。在大部分研究中，年齡與分期并沒有預(yù)測評分的偏高或偏低［9,13］。在國外的研究中，也有報(bào)道術(shù)前PSA、瘤荷、前列腺重量等因素會(huì)影響兩者的一致性［14-17］。本研究中未發(fā)現(xiàn)這些因素與評分不符相關(guān)。

總之，前列腺癌穿刺標(biāo)本與根治標(biāo)本Gleason評分的一致性一般，評分不符的病例大部分是穿刺標(biāo)本評分偏低，少數(shù)偏高。穿刺陽性針數(shù)百分比(OR=2.582，P＜0.05)是影響穿刺標(biāo)本Gleason評分符合程度的因素。病理醫(yī)生在前列腺癌穿刺標(biāo)本的評分過程中，應(yīng)充分考慮到可能的影響因素，使穿刺標(biāo)本的評分更準(zhǔn)確。臨床醫(yī)生亦應(yīng)了解這些可能的影響因素，結(jié)合具體病例，制定出合理的治療和隨訪方案。

［1］SIEGEL R, NAISHADHAM D, JEMAL A.Cancer statistics, 2012［J］.CA Cancer J Clin, 2012, 62: 10-29.

［2］葉定偉, 李長嶺.前列腺癌發(fā)病趨勢的回顧和展望［J］.中國癌癥雜志, 2007, 17(3): 177-180.

［3］上海市疾病預(yù)防控制中心.2007年上海市惡性腫瘤發(fā)病率［J］.上海預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志, 2010, 22(7): 399-400.

［4］EPSTEIN J I, ALLSBROOK W C, AMIN M B, et al.The 2005 International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason Grading of Prostatic Carcinoma［J］.Am J Surg Pathol, 2005, 29(9): 1228-1242.

［5］劉俊, 胡衛(wèi)列, 宋波, 等.穿刺標(biāo)本Gleason評分預(yù)測前列腺癌病理分級準(zhǔn)確性的研究［J］.中國男科學(xué)雜志, 2010, 24(3): 25-28.

［6］李貴忠, 曾荔, 張軍, 等.穿刺標(biāo)本Gleason評分預(yù)測前列腺癌分級的準(zhǔn)確性評價(jià)［J］.中華泌尿外科雜志, 2003, 24(12): 821-823.

［7］AMIN A, PARTIN A, EPSTEIN J I.Gleason score 7 prostate cancer on needle biopsy: relation of primary pattern 3 or 4 to pathological stage and progression after radical prostatectomy［J］.J Urol, 2011, 186: 1286-1290.

［8］ALENDA O, PLOUSARD G, MOURACADE P, et al.Impact of the primary Gleason pattern on biochemical recurrence-free survival after radical prostatectomy: a single-center cohort of 1 248 patients with Gleason 7 tumors［J］.World J Urol, 2011, 29: 671-676.

［9］EPSTEIN J I, FENG Z, TROCK B J, et al.Upgrading and downgrading of prostate cancer from biopsy to radical prostatectomy: incidence and predictive factors using the modified Gleason grading system and factoring in tertiary grades［J］.Eur Urol, 2012, 61: 1019-1024.

［10］NEPPLE K G, WAHLS T L, HILLIS S L, et al.Gleason score and laterality concordance between prostate biopsy and prostatectomy specimens［J］.Int Braz J Urol, 2009, 35(5): 559-564.

［11］TURKER P, BAS E, BOZKURT S, et al.Presence of high grade tertiary Gleason pattern upgrades the Gleason sum score and is inversely associated with biochemical recurrence-free survival［J］.Urol Oncol, 2011.

［12］TROCK B J, GUO C C, GONZALGO M L, et al.Tertiary Gleason patterns and biochemical recurrence after prostatectomy: proposal for a modified Gleason scoring system［J］.J Urol, 2009, 182: 1364-1370.

［13］RICHSTONE L, BIANCO F J, SHAH H H, et al.Radical prostatectomy in men aged >OR=70 years: effect of age on upgrading, upstaging, and the accuracy of a preoperative nomogram［J］.BJU Int, 2008, 101: 541-546.

［14］MOUSSA A S, KATTAN M W, BERGLUND R, et al.A nomogram for predicting upgrading in patients with low- and intermediate-grade prostate cancer in the era of extended prostate sampling［J］.BJU Int, 2010, 105: 352-358.

［15］MAGHELI A, HINZ S, HEGE C, et al.Prostate specific antigen density to predict prostate cancer upgrading in a contemporary radical prostatectomy series: a single center experience［J］.J Urol, 2010, 183: 126-131.

［16］FREEDLAND S J, KANE C J, AMLING C L, et al.Upgrading and downgrading of prostate needle biopsy specimens: risk factors and clinical implications［J］.Urology, 2007, 69: 495-499.

［17］KOJIMA M, TRONCOSO P, BABAIAN R J.Use of prostatespecific antigen and tumor volume in predicting needle biopsy grading error［J］.Urology, 1995, 45(5): 807-812.